药物合成反应讲义还原反应课件.ppt

1、1第九章第九章 还原反应还原反应2概概 述述3 1.Catalytic Hydrogenation(催化氢化催化氢化):The reduction by addition of two hydrogen Atoms（通（通过加氢的还原）过加氢的还原）can be carried out in the presence of a metal catalyst,so it is called Catalytic Hydrogenation.活性中心活性中心4Mechanismn催化氢化催化氢化的机理的机理:通常认为氢吸附在金属的表面，烯烃也通常认为氢吸附在金属的表面，烯烃也通过通过p-轨道与金属络

2、合，然后烯烃与氢加成。轨道与金属络合，然后烯烃与氢加成。n反应的必要条件：底物在催化剂表面发生化学吸附（底物反应的必要条件：底物在催化剂表面发生化学吸附（底物与催化剂之间的几何因素和与催化剂之间的几何因素和电性因素电性因素决定）决定）电性因素电性因素：催化剂的：催化剂的d轨道有一定的电子占有程度轨道有一定的电子占有程度（d:89;Pt,Rh,Ni等）等）Fe:3d6,4s2 结合键能大，结合牢固吸附不易解吸，导致催化结合键能大，结合牢固吸附不易解吸，导致催化剂不活泼剂不活泼Cu:3d10,4s1结合能弱，活化能小结合能弱，活化能小Pd:4d104d4d9 9,5s,5s1 15n其立体化学特征

3、是其立体化学特征是 Syn-addition6 alkenes(C=C),alkynes(CC)imines(C=N),nitriles(CN)aldehydes or ketones(C=O)Yes n But,RCOOH,RCOOR,and RCONHRNo 7Relative reactivity of the Functional Groups by Catalytic Hydrogenation(-不同功能团氢化难易顺序表不同功能团氢化难易顺序表)8OOOCOCH3CH3+Pd-C/EtOH,5hOOOCOCH3CH365%9RhPPh3Ph3PClPPh3RuPPh3HPh3PPP

4、h3ClCoCNNCNCCNCl3-10络合物络合物-烯烃配合物烯烃配合物11Wilkinson催化剂催化剂1213三三.负氢离子转移还原负氢离子转移还原 Reduction by Addition of a Hydride ion and a Proton 还原剂：金属氢化物：还原剂：金属氢化物：NaBH4、LiAlH4 硼烷类硼烷类，烷氧基铝，烷氧基铝NaBH4、LiAlH4亲核试剂亲核试剂机理机理:负氢对羰基亲核加成负氢对羰基亲核加成14Al-H bonds are more polar than B-H bonds,so LiAlH4 is a stronger reducing re

5、agent than NaBH4醛、酮醛、酮醇醇不反应不反应酸、酯酸、酯酰胺酰胺醇、胺醇、胺1516反应活性反应活性17有毒气体，一般溶于四氢呋喃，二甲硫醚有毒气体，一般溶于四氢呋喃，二甲硫醚机理：机理：亲电性氢负离子转移亲电性氢负离子转移，首先进攻富电子中心，首先进攻富电子中心18四四.电子转移还原电子转移还原 Reduction by addition of an electron,a proton Na,Li,K,Mg,Ca,Zn donate an electron to the compound and H2O(ROH,or acid)donates a proton.is call

6、ed as a dissolving metal reduction addition of H to bond 可被还原的化合物主要有可被还原的化合物主要有炔烃炔烃、苯苯和和羰基化羰基化合物合物,RCN，NO2 19氢解还原历程：氢解还原历程：氢化还原历程：氢化还原历程：20 (1).(1).Catalyst:Catalyst:Ni,Pd,Pt1.炔、烯烃的还原炔、烯烃的还原 Ni催化剂催化剂Raney Ni、载体、载体Ni、还原、还原Ni、硼化、硼化Ni酸性条件下活性降低，当酸性条件下活性降低，当pHW7W3,W4,W5W2W1W8铝残留量少、分散度大、吸氢多活性高铝残留量少、分散度大、吸

7、氢多活性高23钯钯(Pd)Pd)为催化剂：中性或酸性条件，应用范围广，可还原为催化剂：中性或酸性条件，应用范围广，可还原 RCOORRCOOR，RCONHRRCONHR，苄位结构氢解，苄位结构氢解PdCl2+H2Pd+HCl Pd(黑色粉末)PdCl2+HCHO+NaOHPd+HCOONa+NaCl+H2O钯黑载体钯：加入载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)增大比表面，增大活性Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉炔烯Lindlar 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法24铂（铂（PtPt）为催化剂为催化剂铂载体铂Na2PtCl6+2HCl

