血浆脂蛋白及其代谢紊乱课件2.ppt
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- 血浆 脂蛋白 及其 代谢 紊乱 课件
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1、郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 第第 四四 章章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱 脂类:脂类:脂肪及类脂的总称,是一类不溶于水而易溶于有机脂肪及类脂的总称,是一类不溶于水而易溶于有机溶剂,并能为机体所利用的有机化合物。溶剂,并能为机体所利用的有机化合物。类脂类脂lipoidlipoid脂类脂类lipids 脂肪(甘油三酯脂肪(甘油三酯TGTG)是体内储存能的是体内储存能的fat fat(triglyceridetriglyceride)主要形式(可变脂)主要形式(可变脂)胆固醇胆固醇(cholesterol,Ch)胆固醇酯胆固醇酯(cholesterol ester,C
2、hE)磷脂磷脂(phospholipid,PL)糖脂糖脂(glycolipid,GL)细胞膜等结构的细胞膜等结构的重要组分重要组分(基本脂基本脂)合成类固醇激素合成类固醇激素和胆汁酸。和胆汁酸。脂类的分类:脂类的分类:简介简介 二、脂类的主要功能二、脂类的主要功能(一)脂肪是重要的贮存能量和供给能量的物质(一)脂肪是重要的贮存能量和供给能量的物质 (二)脂类是生物膜必不可少的结构成分(二)脂类是生物膜必不可少的结构成分 (三)脂类能够提供机体营养必需脂肪酸(三)脂类能够提供机体营养必需脂肪酸 (四)磷脂作为第二信使参与了机体的代谢调节(四)磷脂作为第二信使参与了机体的代谢调节 (五)其他功能(
3、五)其他功能 第第 一一 节节概概 述述 一、血浆脂蛋白结构与受体一、血浆脂蛋白结构与受体 Lipoprotein(一)血脂和脂蛋白的概念(一)血脂和脂蛋白的概念1.1.血脂:血脂:血浆所含脂类。血浆所含脂类。脂类脂类:TG、PL、Ch、CE与糖脂与糖脂来源:外源性;内源性来源:外源性;内源性血脂含量虽少,但代谢非常活跃,所有的脂类都必须经血液再到其血脂含量虽少,但代谢非常活跃,所有的脂类都必须经血液再到其他组织;所以,血脂水平可反映全身脂类代谢的状况。血脂在不断他组织;所以,血脂水平可反映全身脂类代谢的状况。血脂在不断降解也不断重新合成,并保持动态平衡,其含量的变化稳定在一定降解也不断重新合
4、成,并保持动态平衡,其含量的变化稳定在一定的范围内。目前是临床常规分析的重要指标。(的范围内。目前是临床常规分析的重要指标。(ASAS、冠心病、高血、冠心病、高血压、糖尿病、肾脏疾病、脑血管病)。压、糖尿病、肾脏疾病、脑血管病)。2.2.血浆脂蛋白血浆脂蛋白-血浆中脂类与蛋白质的复合物。血浆中脂类与蛋白质的复合物。是血浆脂类运输是血浆脂类运输并参加代谢的基本形式。并参加代谢的基本形式。二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 1.1.血浆脂蛋白血浆脂蛋白分类:分类:(1 1)超速离心法超速离心法(ultracentrifugation):(ultracentrifuga
5、tion):密度梯度超速离心技术密度梯度超速离心技术可分为:可分为:乳糜微粒乳糜微粒CM(chylomicron)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白 VLDL(very low density lipoprotein)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白 (HDL)(2 2)电泳法)电泳法(electrophoresis)(electrophoresis):由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不同,因而其表面电荷也不同,由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不同,因而其表面电荷也不同,在电场中迁移率不同,将血浆脂蛋白分为在电场中迁移率不同,将血浆脂蛋白分为乳糜微粒(乳糜微粒(CMCM)、)、-脂
6、蛋脂蛋白、前白、前-脂蛋白和脂蛋白和-脂蛋白脂蛋白等四种。等四种。电泳法电泳法 CM 前前 *组成:组成:TGTG、ChCh及及CECE,PLPL,载脂蛋白,载脂蛋白*结构:结构:【血浆脂蛋白血浆脂蛋白】疏水性较强的疏水性较强的TGTG及及胆固醇酯胆固醇酯位于位于内核内核。球形,具极性及非极球形,具极性及非极性基团的性基团的载脂蛋白、磷脂、载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇,游离胆固醇,以单分子层以单分子层借其非极性疏水基团与内借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系,极性基部疏水链相联系,极性基团朝外,故具有亲水性。团朝外,故具有亲水性。2.2.血浆脂蛋白的结构特征血浆脂蛋白的结构特征 脂蛋白外表的亲水
