而且左右药物稳定性药效发挥及制剂质量课件.ppt

1、1 概述概述1.1 药用高分子的由来与发展药用高分子的由来与发展 我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方国家早得多。国家早得多。东汉张仲景（公元东汉张仲景（公元142219）在在伤寒伤寒论论和和金匮要略金匮要略中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且

2、至今仍然沿用。赋形剂，并且至今仍然沿用。药用高分子1第1页，共78页。而合成高分子应用于生物医药领域最早是在而合成高分子应用于生物医药领域最早是在20世世纪纪40年代。在医药上早期使用的都是年代。在医药上早期使用的都是天然高分子化合天然高分子化合物物，如，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物的尸甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但以定的地位，但以合成高分子化合物合成高分子化合物取而代之已成为一取而代之已成为一种不可扭转的趋势，尤其是与纳米技术相结合的药用种不可扭转的趋势，尤其是与纳米技

3、术相结合的药用高分子的发展更是迅速。高分子的发展更是迅速。药用高分子2第2页，共78页。近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的大量的低分子药物低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的，为推动全球医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分低分子药物却具有很大的局限性子药物却具有很大的局限性。存在着很大的副作用；存在着很大的副作用；药用高分子3第3页，共78页。低分子药物在生物体内低分子药物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期新陈代谢速度快，半衰期 短，易排泄，短，易排泄，在发病期间要频

4、繁进药。过高的药在发病期间要频繁进药。过高的药 剂浓度常常带来剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用过敏、急性中毒和其他副作用。低分子药物对进入体内指定的部位缺乏选择性，低分子药物对进入体内指定的部位缺乏选择性，这也是使这也是使进药剂量增多、疗效较低进药剂量增多、疗效较低的原因之一。的原因之一。药用高分子4第4页，共78页。高分子药物具有高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效低毒、高效、缓释和长效等特点。等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到

5、提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人。进入人体后，可有效地到达症患部位。体后，可有效地到达症患部位。药用高分子5第5页，共78页。合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此以以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已，已成为药物学发展的重要方向之一。成为药物学发展的重要方向之一。药

6、用高分子6第6页，共78页。1.2 药用高分子的类型和基本性能药用高分子的类型和基本性能1.2.1 药用高分子的定义和类型药用高分子的定义和类型 药用高分子药用高分子指的是药品生产和制造加工过程中使指的是药品生产和制造加工过程中使用的高分子材料，包括作为药物制剂成分之一的用的高分子材料，包括作为药物制剂成分之一的药用药用辅料与高分子药物，以及与药物接触的包装贮运高分辅料与高分子药物，以及与药物接触的包装贮运高分子材料。子材料。药用高分子7第7页，共78页。药用辅料是指药用辅料是指在药剂制品加工时所用的及为改善在药剂制品加工时所用的及为改善药物使用性能而采用的高分子材料药物使用性能而采用的高分子

7、材料，例如稀释剂、润，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣等。滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣等。药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在药药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起品的制造和使用中起从属或辅助从属或辅助的作用。的作用。药用高分子8第8页，共78页。而而高分子药物高分子药物则不同，它依靠则不同，它依靠连接在聚合物分连接在聚合物分子链上的药理活性基团子链上的药理活性基团或或高分子本身的药理作用高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。生医疗效果或预防性效果。药用高分子9

8、第9页，共78页。除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在，却延长了药然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在，却延长了药物的效用，为药物的物的效用，为药物的长效化、低毒化长效化、低毒化提供帮助。例如用于提供帮助。例如用于药物药物控制释放的高分子材料控制释放的高分子材料。药用高分子10第10页，共78页。1.2.2 药用高分子材料必须具备的性能：药用高分子材料必须具备的性能：材料本身纯

9、度要高材料本身纯度要高，其中不应包含催化剂、添加剂以及单，其中不应包含催化剂、添加剂以及单 体等杂质，材料本身及其分解产物应无毒，不会引起炎症体等杂质，材料本身及其分解产物应无毒，不会引起炎症 和组织变异性，无致癌性；和组织变异性，无致癌性；(2)作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸作为口服药物与制剂用高分子材料可以是不被人体消化吸 收的惰性材料，最好具有收的惰性材料，最好具有生物可降解性生物可降解性，以便高分子残基，以便高分子残基 能通过排泄系统排除体外。能通过排泄系统排除体外。药用高分子11第11页，共78页。(3)对于导入方式对于导入方式进入循环系统的药物进入循环系统的药物

