药物合成反应4课件.ppt

1、第四章 酰化反应第1页，共65页。第一节第一节 概述概述定义：定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。用途：用途：制备特定活性化合物制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护 酰化反应：酰化反应：直接酰化反应直接酰化反应间接酰化反应间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上主要发生在碳、氧、氮、硫原子上第2页，共65页。反应类型反应类型:n 亲电酰化反应亲电酰化反应n 亲核酰化反应亲核酰化反应n 自由基酰化反应自由基酰化反应R COR COR CO第3页，共65页。第二节第二节 氧

2、、氮原子上的酰化反应氧、氮原子上的酰化反应活性：活性：胺基胺基 羟基羟基脂胺脂胺 芳胺芳胺伯胺伯胺 仲胺仲胺醇醇 酚酚伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇叔醇第4页，共65页。常用的酰化试剂：常用的酰化试剂：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮烯酮作酰化剂烯酮作酰化剂:CH3COOBut+CH2COtBuOH+CH3CHCOOC2H5OCOCH3H2SO4CH2COCH3CHCOOC2H5OHR2CHCORO+R2CCOHORROHR2CCO(98%)(89%)eg:1.氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应第5页，共65页。酰卤作酰化剂酰卤作酰化剂:RCOX+RNH2RC ON

3、HRHX+吡啶，三乙胺，吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂二甲基苯胺等缚酸剂第6页，共65页。Lewis酸催化酸催化ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性无 机 碱:去 酸 剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNCH3CH3DMAP：碱催化碱催化第7页，共65页。HN(CH3)2CON(CH3)2COCl30 ,4h。2+CH2COOC(CH3)32C6H5N(CH3)2(CH3)3COHCH2(COCl)2(89%)(84%)第8页，共65页。NClOCR+NROCCOCl+OHPyR

4、tCOOCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺CH3H3CCH3COOCEt3第9页，共65页。+NNR2RCOXROHNNR2CORHORRCOOR+NHNR2X4-取代氨基吡啶作催化剂取代氨基吡啶作催化剂-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,N第10页，共65页。酸酐作酰化剂酸酐作酰化剂:H H+催化催化OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+Lewis Lewis酸催化酸催化OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+第11页，共65页。混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的

5、羧酸三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备第12页，共65页。(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t第13页，共65页。混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RC

6、OOH羧酸-取代苯甲酸混合酸酐第14页，共65页。CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它:其它其它第15页，共65页。例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl第16页，共65页。酸酐作酰化剂酸酐作酰化剂H3CCH3CH3COOH+HOH3CH3C(CF3CO)2Or.t.10minH3CH3CCOOCH3CH3H3CCH3(CH2)2CH COOHCH3tBuOH+ClCOClClClCH3(CH2)2CH COOBuC

7、H3tN(CH3)2N1.5h混混合合酸酸酐酐法法(97%)(95%)第17页，共65页。碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂去酸剂 有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，Et3N CH3OH+Ac2ODMAF回流例CH3OAcC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3DMAF:对 二 甲 氨 基 吡 啶NCH3H3C第18页，共65页。例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3C羧酸作酰化剂羧酸作酰化剂:例：局部麻醉药盐酸普

8、鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h第19页，共65页。羧酸作酰化剂羧酸作酰化剂:DCCDCC脱水法脱水法(二环己基碳化二亚胺二环己基碳化二亚胺)+NHNHCOR C OOCNHNR COO HN C N+R O HR C OOR第20页，共65页。活性羧酸酯法活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成肽类，大环内酯类合成)(1)(1)羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯RCOOH+NSSNPh3P+NSCROPh3PO+第21页，

9、共65页。NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+第22页，共65页。(2)羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3.ICl+HOOCCH2OHnEt3N,7.58hNCH3.IOCOCH2OHn(CH2)nCOONOCH3+n=5 (89%)n=11(69%)第23页，共65页。(3)羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入第24页，共65页。2.氮原子上的酰化反应氮原子上的酰