7、性使脂蛋白能溶于水,并可以与酶和细脂蛋白外表的亲水性使脂蛋白能溶于水,并可以与酶和细胞表面的受体接触,在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之胞表面的受体接触,在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之间内核及外壳各种成分在不断进行交换。脂蛋白结构如下图所示:间内核及外壳各种成分在不断进行交换。脂蛋白结构如下图所示:其特征如其特征如P102P102表表5-15-1所示所示 (三)几种脂蛋白的构成特点(三)几种脂蛋白的构成特点(1 1)CM CM 含含ApoApo种类较多种类较多(ApoA(ApoA、B B、C C等等)颗粒最大颗粒最大(约约500nm500nm大大小小),脂类含量最多脂类含量最多(约
8、约98%)98%),其中以其中以TGTG为主,蛋白质含量最少为主,蛋白质含量最少(约约2%)2%),密度极低,密度极低,由小肠合成。由小肠合成。主要运输外源性肝油三酯。主要运输外源性肝油三酯。(2 2)VLDL VLDL ApoApo中主要为中主要为ApoB100ApoB100、C C,还有,还有ApoEApoE,含脂类,含脂类85%-90%85%-90%,其中其中TGTG占占55%(55%(内源性内源性TG)TG),颗粒小于,颗粒小于CMCM而比其它脂蛋白大,是而比其它脂蛋白大,是运运输内源性输内源性TGTG的主要形式。的主要形式。(3)LDL:(3)LDL:主要含主要含ApoBApoB10
9、0100(占占95%)95%)、Ch(Ch(占占45%-50%)45%-50%),少量,少量ApoEApoE FCFC分布于三层中分布于三层中结构分三层:结构分三层:内层内层表层表层中层中层Apo(占总占总Apo的的85%)、PL,亲,亲水部分突入周围水相水部分突入周围水相非极性脂类非极性脂类(TG、CE),向内、外,向内、外层插入,与非极性部分结合层插入,与非极性部分结合Apo(约占总约占总Apo的的15%)、构成、构成核心,核心,PL包围包围 (4 4)HDL 主要含主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占和脂类约各占1/2 由肝和小肠合成,主要是将由肝和小肠合成,主要是将胆固醇从肝外
10、组织运到肝进行代谢。胆固醇从肝外组织运到肝进行代谢。分类分类HDL2 HDL3 (5 5)脂蛋白)脂蛋白(a)LP-(a),Lipoprotein(a)组成与结构类似于组成与结构类似于LDL,但分子量、颗粒较大,电泳较慢。,但分子量、颗粒较大,电泳较慢。临床意义:临床意义:血浆血浆LP(a)是导致是导致AsAs的独立危险因子的独立危险因子。脂类:脂类:TGTG、PLPL、FCFC、CECE蛋白质:蛋白质:ApoB100ApoB100、Apo(a)(Apo(a)(特色特色)(四)、载脂蛋白及其分类(四)、载脂蛋白及其分类 *概念:血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白。现已发现概念:血浆脂蛋白中的蛋白
11、质称为载脂蛋白。现已发现2020多种多种,a a 构成并稳定脂蛋白结构构成并稳定脂蛋白结构 b b 配基配基(与受体结合而代谢与受体结合而代谢)c c 修饰、影响与脂蛋白代谢有关酶活性修饰、影响与脂蛋白代谢有关酶活性 d d 参与脂蛋白代谢过程参与脂蛋白代谢过程*功能:功能:*载脂蛋白特征载脂蛋白特征1.1.Apo AIIApo AII:在在HDLHDL中的含量仅次于中的含量仅次于Apo AIApo AI。功能:功能:(1)(1)参与维持参与维持HDLHDL结构;结构;(2)(2)肝脂酶的活化剂,促进脂蛋白肝脂酶的活化剂,促进脂蛋白中中TGTG和和PLPL的水解;的水解;(3)LCAT(3)L
12、CAT的抑制剂的抑制剂(可能可能)。来源:来源:肝和小肠肝和小肠Apo-AApo-A:是是CMCM、VLDLVLDL和和HDLHDL的组成成分,由肝脏和小肠合成。的组成成分,由肝脏和小肠合成。功能:功能:促进胆固醇酯化,参与胆固醇逆转化。促进胆固醇酯化,参与胆固醇逆转化。2.Apo-B2.Apo-B:以以Apo-BApo-B100100、Apo-BApo-B4848为主。为主。Apo-BApo-B100100 来源于肝,主要分布在血浆来源于肝,主要分布在血浆VLDLVLDL、LDLLDL 中。中。功能功能 (1)(1)构成构成LDL Apo-BLDL Apo-B100100是是LDLLDL的主