10、体内包埋以及注射用体内包埋以及注射用 药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故药物的载体或者是高分子药物，由于会进入血液系统，故 要求是水溶性或亲水性的、生物可降解的、能被人体吸收要求是水溶性或亲水性的、生物可降解的、能被人体吸收 或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的高分子材或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的高分子材 料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性；料，作为体内包埋药物的载体还应有一定的持久性；(4)材料能经受消毒处理材料能经受消毒处理；药用高分子12第12页，共78页。(5)作为高分子药物，使之能在体内水解为具有活性的基团；作为高分子药物，使之能在体内水

11、解为具有活性的基团；(6)适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力；适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力；(7)作为药品包装贮运用的高分子材料，在保证对人体无毒害作为药品包装贮运用的高分子材料，在保证对人体无毒害 的前提下，重要的是它的物理和机械性能，如材料的强度、的前提下，重要的是它的物理和机械性能，如材料的强度、气密性、透明性等。气密性、透明性等。药用高分子13第13页，共78页。药用高分子2、药用辅助高分子材料、药用辅助高分子材料 大规模生产疗效好，毒副作用低、便于使用及贮大规模生产疗效好，毒副作用低、便于使用及贮存、质量稳定的药物制剂与生产技术、生产设备、质存、质量稳定的药物制剂与生产技术

12、、生产设备、质量管理等密切相关，药用高分子辅料在其中扮演着极量管理等密切相关，药用高分子辅料在其中扮演着极其重要的角色。其重要的角色。(1)无论是固体制剂、半固体制剂，还是液体制剂，没无论是固体制剂、半固体制剂，还是液体制剂，没 有辅料不能形成剂型。有辅料不能形成剂型。14第14页，共78页。药用高分子(2)药用高分子辅料不但赋予药物具体的用药形式，而药用高分子辅料不但赋予药物具体的用药形式，而 且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，能够增且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量，能够增 加药物溶解度从而提高药物的生物利用度。加药物溶解度从而提高药物的生物利用度。(3)高分子辅料可实现药物的功能化

13、，另外一些高分高分子辅料可实现药物的功能化，另外一些高分 子材料还具有子材料还具有改善感观改善感观的效果。的效果。15第15页，共78页。如聚乙二醇具有如聚乙二醇具有保护胶体效应保护胶体效应和出色的和出色的溶解作用溶解作用，作为悬浮稳定剂或者溶剂对很多药物都具有溶解能力。作为悬浮稳定剂或者溶剂对很多药物都具有溶解能力。但是由于它和氧的强力结合，又阻止了药物在组织内但是由于它和氧的强力结合，又阻止了药物在组织内的分配，降低了药效。的分配，降低了药效。药用高分子 作眼药水增稠剂的作眼药水增稠剂的甲基纤维素甲基纤维素，使药液的停留时，使药液的停留时间增长，既提高了药效又提高了药物的利用率。而且间增长

14、，既提高了药效又提高了药物的利用率。而且它还有摇匀分散性，使得它具有某些特殊的用途。它还有摇匀分散性，使得它具有某些特殊的用途。16第16页，共78页。3、高分子药物、高分子药物 一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直接作药物使用，这就是接作药物使用，这就是高分子药物高分子药物。按分子结构和制剂的形式，它可分为三大类：按分子结构和制剂的形式，它可分为三大类：(a)高分子化的低分子药物高分子化的低分子药物 这类高分子药物亦称这类高分子药物亦称高分子载体药物高分子载体药物，其药效部，其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。分是低分子药物

15、，以某种化学方式连接在高分子链上。药用高分子17第17页，共78页。(b)本身具有药理活性的高分子药物本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性。这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性。(c)物理包埋的低分子药物物理包埋的低分子药物 这类药物中，这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊典型代表为药物微胶囊。药用高分子18第18页，共78页。高分子药物高分子药物应具备的基本性能应具备的基本性能(

16、1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒 的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；(2)进入血液系统的药物，不会引起血栓；进入血液系统的药物，不会引起血栓；(3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药 理活性的基团。理活性的基团。药用高分子19第19页，共78页。(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一 定浓度。定浓度。(5)对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，

17、以便 高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药 物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚 合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人 体所吸收。体所吸收。药用高分子20第20页，共78页。3.1 高分子化药物高分子化药物3.1.1 低分子药物高分子化的优点低分子药物高分子化的优点 低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是的仍然是低分子活性基团低分子活性基团，高分子仅起了骨架或载体，高分子仅起了骨架或载体的作用。但越