10、化反应脂肪氨脂肪氨-N酰化酰化羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂RCOOH +H2NRRCONHR +H2ONNHCOCRODCC常用的缩合试剂：常用的缩合试剂：第25页，共65页。羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO第26页，共65页。H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利第27页，共65页。酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂RC OCROORCHNRO+H2

11、NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂第28页，共65页。如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。高温加热则可得双酰化亚胺。COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂RC ClORCHN

12、RO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)第29页，共65页。芳胺芳胺N-N-酰化酰化NH2+Ac2ONHAc脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为COOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na第30页，共65页。NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4第31页，共65页。羟基及氨基的保护（自学）羟基及氨基的保护（自学）甲酰化甲酰化乙酰化乙酰化卤代乙酰化卤代乙酰化-烷氧基乙酰化烷氧基乙酰化烷氧羰基化烷氧羰基化邻苯二甲酰化邻苯二甲酰化(氨基保

13、护氨基保护)第32页，共65页。第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 芳烃的芳烃的C-酰化酰化烯烃的烯烃的C-酰化酰化羰基化合物的羰基化合物的-位位C-酰化酰化“极性反转极性反转”的应用的应用第33页，共65页。芳烃的芳烃的C-酰化酰化 (1).羧酸衍生物在羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应 (2).通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应Friedel-Crafts酰化反应酰化反应 酰卤、酸酐、羧酸、

14、羧酸酯、烯酮等酰化剂在酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。法之一。第34页，共65页。RCOZLewis酸+CORHZ+Z=X,RCOO-,R”O-,HO-等等Lewis酸有：酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及及ZnCl2等等第35页，共65页。Gattermann 甲酰化反应甲酰化反应 具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3

15、或或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gattermann甲酰化反应。甲酰化反应。ArHHCNHClAlCl3(或Z nCl2)ArCHNH.HClH2OArCHONH4Cl+第36页，共65页。酚类、酚醚及许多杂环化合物酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。AlCl3CH3OHOCHOHCN,HClZn(CN)2OHOHCHOHCl第37页，共65页。Hoesch反应反应 腈类化合物与腈类化合物与HCl在在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷催化下，与具有羟基或烷氧基

16、的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。反应。RCNArHHClZnCl2RCOAr+第38页，共65页。RCNHClRCNHRCNH ClOHHO+RCNH.ClOHHOHCNHR.ClOHHOCNH2R.ClH2OOHHOCOR第39页，共65页。ZnClHClCH3CNOOCH3C6H5CH2OCH3CH3+OOCH3C6H5CH2OCH3CH3COCH3第40页，共65页。Reimer-Tiemann醛合成反应醛合成反应 回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引回

17、流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称入一个醛基的反应称Reimer-Tiemann醛合成反应。醛合成反应。OHCHCl3NaOHOHCHOOHCHO+少量少量第41页，共65页。OCHOH2OOCHCl2OHCCl2CCl2+OCCl2ClCCl3+OHCHCl3第42页，共65页。Vilsmeier甲酰化反应甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。应。是芳香环的

18、甲酰化反应最普通的方法。ArHN CHOR1R2POCl3ArCHONHR1R2+第43页，共65页。机理机理NCHOR1R2POCl3+NCHOPOCl3R1R2ClNCHR1R2ClOPOCl3第44页，共65页。NCHR1R2ClNR3R4+NR3R4HCHNR1R2ClHH2ONR3R4CHNR1R2ClNR3R4CHOHNR1R2+第45页，共65页。NHCOOC2H5CHO,1hPh NCH3CHONHCOOC2H5NH3CH3CCHODMF/POCl3NH3CH3C/POCl3第46页，共65页。2.烯烃的烯烃的C-酰化酰化 烯烃与酰氯在烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原