8、+6NaOHPt+2HCOONa+6NaCl+4H2OH2PtCl6+NaBH4PtPtO2Adams(NH4)2PtCl6+4NaNO3PtO2+4NaCl+2NH4Cl+4NO2+O2 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法注意注意：使用时先通氢气还原为铂黑，然后再投：使用时先通氢气还原为铂黑，然后再投底物加氢还原！底物加氢还原！铂较易中毒，不能用于有机硫化物和有铂较易中毒，不能用于有机硫化物和有机胺类的还原！机胺类的还原！25CH2OHOHCH2OHOHPd-CaCO3/quinoline 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法26 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相

9、催化氢化法非均相催化氢化法用用量量 N Ni iP Pd d/C CP Pt t1 10 0%1 15 5%被被催催化化物物质质质质量量1 1%5 5%被被催催化化物物质质质质量量0 0.5 5%1 1%被被催催化化物物质质质质量量有机胺或含氮芳杂环的氢化，一般用醋酸为溶剂有机胺或含氮芳杂环的氢化，一般用醋酸为溶剂27CH3CH3CH3CH3H3COCH CHCOOHH2/5%/Pd-CNaH2PO2H3COCH2CH2COOH96%CH3CH3+PtO2/H2/AcOH82%18%Syn-additionCH3NiB(P-2)/H2NH2CH2CH2NH2HCH3H95%炔、烯烃的炔、烯烃的

10、非均相催化氢化法非均相催化氢化法28 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法P-2型硼化型硼化Ni选择性还原炔键和末端烯键选择性还原炔键和末端烯键产物以顺式加成为主产物以顺式加成为主29 炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法Raney NiRRHH30OOOCOCH3CH3+Pd-C/EtOH,5hOOOCOCH3CH365%炔、烯烃的炔、烯烃的非均相催化氢化法非均相催化氢化法计划生育药计划生育药安宫黄体酮安宫黄体酮31C CHPhHPhNH2-NH2/Cu2+CHCHHPhHPh88%CH2=CHCH2-S-S-CH2CH=CH2NH2-NH2CH3CH2CH2

11、-S-S-CH2CH2CH332(2)(2)均相催化均相催化氢化氢化反应：反应：(Ph(Ph3 3P)P)3 3RhCl,TTC(RhCl,TTC(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合铑合铑)、(PhPh3 3P)P)3 3RuCl RuCl 末端双键末端双键,环外双键易还原环外双键易还原 单取代双取代三取代四取代单取代双取代三取代四取代优点优点:烯键选择性好烯键选择性好,催化剂不易中毒催化剂不易中毒,无副反应无副反应OCH3(PPh3)3RhCl/H2OCH333XCH=CH22BH3/O(CH2CH2OCH3)2XCH2CH2BXCHCH3BX=-OCH391%9%X=H82%18%34RHC CH

12、22BH3RH2C CH23BH2O2RH2C CHOH35芳烃的还原反应芳烃的还原反应1.1.催化氢化催化氢化(高压高温条件下）高压高温条件下）H2/Ni300Kg/cm2 140H2/Ni100Kg/cm2 200COOHNH2COOHNH2H2,Rh/C5Kg/cm2RRCH3H3COHCH3H3COPd-C/H2362.Birch2.Birch反应反应 芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1 1，4-4-环环己二烯化

13、合物。己二烯化合物。COOHNa/NH3/EtOHCOOH芳烃的还原反应芳烃的还原反应37芳烃的还原反应芳烃的还原反应38芳烃的还原反应芳烃的还原反应苯甲醚、苯胺苯甲醚、苯胺Brich 反应生成环己酮衍生物反应生成环己酮衍生物39醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应1 1 ClemmensenClemmensen还原（酸性条件下反应还原（酸性条件下反应)HgCl2+HCl+ZnZn-HgZn-Hg Zn-Hg 活性活性ZnZn一.还原成烃还原成烃COCH2Zn-Hg/ZnHCl40醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃41醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃3、还原不饱和