18、来越多的事实表明，的作用。但越来越多的事实表明，高分子骨架并不是高分子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。药用高分子21第21页，共78页。高分子载体药物有以下优点：高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢能控制药物缓慢释放释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分释放后的载体高分子是无毒的子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出

19、体外，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。或水解后被人体吸收，因此副作用小。药用高分子22第22页，共78页。3.1.2 低分子药物与高分子的结合方式低分子药物与高分子的结合方式 林斯道夫（林斯道夫（Ringsdorf）等提出高分子载体药物等提出高分子载体药物应具有图示的模型。应具有图示的模型。ESTD药物基团可溶性基团输送用基团连接基团药用高分子23第23页，共78页。端基型和主链型高分子载体药物模型端基型和主链型高分子载体药物模型 药物基团可溶性基团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链药物基团可

20、溶性基团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链药用高分子24第24页，共78页。3.1.3 高分子载体药物的研究和应用高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究年研究成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于此类。分子大多属于此类。药用高分子

21、25第25页，共78页。将将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，可形成水溶性的络，可形成水溶性的络合物。其在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于络合物。其在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。CH2CHnNCH2CCH2CH2OII药用高分子26第26页，共78页。青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具有分普遍。它具有易吸收，见效快易吸收，见效快的特点，但也有的特点，

22、但也有排泄排泄快快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素疗效长的高分子青霉素。药用高分子27第27页，共78页。CH2CHnOH CH2CHmNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONH3乙烯醇乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素药用高分子28第28页，共78页。乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮-乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素 CH2CHn CH2CHmNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONH3NO药用高分子29第29页，共78页。CH2CHn CH2CHmNH

23、COCHNCHCSCH3CH3CHCONOCOOH乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物载体青霉素丙烯酸共聚物载体青霉素药用高分子30第30页，共78页。利用分子中羧基和胺基的缩聚反应利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得，可制得药理药理活性基团位于主链活性基团位于主链的聚青霉素。的聚青霉素。HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2CCHNCCHSCH3CH3CHCONHOn药用高分子31第31页，共78页。此外，青霉素在一定条件下还可发生此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合开环聚合：HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2n NHCHCOnCHSNHCCHCOOHCH

24、3CH3药用高分子32第32页，共78页。维生素不易被人体吸收，其中大部分在进入人维生素不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制了多种体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制了多种维维生素与高分子化合物结合的产物生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。，药效大大提高。例如例如 VB1 中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧基结合。基结合。药用高分子33第33页，共78页。CH2CHnCOOH+HOCH2CH2NSCH3CH2CHnCOOCH2NSCH3CH2NNCH3+ClCH2H2NHClCH2NNCH3+ClH2NHClVB1（硫胺盐

25、酸盐）药用高分子34第34页，共78页。CH2CnC+HOCH2CH2NSCH3CH2NNCH3+ClH2NVB1（硫胺盐酸盐）CH3ONHCHCH2SHCOOHCH2CnCCH3ONHCHCH2SCOOHSCHCCH3NCHOCH2NNH2NCH3药用高分子35第35页，共78页。同样，同样，VC（抗坏血酸）（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧中羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结合，也可得到含基以酯的形式结合，也可得到含VC的聚合物。的聚合物。PCOOH羧甲基纤维素+CCCHCCCH2OHHHOHOHOOOPCOOCHCHCH2OHCCCOOHOHO药用高分子36第36页，共78页。在低分子抗癌药

26、中，有很大部分是在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合核酸碱类化合物物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类核酸碱类聚合物聚合物具有具有 DNA或或 RNA 的某些性质，可以被肿瘤细的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。药用高分子37第37页，共78页。用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，物，5-氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。氟尿嘧啶的乙

27、烯基衍生物等。药用高分子38第38页，共78页。药用高分子 乙烯基尿嘧啶乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发是最简单的尿嘧啶单体，能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗肿瘤作用。肿瘤作用。CH2CHNHNOnCH2CHNHNOn39第39页，共78页。用用甲基富马酰氯与甲基富马酰氯与5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu）反应得反应得到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。NHNOnHOF+CCCH3O

28、OCHHCOClCCCH3OOCHHCONHNOOFCHCHCH3OOCCONHNOOFnCOOCH3药用高分子40第40页，共78页。许多低分子药物在高分子化后，仍能保持其原来许多低分子药物在高分子化后，仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。药理活性的作用。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药 DL-对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚在变成聚

