表观遗传的生化机理及应用前景解析课件.ppt
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1、表观遗传的生化机理表观遗传的生化机理及应用前景及应用前景主要内容:主要内容:表观遗传简介表观遗传简介 表观遗传调控机制表观遗传调控机制 理论研究意义及前景理论研究意义及前景 实际应用前景实际应用前景关键词:关键词:表观遗传表观遗传 DNA甲基化甲基化 组蛋白修饰组蛋白修饰 肿瘤肿瘤 衰老衰老Gregor Mendel(1822-1884)遗传学之父遗传学之父(The genetic factors),发现了遗传学基本规律发现了遗传学基本规律(Published in 1865 and 1866 and“re-discovered”in 1900)。遗传简史:遗传简史:遗传简史:遗传简史:Tho
2、mas Hunt Morgan(1866-1945)发现基因连锁互换定律发现基因连锁互换定律(Published in 1915)。Discovered the 3rd basic genetic law,together with Mendels two laws,they form the basis of what is now known as classical genetics.遗传简史:遗传简史:James Watson&Francis Crick发现发现DNA双螺旋结构双螺旋结构(Published in 1953),分子遗传学诞生。分子遗传学诞生。中心法则中心法则(centr
3、al dogma)碱基序列(基因)决定性状,碱基序列(基因)决定性状,序列改变,引起性状的改变。序列改变,引起性状的改变。BUT从遗传学的角度来看,同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。如果这两个孪生子在同样的环境下成长,从逻辑上说,俩人的气质和体质应该非常相似。但研究者发现,一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现。可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰这种改变不仅可以影响个体的发育,而且还可以遗传下去。在“基因决定论”的背后隐藏着一个重要的长期以来争执不休的问题:环境的作用能否改变个体的遗传特
4、性,并传递给下一代?这种被称为“拉马克学说拉马克学说”(Lamarckism)的观点一直被正统的生物学家拒之门外但现实的生命世界又一次次地把这个话题送到研究者的视线内。瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究,他们的统计结果表明,对于生于1890-1920年的瑞典男人的孙辈而言,如果其祖父在青少年期间吃得很好,那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高;如果其祖父是在饥饿中长大的那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说,祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。从这个例子可以得到这样一种结论:个体在发育和生长过程中获得的环境影响被遗传给了后代。从这里可以引申出一个更根本的问题:什么决定基因。
5、大自然(环境)如此丰富多彩、如此变化不停,很难想象,对于一个开放的复杂生命系统,不会打上它的烙印。也许这是一个“先有鸡还是先有蛋”的进化论问题,但不论怎样,基因不会代表一切,更不能决定一切Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829)获得性遗传获得性遗传(Inheritance of acquired characteristics)1942年,年,Waddington最早提出表观遗传学最早提出表观遗传学(epigentics)一词,认为是遗传学领域中)一词,认为是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究方向。的研究方向
6、。近年来,现代分子生物学认为细胞中信息的近年来,现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制:一种是遗传调控,另表达受两种因素控制:一种是遗传调控,另一种是表观遗传调控。一种是表观遗传调控。2003 年年10月正式宣布开始投资和实施人类表月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划(观基因组计划(HGP)。表观遗传学(表观遗传学(Epigenetics)?)?表观遗传学是指表观遗传学是指不需要核苷酸序列变异不需要核苷酸序列变异的基因表达的可遗传改变。的基因表达的可遗传改变。表观遗传变异是如何实现的?表观遗传变异是如何实现的?DNA 甲基化甲基化 DNA methylation 组蛋白共价修饰
7、组蛋白共价修饰 Covalent modifications in Histone染色体重塑染色体重塑 Chromatin remodeling非编码非编码RNA调控调控基因表达重新编程基因表达重新编程DNA 甲基化甲基化 DNA 甲基化是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,Dnmt)的作用下,以s一腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体,将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。甲基化的胞嘧啶多位于CpG岛上,CpG 岛是CpG集中的区域,约1 kb长,人类及哺乳动物体内约90%发生在CpG 岛。启动子区域富含CpG序列,故易发生甲基化。DNA甲基化可以在转录水平抑制基因的
8、表达。DNA甲基化甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。也是最重要的表观遗传修饰形式。DNMT1SAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应胞嘧啶甲基化反应 甲基转移酶 目前,有4种可能机制解释DNA 甲基化对转录的抑制:直接干扰特异转录因子和各种启动子识别位点的结合;甲基化的DNA结合转录抑制因子引起基因沉默;通过影响核小体的位置或与其染色体蛋白质相互作用而改变染色体的结构,介导转录抑制;eCP2(甲基化的CG序列结合蛋白)的C端的转录抑制区域(TRD)与Sin3A结合以及恢复组蛋白脱乙酰化酶(histone
9、deacetylase,HDAC)活性去修饰染色质,使基因转录失活,MeCP2的TRD还可以与TFB结合抑制转录。Model for methylation-dependent gene silencing.The structural element of chromatin is the nucleosomal core,which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones.Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration
10、 that is associated with transcriptional activity.Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins(MBDs),which in turn recruit histone deacetylases(HDACs)to the site of methylation,convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcription
11、al machinery.甲基化也是一个可逆的过程甲基化也是一个可逆的过程 基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpG岛中的岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与会阻碍转录因子复合体与DNA的结合,所以的结合,所以DNA甲基化甲基化一般与一般与基因沉默基因沉默(gene silence)相相关联;关联;而而非甲基化非甲基化(non-methylated)一般与一般与基因的活化基因的活化(gene activation)相关联。而相关联。而去甲去甲基化基化(demethylation)往往与一个沉默基因的往往与一个沉默基因的重新激活重新激活(reactivation)相关联。相关联
12、。DNA复制酶复制酶CH3CH3CH3CH3DNA甲基甲基转移酶转移酶CH3CH3CH3CH3DNADNA复制后甲基化型的维持复制后甲基化型的维持 DNA甲基化组蛋白的共价修饰组蛋白的共价修饰 乙酰化乙酰化/去乙酰化去乙酰化 acetylation/deacetylation 甲基化(H3-Lys9)methylation 磷酸化 ADP核苷酸化 糖基化、泛素化、羰基化等组蛋白组蛋白Histone组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化/去乙酰化去乙酰化 组蛋白乙酰化也是一可逆的动态过程。组蛋白乙酰基转移酶(HAT)将乙酰辅酶A 乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定赖氨酸残基的2氨基基团。这些赖氨酸的乙酰
13、化导致电荷的中和以及DNA 与组蛋白的分离,使核小体DNA 易于接近转录因子。在此种情况下,其他因子就可乘虚而入结合于DNA 上。染色质是由DNA双链缠绕组蛋白及非组蛋白形成。组蛋白乙酰化后染色体处于开放状态有利于转录,且与乙酰化的组蛋白相联的DNA 片段上的基因活化_4;反之,组蛋白脱乙酰化可使基因表达沉默 组蛋白乙酰化的影响组蛋白乙酰化的影响 研究表明,组蛋白甲基化可以与基因抑研究表明,组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。例如,组蛋白例如,组蛋白H3 Lys9
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