19、子的存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成反应，从而生成C-酰化物。酰化物。+PhCOONaR CH CHCORR CH CH2CORClAlCl3RCOClRCH CH2第47页，共65页。3.羰基化合物的羰基化合物的-位位C-酰化酰化 (1).活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-酰化酰化 具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。在活性亚甲基处导入酰基。第48页，共65页。CH3COCHCOOC2H

20、5COPhPhCOClCH3COCHCOOC2H5B:CH3COCH2COOC2H5第49页，共65页。PhCOOHCH2XYDEPC/Et3N/DMFr.t.+PhCOCHXY X Y 收率收率-CN -COOC2H5 93.4%-H -NO2 85.5%-CN -CN 92.8%-COOC2H5 -COOC2H5 96.8%第50页，共65页。(2).酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-位位C-酰化酰化Claisen酯缩合反应酯缩合反应 含有含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为生缩合作用，失去一分子醇

21、得到酮酯的反应称为Claisen酯酯缩合反应缩合反应。RCO R OCR1R2CO R OHN a(或RO N a)RCCOCO R R2OR1R O H+第51页，共65页。Dieckmann分子内酯缩合反应分子内酯缩合反应 己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理时，发生分子内己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理时，发生分子内Claisen酯缩合分别得到酯缩合分别得到5,6,7员环化合物的反应称为员环化合物的反应称为Dieckmann分子内缩合反应。分子内缩合反应。(CH2)nCH2COOC2H5COOC2H5B:(CH2)nCHCCOOC2H5O 收率收率n=3 B=Na 81%n=4 B=

22、Na 76%第52页，共65页。CH3OCH3COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3COOCH3O第53页，共65页。(3).烯胺的烯胺的C-酰化酰化 醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其 位碳位碳原子原子(原羰基的原羰基的 位位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。卤及其他亲电性试剂发生反应。CH COHN+CH CNOHH2OCCNCCN第54页，共65页。4.“极性反转极性反转”在亲核酰化反应中的应用在亲核酰化反应中的应用定义：定义：用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原

23、用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称或称逆转逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarity inversion;dipole inversion)第55页，共65页。羰基的极性反转羰基的极性反转 COCO1.直接转换直接转换2.羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体PhCHOMPhCOM第56页，共65页。羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体转化成转化成1,3-二噻烷衍生物二噻烷衍生物转化成转化成-氰醇衍生物氰醇衍

24、生物转化成烯醇醚衍生物转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体以硝基烃为羰基的前体第57页，共65页。转化成转化成1,3-二噻烷衍生物二噻烷衍生物SHSHRCHOHH2OSSRHnC4H9LiTHFSSR.LiRXSSRRH2O/HgOC ORR+第58页，共65页。转化成转化成-氰醇衍生物氰醇衍生物OCHOCNOCHOCNOCOHCN1)2)iPrIHOCCH(CH3)2O第59页，共65页。转化成烯醇醚衍生物转化成烯醇醚衍生物CH2COC2H5RCOH3CRHRX+LiCH2COC2H5BuLitCH2CHOC2H5第60页，共65页。LiHOH3CnBuLiOH3CBrOH3COO第61页

25、，共65页。以硝基烃为羰基的前体以硝基烃为羰基的前体CRROHCHNO2RRRXRCHNO2B:RCH2NO2Nef酸式硝基烷裂解反应酸式硝基烷裂解反应第62页，共65页。内夫内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解酸式硝基烷的裂解 一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。+H2ON2OH2SO42R C RO2R C RNHOO2R CH RNOONaOH第63页，共65页。反应历程：反应历程：RCRNOHHOHRCRNHOOHROONCHR硝基化合物的酸式硝基化合物的酸式RCRON2OH2O+H2OHRCRNOHHOOHH2ORCRNOOH第64页，共65页。C2H5CH2NO2CH2CH CCH3OEtONa+C2H5CHCH2CH2CCH3NO2OTiCl3/H2OpH=6CH2CH2CCH3OCC2H5O(85%)第65页，共65页。