29、酰胺型聚合物后，完全失去药效。合物后，完全失去药效。药用高分子41第41页，共78页。HOOCCHNH2CH2N(CH2CH2Cl)2CCHNCH2N(CH2CH2Cl)2OHn药用高分子42第42页，共78页。将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例子并不很多。其中存在的问题有两个方面：子并不很多。其中存在的问题有两个方面：一是可利用的高分子骨架有限一是可利用的高分子骨架有限，主要限于，主要限于聚乙烯聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生醇

30、、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物物等有活性基团的聚合物；等有活性基团的聚合物；药用高分子43第43页，共78页。二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。工作要做。药用高分子44第44页，共78页。3.2 药理活性高分子药物药理活性高分子药物3.2.1 药理活性高分子药物的特点药理活性高分子药物的特点 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药药理活

31、性高分子药物是真正意义上的高分子药物。物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。药用高分子45第45页，共78页。实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的等都是著名的天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的

32、研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的药理作用也尚不十分清楚。药理作用也尚不十分清楚。药用高分子46第46页，共78页。目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下面三个方面展开：面三个方面展开：(1)对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其药理作用。药理作用。(2)根据已有低分子药物的功能，设计既保留功根据已有低分子药物的功能，设计既保留功能、又克服副作用的高分子药物。能、又克服副作用的高分子药物。(3)开发新功能的药理活性高分子药物。开发新功能的药理活性高分子药

33、物。药用高分子47第47页，共78页。3.2.2 药理活性高分子药物的研究和应用药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的低分子量的聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被用作理反应，故亦被用作医用消泡剂医用消泡剂，用于急性肺水肿和，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。药用高分子48第48页，共78页。聚乙烯聚乙烯N-氧吡啶氧吡啶能

34、溶于水中。注射其水溶液或能溶于水中。注射其水溶液或吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并有较好的预防效果。有较好的预防效果。药用高分子49第49页，共78页。高分子量的聚乙烯高分子量的聚乙烯N-氧吡啶容易吸附在进入人氧吡啶容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化硅与细胞成分的体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。CH2CHnN聚乙烯N氧吡啶O药用高分子50第5

35、0页，共78页。OCH2OSO3OHNHSO3OOOHOCOOOHOHOOCH2OSO3OHOCOOOHONHSO3CH2CCH2CCH3COOCOO3SOCH2CH2OCH2CCH3CH3COOCH2CH2NHSO3肝素仿肝素聚合物药用高分子51第51页，共78页。在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质-干干扰素扰素。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合物对更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合物对激发干扰素有良好作用。激发干扰素有良好作用。合成的阴离子聚合物

36、合成的阴离子聚合物就是一就是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要物质，物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。药用高分子52第52页，共78页。CH2CHOCHCH2+CH2CH2CCOOONaOHONa+-OOCCOO-+NaCOO-+NaCOO-+NaxONa+-OOCCOO-+NaCOO-+NaCOO-+Nay药用高分子 在阴离子聚合物中，最引人注目的是由在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。53第53页，共78页。吡

37、喃共聚物吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，相对分子质量是一种干扰素诱发剂，相对分子质量17000450000，具有广泛的生物活性。它能直接抑，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。药用高分子54第54页，共78页。3.3药物微胶囊药物微胶囊3.3.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被

38、保护微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护或被密封的物质的微小包囊物。或被密封的物质的微小包囊物。世界上第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。世界上第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。微胶囊的颗粒直径在零点几微米至几千微米之间，微胶囊的颗粒直径在零点几微米至几千微米之间，一般为一般为5200 m。药用高分子55第55页，共78页。微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（core）、核）、核（nucleus）或填充物（）或填充物（fill）；外壁称为皮（）；外壁称为皮（skin）、）、壳（壳（shell）或保护膜（）或保护膜（protecilve foil）。微胶囊中所

39、。微胶囊中所包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。由于应用目的和制造工艺不同，微胶囊的大小、由于应用目的和制造工艺不同，微胶囊的大小、形状可有很大变化，其包裹形式也有多种。常见的有形状可有很大变化，其包裹形式也有多种。常见的有图示几种类型。图示几种类型。药用高分子56第56页，共78页。图微胶囊的类型图微胶囊的类型单核多核多核，不规则外形双璧微胶囊簇含微胶囊之微胶囊药用高分子57第57页，共78页。微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的内在性能。但从另一意义上讲，物质的微胶囊化可内在性能。但从另一意

