药物合成反应讲义缩合反应课件.ppt
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1、1 Condensation Reaction 定义:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的定义:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的 较大分子的反应,或同一个分子发生分子内的反应较大分子的反应,或同一个分子发生分子内的反应 形成新分子都可称为缩合反应。形成新分子都可称为缩合反应。-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化(环氧烷基化(Darzens)反应)反应环加成反应环加成反应本章主要内容本章主要内容23第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、
2、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应 羰基羰基 位碳原子的位碳原子的-羟烷基化反应(羟烷基化反应(羟醛缩合)羟醛缩合)不饱和烃的不饱和烃的-羟烷基化反应羟烷基化反应(Prins反应)反应)芳醛的芳醛的-羟烷基化反应羟烷基化反应(安息香缩合)(安息香缩合)有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应1.羟醛缩合(羟醛缩合(Aldol Condensation)定义:含有-活泼氢的醛或酮在酸或碱的催化下发生自身缩合,或与另一分子的醛或酮发生缩合,生成-羟基醛或酮类化合物的反应。4 反应机反应机 理理 (a)碱催化)碱催化 (b)酸催化)酸催化5应用:应用:2-乙基己醇(异辛醇)的生产乙基己
3、醇(异辛醇)的生产(1)含有含有 -活泼氢的醛或酮的自身缩合活泼氢的醛或酮的自身缩合6酮的反应活性较酮的反应活性较醛低,因此,某醛低,因此,某些酮的自身缩合些酮的自身缩合需用特殊方法,需用特殊方法,如索氏抽提器。如索氏抽提器。7碱催化的不对称酮的缩合,反应主要发生在羰碱催化的不对称酮的缩合,反应主要发生在羰基基-位上取代基较少的碳原子上。位上取代基较少的碳原子上。8(2)芳醛与含有芳醛与含有-活性氢的醛酮之间的缩合活性氢的醛酮之间的缩合(Claisen-Schimidt 反应反应)芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、不饱和醛、酮的反应称为酮的反
4、应称为Claisen-Schimidt反应。反应。产物的构型一般都是反式产物的构型一般都是反式910芳醛与不对称酮的缩合,在酸或芳醛与不对称酮的缩合,在酸或碱催化下,区域选择性不同。碱催化下,区域选择性不同。怎么理解?怎么理解?11List,B.et al,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395NHCOOHR=Ar,BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5-卤代酸酯的活性顺序为:卤代酸酯的活性顺序为:4041Reformatsky反应的应用反应的应用合成合成-羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成-羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一42应用实例:应
5、用实例:合成维生素合成维生素A43(2)Grignard反应反应44二、二、-卤烷基化反应(卤烷基化反应(Blanc反应)反应)定义:芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下,在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl氯甲基化试剂:二甲氧基甲烷/氯化氢,氯甲基甲醚/氯化锌 如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应45机理机理:如用氯甲基甲醚如用氯甲基甲醚/氯化锌:氯化锌:464748ArCH2Cl可转化为:ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,Ar
6、CH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl应用:应用:4950三、三、-氨烷基化反应氨烷基化反应Mannich反应反应Pictet-Spengler反应(了解)反应(了解)Strecker反应(了解)反应(了解)511.Mannich反应反应定义:具有活性氢的化合物与甲醛(或其他醛)、胺进行 缩合,生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应。52Mechanism:5354Notes(1).活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些
7、杂环化合物。55(3).当使用胺或伯胺时,若活性氢化合物与甲醛过量,所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理,当反应物具有 两个或两个以上活性氢时,则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。3RCOCH33HCHONH3+N(CH2CH2COR)3RCOCH3 3 HCHO 3 NH3COC(CH2NH2)3R(2).所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨,芳香胺也可发生 该反应。56(4).除甲醛(多聚甲醛)外,其他活性大的脂肪醛、芳 香醛如乙醛、苯甲醛也可使用,但活性比甲醛小。57(5).当同一分子的两个活性氢与伯胺(或氨)、甲醛进 行Mannich反应时,可能形成环状物58应用:应用:a.制备制备
8、C-氨甲基化产物氨甲基化产物b.Mannich碱消除形成烯键碱消除形成烯键59c.转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)H3COCOCH3H3COCOCH2CH2NMe2.HClH3COCOCH2CH3HCHOMe2NH.HCl73%H2Raney Nid.制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物60抗疟疾药常洛林的合成抗疟疾药常洛林的合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2比较定位强度比较定位强度镇吐药奥丹西隆的合成镇吐药奥丹西隆的合成61ONH3C O20 步TropinoneTropinoneCHOCHOONH2H3CCOOHCOOH+ONH3CCOOHCOOHH+622.Pi
9、ctet-Spengler反应反应63 定义:醛或酮用氰化氢、过量氨(或胺类)作用可一步得到-氨基腈,水解生成-氨基酸的反应称为Strecker反应。该反应是制备(d,l)-氨基酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+3.Strecker反应反应64第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的-羟烷基化羟烷基化有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化651.芳
10、烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化在Lewis酸催化下,芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应,生成-芳基乙醇的反应。66H2C(COOC2H5)2CH(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHC COOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)2.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的-羟烷基化羟烷基化673.有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2.H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi
11、(C2H5)2O,0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)68二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应1.Michael反应反应定义:活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物在碱性 催化剂存在下发生加成缩合,生成-羰烷基类化合 物的反应,称Michael反应。ORCH2EWGBaseOREWG69Michael 供电体:在碱的催化下能形成碳负离子的活性亚 甲基化合物,如丙二酸酯类、氰乙酸酯 类、酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷 类、砜类等。Michael 受电体:,-不饱和羰基化合物及其衍生物,如 ,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺 类、杂环,-烯烃、,-不饱和硝
12、基化 合物等。70ORCH2EWGBaseOREWGRCHEWGOREWGOHREWGMechanism:71Notes:(1).碱的种类很多,有醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、氢化钠、氨基钠、Py、TEA等。如供电体酸性大,则 可选用相对较弱的碱,反之,则应选用较强的碱。OCOOC2H5OCH3K2CO3/acetoneOCOOC2H5COCH379%20oC,40h72(2).对Michael供电体而言,酸度越大则活性越高。而对 Michael受电体来说,吸电子基的吸电子能力越强,则其活性越大。因此,当有选择时,应当选用活性 大的Michael供电体及受电体来完成反应。C6H5CH=C
13、HCOC6H5CH2(CO2C2H5)2CHC6H5CH(CO2C2H5)2C6H5COCH2+NH98%heat,EtOHC6H5COCH3+same conditiondifficultC6H5CH=C(CO2C2H5)273(3).不对称酮的Michael加成,主要发生在取代基较多的碳 原子上。OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代74Michael反应的应用:反应的应用:a.引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链C C CO,-不饱和酮CCO共轭加成Michael 加成CCOOH1,5-二羰基化合物BHC C COCCOO+CH
14、2=CHCOOCH3EtONaOCH2CH2COOCH375OOO 加成-缩合Robinson成环CCOOH1,5-二羰基化合物:B-OOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOb.合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类 76安眠药格鲁米特的合成安眠药格鲁米特的合成772.金属有机化合物的金属有机化合物的-羰烷基化反应羰烷基化反应有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物加成时,既可进攻羰基发生1,2-加成,也可进攻共轭体系发生1,4-加成。因此,如要发生1,4-加成反应,需选择合适的有机金属试剂。一般来说,稳定性小但活性大的金属试剂如CH3Li、苯基钠一般优先进攻羰基,而活性小的有
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