14、酮：孤立双键不被还原；、还原不饱和酮：孤立双键不被还原；与羰基共轭双键，易与羰基一起被还原；与羰基共轭双键，易与羰基一起被还原；与酯羰基共轭双键，仅双键被还原与酯羰基共轭双键，仅双键被还原42醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃CHCOOHCH2CH3OOZn,(C2H5)2OHClCHCOOHCH2CH3O84%IndobufenClemmensen反应缺点：反应缺点：1、反应需要使用大量的重金属汞；、反应需要使用大量的重金属汞；2、反应在强酸条件下进行，底物范围受到严重的限制、反应在强酸条件下进行，底物范围受到严重的限制3、反应条件苛刻、反应条件苛刻43（碱性条件下还原）（碱

15、性条件下还原）RCH2R200 KOH6590%醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃2.RCROH2NNH2C=NNH2Na,or KRCH2RN2+200oCT TE EG G o or r D DE EG G1 12 20 0oC C r re em mo ov ve e w wa at te er rK KO OH HWolff-黄鸣龙还原反应黄鸣龙还原反应44醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃45CH3C(CH2)3COOC8H17NaBH3CNDMF,SO2CH3H2C(CH2)3COOC8H17NNHSOOC6H4CH3-pNaBH3CN醛、酮的还原反

16、应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃46H3CCH2COOHOH2/Pd-EtOHH3CCH2COOH醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成烃还原成烃C6H5COC6H5AlCl3/LiAlH4Et2OC6H5H2C C6H592%47二二.还原成醇还原成醇RCRORCHROHHRCRO+AlH4RCROH-AlH3RCROAlH3HRCROHHH2O1 1.金属复氢化合物还原剂金属复氢化合物还原剂 LiAlHLiAlH4 4 KBH KBH4 4 (1)(1)LiAlHLiAlH4 4为还原剂为还原剂醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇NaBH2S3、(CH3CH3CH(CH

17、3)3BHLi)48CCCX特点：还原能力强,除外，都被还原，选择性弱，稳定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用无水醚为试剂醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇CHOCH2OHLiAlH4Et2OHCHCHOHOLiAlH4Et2OO O49（2 2）KBHKBH4 4 NaBH NaBH4 4 LiBH LiBH4 4COHBHHHCH OB机理与用LiAlH4相同RCROH 活 性 较 LiAlH4差,一 般 只 能 还 原但 选 择 性 好 使 用 条 件:在 H2O、ROH中 使 用，与 LiAlH4正 相 反醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇50醛、

18、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇还原剂还原剂反应溶剂反应溶剂稳定性稳定性后处理后处理LiAlH4无水乙醚无水乙醚无水无水THF水、酸或含水、酸或含羟基、巯基羟基、巯基不稳定不稳定加入乙醇、含水加入乙醇、含水乙醚或乙醚或10%氯化氯化铵铵NaBH4KBH4水、甲醇、水、甲醇、乙醇、异丙乙醇、异丙醇、二甲氧醇、二甲氧基乙醚基乙醚加稀酸分解加稀酸分解51CHONO2CH2OHNO2NaBH4CH3OHOCOOEtOHCOOEtNaBH4H2O酯 羰 基 不 被 还 原（LiAlH4能 还 原 酯 羰 基）OOOHO1/4当 量 NaBH4EtOH饱 和 醛 酮 的 活 性 大 于,-不

19、 饱 和 醛 酮醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇52醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇53542 2 异丙醇铝为还原剂异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反应反应）OppenauerOppenauer反应的逆反应反应的逆反应 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇55 可 逆 反 应，增 加 异 丙 醇 铝 的 用 量，收 率 提 高醛用（EtO）3Al;酮用（i-PrO）3Al 反 应 有 选 择 性，还 原-CHO,orCO醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还

20、原成醇56PhCHCHCHOPhCHCHCH2OHAl(OEt)3EtOH还原有选择性O2NCCHOCH2OHNHAcO2NCHCOHCH2OHNHAc（i-PrO）3Ali-PrOH醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-还原成醇还原成醇5758OR1R+RNH2NHRR1ROH-H2O+NRR1RCH NHRR1RH醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应-COCH3CHCH3NH2HCOONH466%59RRORNH2RRN RH2RRNH RORRNH2CNHRRROH-H2ONRRRHCO2HNHRRRHCOONRRRRH醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应羰基化合物在氨（胺）类的醇溶液中用Raney