13、要结构蛋白。的主要结构蛋白。(2)(2)作为作为LDLLDL受体的配体,识别与结合该受体,是介导受体的配体,识别与结合该受体,是介导LDLLDL与相与相应受体结合必不可少的配体,应受体结合必不可少的配体,70%70%的的LDLLDL经受体途径清除。经受体途径清除。而而Apo-BApo-B4848则分布于则分布于CMCM中,为中,为CMCM所合成和分泌所必须,参与外源所合成和分泌所必须,参与外源性脂质的消化吸收和运输。性脂质的消化吸收和运输。3.Apo-C3.Apo-C:是目前所知:是目前所知载脂蛋白中分子量最小的一类。载脂蛋白中分子量最小的一类。目前已目前已发现发现、等等3 3种亚型。种亚型。
14、Apo-CApo-C是是CMCM、VLDLVLDL和和HDLHDL的结构蛋的结构蛋白之一,是白之一,是LPLLPL不可缺少的激活剂,不可缺少的激活剂,Apo-CApo-C抑制抑制LPLLPL活性,抑制活性,抑制肝脏对肝脏对HDLHDL的摄取。的摄取。HDLHDL中中Apo-CApo-C含量增加,可使肝脏对含量增加,可使肝脏对HDLHDL的的清除减慢,反之,清除加快。清除减慢,反之,清除加快。Apo-CApo-C在各类脂蛋白中的分布在各类脂蛋白中的分布可调节脂蛋白的代谢,继而影响可调节脂蛋白的代谢,继而影响动脉粥样硬化的发生。动脉粥样硬化的发生。4.ApoE ApoE:血浆其浓度与甘油三脂含量呈
15、正相关。主要分布于:血浆其浓度与甘油三脂含量呈正相关。主要分布于CMCM、VLDLVLDL及其残粒中。及其残粒中。(强调强调)多态性显著,与个体血脂水平和多态性显著,与个体血脂水平和AsAs发发生率相关。已发现生率相关。已发现E E2 2、E E3 3、E E4 4三种异构体和三种异构体和6 6种不同表型。种不同表型。能与能与LDLLDL受体结合,促进受体结合,促进CMCM残粒和残粒和IDLIDL摄取。摄取。5.Apo Apo(a a):):是构成脂蛋白(是构成脂蛋白(a a)的重要蛋白质。)的重要蛋白质。抑制纤溶酶抑制纤溶酶活性。水平主要决定于遗传,药物对它的影响不明显,其水平活性。水平主要
16、决定于遗传,药物对它的影响不明显,其水平是动脉粥样硬化的独立危险因素,与是动脉粥样硬化的独立危险因素,与ASAS呈正相关。呈正相关。(五)载脂蛋白基因结构与表型(五)载脂蛋白基因结构与表型*几个基本概念几个基本概念 基因型基因型(genotypegenotype):生物体所具有的特异基因结构。):生物体所具有的特异基因结构。表表(现现)型型(Phenotype)(Phenotype):生物体所具有的遗传性状。它是:生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。基因型与环境因素相互作用的产物。例如,从蛋白质角度而言,表型即指蛋白质的特定结构。而蛋例如,从蛋白质角度而言,表型即指蛋白
17、质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。白质结构是由基因型决定的。ApoAApoA、B B100100、CC和和(a)(a)等载脂蛋白存在着多种异构体,这称为等载脂蛋白存在着多种异构体,这称为“多态性多态性”(polymorphism(polymorphism或或multimorphism)multimorphism)。多态性意味着存在不同的表型和多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。或基因型。1.1.载脂蛋白基因结构的共同特点载脂蛋白基因结构的共同特点1 1除除ApoAApoA、ApoBApoB、Apo(a)Apo(a)外,其余已发现的载脂蛋白均含有:外,其余已发现的载脂蛋白均含有:(
18、intron)3(intron)3个个 (exon)4(exon)4个个 它们的相互位置大致相同,按生理功能不同分开它们的相互位置大致相同,按生理功能不同分开 内含子内含子外显子外显子 其内含子插入外显子的位置大致相同。第一个内含子把其内含子插入外显子的位置大致相同。第一个内含子把5 5-端的非翻译区与翻译区分开端的非翻译区与翻译区分开;第二个内含子把信号肽编码与功能第二个内含子把信号肽编码与功能蛋白编码区分开蛋白编码区分开;第三个内含子则把原肽编码区与成熟编码区分第三个内含子则把原肽编码区与成熟编码区分开开.(.(同时说明它们源于共同的祖先同时说明它们源于共同的祖先).).5 5 非翻译区非
19、翻译区1 1 翻译区翻译区信号肽信号肽 2 2 功能蛋功能蛋白白原肽原肽 3 3 成熟肽成熟肽3 3)2.2.几个基因相接很近,定位于同一染色体的一个位点上或附近,几个基因相接很近,定位于同一染色体的一个位点上或附近,基因往往成紧密连锁状态;基因往往成紧密连锁状态;如如 :ApoAApoA、CC、AA基因同位于基因同位于1111号染色体长臂号染色体长臂2 2区区 ApoEApoE、CC、CC基因同位于基因同位于1919号染色体长臂号染色体长臂3 3区区 几种载脂蛋白的基因结构特点几种载脂蛋白的基因结构特点1 1ApoAApoA 基因全长基因全长1863bp1863bp,3 3个内含子,个内含子
20、,4 4个外显子个外显子 (最长者(最长者 658bp658bp)ApoAApoA基因和基因和ApoAApoA基因连锁,形成基因簇,位于基因连锁,形成基因簇,位于1111号染色体号染色体 2 2ApoBApoB 位于位于2 2号染色体上。号染色体上。ApoBApoB100100基因全长基因全长43kb43kb,含,含2828个个内含子内含子和和2929个外显子个外显子,最长者达,最长者达7572bp7572bp,最短者仅,最短者仅39bp39bp。3.ApoC3.ApoC ApoCApoC和和ApoCApoC基因长分别为基因长分别为3347bp3347bp和和3133bp3133bp,各含,各
21、含4 4个外个外显子显子和和3 3个内含子个内含子。4 4ApoEApoE基因位于基因位于1919号染色体,含号染色体,含3 3个内含子,个内含子,4 4个外显子个外显子 ApoEApoE的的多态性较显著,已发现多态性较显著,已发现3 3种异构体:种异构体:ApoEApoE2 2、ApoEApoE3 3、ApoEApoE4 4 5 5Apo(a)Apo(a)基因位于基因位于6 6号染色体,与纤溶酶原的基因位点部分重叠;号染色体,与纤溶酶原的基因位点部分重叠;Apo(a)Apo(a)具有显著多态性。至少已发现具有显著多态性。至少已发现2626个等位基因,个等位基因,3434种异构体。种异构体。6
22、 6种表型种表型纯合子纯合子:E2/2E2/2、E3/3(E3/3(野生型野生型)、E4/4E4/4杂合子杂合子:E2/3E2/3、E2/4E2/4、E3/4E3/4 (六)脂蛋白受体(六)脂蛋白受体(lipoprotein receptor)(lipoprotein receptor)脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存并可与细胞膜上存在的特异受体(糖蛋白在的特异受体(糖蛋白)相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。研究最详尽的是研究最详尽的是LDLLDL受体,其次是清道夫受体,再就是受体,其次是清道夫受体,再就是V
23、LDLVLDL受受体。体。脂蛋白受体的作用:脂蛋白受体的作用:参与和调节脂类和脂蛋白代谢;影响参与和调节脂类和脂蛋白代谢;影响血浆脂类和脂蛋白水平。血浆脂类和脂蛋白水平。脂蛋白与脂蛋白受体的作用不仅是运送脂蛋白至细胞所必须,脂蛋白与脂蛋白受体的作用不仅是运送脂蛋白至细胞所必须,也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化的脂也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必须的。蛋白所必须的。1.1.LDL受体受体(1 1)结构:结构:LDLLDL受体是一种多功能蛋白,由受体是一种多功能蛋白,由836836个个aaaa残基组成,可分为五残基组成,可分为五个区域,分别为:个区域
24、,分别为:配体结合域、配体结合域、EGFEGF小鼠上皮细胞生长因子前体小鼠上皮细胞生长因子前体同源域,糖基结构域,跨膜域,胞浆域。同源域,糖基结构域,跨膜域,胞浆域。(2 2)性质:)性质:*化学本质:化学本质:糖蛋白糖蛋白 *亲和性:亲和性:其配体为其配体为ApoBApoB100100和和ApoEApoE,能与含这些载脂蛋白的脂蛋,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合,故其又被称为白结合,故其又被称为ApoB-EApoB-E受体。但受体。但ApoBApoB4848不是其配体。不是其配体。*特异性:特异性:因因LDLLDL含含ApoBApoB100100最多,故该受体与最多,故该受体与LDLLDL的
25、亲和力最的亲和力最高,有利于高,有利于LDLLDL被吞入细胞内进一步代谢。被吞入细胞内进一步代谢。*竞争性:竞争性:其它含其它含ApoB/EApoB/E的脂蛋白可与的脂蛋白可与LDLLDL竞争该受体。竞争该受体。*基因定位基因定位:19p13,1819p13,18个外显子个外显子,17,17个内含子个内含子(五种受体缺五种受体缺陷:合成、输入、结合、簇集、再循环陷:合成、输入、结合、簇集、再循环)。(2)(2)功能功能:LDLLDL是运输胆固醇的主要脂蛋白,其功能是将胆固醇转运是运输胆固醇的主要脂蛋白,其功能是将胆固醇转运到外周组织。到外周组织。对维持细胞和全身胆固醇平衡其重要作用。对维持细胞
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