21、-Ni进行催化氢化得到胺60羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原1 1.RosenmundRosenmund反应：反应：催化氢化选择性还原为醛的反应，酰氯用受过硫催化氢化选择性还原为醛的反应，酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：RCClORCHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯反应物分子中存在烯键，硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。反应物分子中存在烯键，硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。酰卤的还原酰卤的还原 61NO2NO2CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯OClH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯P

22、hHC CHCOClPhHC CHCHO羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原622 2 金属氢化合物还原金属氢化合物还原 COClO2NNO2CHOO2NNO2LiAlHOC(CH3)33GlymeNCOClNCHOLiAlHOC(CH3)33Glymen-C15H31COCln-C15H31CHONaBH4OO羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原63羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原抗骨质疏松抗骨质疏松米若磷酸米若磷酸64金属氢化合物为还原剂金属氢化合物为还原剂PhHC CHCOOEtLiAlH4-AlCl3PhHC CHCH2OHNaBH4-AlCl3O2NCOORO2NCH

23、2OH酯的还原酯的还原65酯的还原酯的还原Mechanism:66酯的还原酯的还原酰苯硼氢化钠酰苯硼氢化钠反应操作简便、无需无水条件、反应选择性好反应操作简便、无需无水条件、反应选择性好主要用于高级脂肪酸酯的还原主要用于高级脂肪酸酯的还原Bouveault-Blanc Reaction心血管药物心血管药物乳酸谱尼拉明乳酸谱尼拉明67酯的还原酯的还原Mechanism:68COOC4H9-nCOOC4H9-nAlH(i-C4H9)2CHOCHO酯的还原酯的还原69酯的还原酯的还原偶姻缩合（偶姻缩合（Acyloin condensation）羧酸酯在羧酸酯在惰性溶剂惰性溶剂如醚、甲苯、二甲苯中于如

24、醚、甲苯、二甲苯中于金属钠金属钠发生还原偶联反应，生成发生还原偶联反应，生成-羟基酮羟基酮。70酯的还原酯的还原Mechanism:71酯的还原酯的还原应用：应用：合成大环化合物（五元以上的环）合成大环化合物（五元以上的环）72酰胺的还原酰胺的还原73酰胺的还原酰胺的还原抗丙肝药物抗丙肝药物74酰胺的还原酰胺的还原ClCON(CH3)2LiAlH2(OC2H5)2ClCHO86%75酰胺的还原酰胺的还原NONOLiAlH4Et2OLiAlH4，为还原剂为还原剂CON(CH3)2CH2NLiAlH4CH3CH3NOOOLiAlH4/THFNOO76酰胺的还原酰胺的还原B2H6 还原反应速度：还原

25、反应速度：N,N-二取代酰胺二取代酰胺N-单取代酰胺单取代酰胺未取代酰胺未取代酰胺脂肪族酰胺脂肪族酰胺芳香族酰胺芳香族酰胺无醛中间体，无醛中间体，如有烯键存在会同时被还原如有烯键存在会同时被还原77 催化氢化催化氢化 H2/Pt Ni Pd腈的还原腈的还原缺点：缺点：有仲胺副产物有仲胺副产物7879 NO2CNNO2CH2NH2BH3THFR CNLiAlH4H2ORCH2NH2NHCH2CNNHCH2CH2NH2 LiAlH4/Et2O H2O 腈的还原腈的还原还原成胺还原成胺 LiAlH4为还原剂为还原剂 RCN:LiAlH4=1:0.5BH3 (B2H6)为还原剂为还原剂80 羧酸及酸酐

26、的还原羧酸及酸酐的还原1、LiAlH4812、NaBH4/Lewis acid3、B2H6脂肪酸脂肪酸芳香酸，位阻小芳香酸，位阻小位阻大的酸位阻大的酸 羧酸及酸酐的还原羧酸及酸酐的还原82 羧酸及酸酐的还原羧酸及酸酐的还原治疗淋巴瘤治疗淋巴瘤83 羧酸及酸酐的还原羧酸及酸酐的还原LiAlH4可还原链状以及环状酸酐成二醇可还原链状以及环状酸酐成二醇NaBH4只还原环状酸酐成内酯只还原环状酸酐成内酯Zn-HOAc,Na-Hg84含氮化合物的还原含氮化合物的还原1.硝基的硝基的还原还原:金属还原剂：金属还原剂：Fe/NHFe/NH4 4Cl,Zn,Sn,SnClCl,Zn,Sn,SnCl2 285O

27、2NN CCH3NCH3CH3Sn/HClH2NN CCH3NCH3CH365%85oCO2NCHCNCH3Fe/NH4Cl95oC,1.5hH2NCHCNCH3100%含氮化合物的还原含氮化合物的还原86含氮化合物的还原含氮化合物的还原抗风湿抗风湿艾拉莫德艾拉莫德871：硫化物（硫化物，硫氢化物和多硫化物）：硫化物（硫化物，硫氢化物和多硫化物）2：含氧硫化物（连二亚硫酸钠（保险粉）、：含氧硫化物（连二亚硫酸钠（保险粉）、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）抗凝血药抗凝血药莫哌达醇莫哌达醇含氮化合物的还原含氮化合物的还原88含氮化合物的还原含氮化合物的还原一种激酶抑制剂适用于治疗不能切

28、除,局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌凡德他尼凡德他尼89OSO2CH3O2NCOOCH3H2,Pd-CrtOSO2CH3H2NCOOCH379%COOCH3O2NOPhSO2NCHN(CH3)2H2,Raney NiMeOH,rtCOOCH3H2NOPhSO2NCHN(CH3)285%含氮化合物的还原含氮化合物的还原90含氮化合物的还原含氮化合物的还原治疗治疗CML博苏替尼博苏替尼91含氮化合物的还原含氮化合物的还原治疗非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌克唑替尼克唑替尼92CH3CHCH2CH3NO2LiAlH4,Et2OHCH3CHCH2CH3NH285%含氮化合物的还原含氮化合物的还原

29、93CH2CHOONHRaney Ni/H2/EtOHCH2CH2OONH294HNO2NOCH3OCH3OCH3H2,Pd/C,5%EtOH,rt,0.5hHNH2NOCH3OCH3OCH3HNPhO2SHNOCH3OCH3OCH3PhSO2Cl,DCM,rt,12h95%90%95氢解反应氢解反应1.脱卤氢解（脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-FC-I C-Br C-Cl C-F）催化氢化催化氢化CXH2+CH+HX96CF3NH2LiAlH4/Et2OCH3NH280%AcOOAcClH2CCH2ClRaney Ni/H2AcOOAcH3CCH373%CH2CH2BrCH2CH3

30、(n-C4H9)3SnH97氢解反应氢解反应HNNNNOCH2OCHCH2OCH2PhNHOH3CCH2OCH2PhC2H5OHPd-CHNNNNOCH2OCHCH2OHNHOH3CCH2OH92%ganciclovirNRHNMeMeCOOCH2PhOPd-C/H2/Et2OHNRHNMeMeCOOHO58%bonzylpenicillinCHX RRPd-C/H2CH2R+HX RX=O,N,S98SHCH3Raney Ni/H2CH3NNO2NSCH3Raney Ni/H2NNH2NOSHSH/BF3-Et2OSSRaney Ni/EtOHreflux99严重内风湿关节炎严重内风湿关节炎

31、托法替尼托法替尼100抗癌药物抗癌药物艾日布林艾日布林101102 金属氢化物还原剂金属氢化物还原剂 说明说明1.LiAlH1.LiAlH4 4 不能还原不能还原ArNOArNO2 2 2.LiAlHOC(CH 2.LiAlHOC(CH3 3)3 3 3 3 只能还原醛、酮只能还原醛、酮(生成醇）生成醇）,而而RCOClRCHORCOClRCHO3.NaAlH3.NaAlH2 2(OCH(OCH2 2CHCH2 2OCHOCH3 3)2 2 不能还原腈不能还原腈 4.NaBH 4.NaBH4 4 不能还原羧酸、酰胺、腈、不能还原羧酸、酰胺、腈、硝基化合物和卤代烃硝基化合物和卤代烃5.NaBH5.NaBH3 3(CN)(CN)只能还原醛、酮和卤代烃只能还原醛、酮和卤代烃6.LiBH6.LiBH4 4 不能还原酰胺、腈、硝基化合物和卤代烃不能还原酰胺、腈、硝基化合物和卤代烃7.AlH7.AlH3 3 不能还原硝基化合物和卤代烃不能还原硝基化合物和卤代烃103Thanks