40、义上讲，物质的微胶囊化可改变其性质，它可以使物质分散成细小状态，经微改变其性质，它可以使物质分散成细小状态，经微胶囊化后，物质的胶囊化后，物质的颜色、比重、溶解性、反应性、颜色、比重、溶解性、反应性、压敏性、热敏性、光敏性压敏性、热敏性、光敏性均发生了变化。均发生了变化。药用高分子58第58页，共78页。微胶囊的最大特点是微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包可以控制释放内部的被包裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内逐渐释放出来逐渐释放出来。瞬间释放瞬间释放是通过是通过挤压、摩擦、熔融、溶解挤压、摩擦、熔融、溶解等作等作用使外壳解体；用使外

41、壳解体；逐惭释放逐惭释放则是通过芯材向壳体外逐则是通过芯材向壳体外逐渐渐渗透渗透或外壳逐渐或外壳逐渐溶解、降解溶解、降解而使芯材释放出来。而使芯材释放出来。药用高分子59第59页，共78页。微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的用途。例如，将无色染料包在微胶囊内，然后涂布在用途。例如，将无色染料包在微胶囊内，然后涂布在酸性底基的纸上。书写时，压力将微胶囊压破，无色酸性底基的纸上。书写时，压力将微胶囊压破，无色染料遇酸而显色。这就是染料遇酸而显色。这就是无碳复写纸无碳复写纸的工作原理。的工作原理。将环氧树脂的固化剂微胶囊化混于环氧树脂中，将环氧树脂的

42、固化剂微胶囊化混于环氧树脂中，可构成可构成单组分环氧树脂粘合剂单组分环氧树脂粘合剂。粘合时，在外力作用。粘合时，在外力作用下，微胶囊外壳破裂，固化剂与环氧树脂相遇接触而下，微胶囊外壳破裂，固化剂与环氧树脂相遇接触而固化。固化。药用高分子60第60页，共78页。把香料、驱蚊剂等的微胶囊混入内墙涂料中，依把香料、驱蚊剂等的微胶囊混入内墙涂料中，依靠微胶囊外壳聚合物的渗透作用将香料、驱蚊剂逐渐靠微胶囊外壳聚合物的渗透作用将香料、驱蚊剂逐渐释放出来，成为具有释放出来，成为具有长效芳香、驱蚊作用的涂料长效芳香、驱蚊作用的涂料。把农药，化肥微胶囊化可得把农药，化肥微胶囊化可得长效缓释农药、化肥长效缓释农药

43、、化肥。其他还可举出许多有意义的应用例子。药物的微其他还可举出许多有意义的应用例子。药物的微胶囊化，就是微胶囊技术的一个重要应用领域。胶囊化，就是微胶囊技术的一个重要应用领域。药用高分子61第61页，共78页。与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点。与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点。药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此能够能够延缓、控制药物释放速度，掩蔽药物的毒性

44、、延缓、控制药物释放速度，掩蔽药物的毒性、刺激性、苦味等不良性质，提高药物的疗效刺激性、苦味等不良性质，提高药物的疗效。药用高分子62第62页，共78页。药用高分子 经微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防止经微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防止药物贮存过程中的药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色氧化、吸潮、变色等不良反应，等不良反应，增加贮存稳定性。增加贮存稳定性。63第63页，共78页。3.3.2 用作药物微胶囊膜的高分子材料用作药物微胶囊膜的高分子材料 可用作微胶囊膜的材料很多，有无机材料，也可用作微胶囊膜的材料很多，有无机材料，也有有机材料，但应用最普遍的是高分子材料。从理有有机材料，但应

45、用最普遍的是高分子材料。从理论上讲，任何可成膜的高分子材料都可用于制备微论上讲，任何可成膜的高分子材料都可用于制备微胶囊。但在实际应用时，要考虑芯材的物理、化学胶囊。但在实际应用时，要考虑芯材的物理、化学性质，如性质，如溶解性、亲油亲水性溶解性、亲油亲水性等，因此，真正能用等，因此，真正能用作微胶囊膜的高分子材料并不是很多。作微胶囊膜的高分子材料并不是很多。药用高分子64第64页，共78页。作为药物微胶囊的包裹材料，除了应满足药用高作为药物微胶囊的包裹材料，除了应满足药用高分子应具备的基本性能外，还应该对药物有良好的渗分子应具备的基本性能外，还应该对药物有良好的渗透性，或能在人体中溶解或水解，

46、使药物能以一定方透性，或能在人体中溶解或水解，使药物能以一定方式释放出来。式释放出来。药用高分子65第65页，共78页。药用高分子 目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了天然天然的高聚物的高聚物如如骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂等和等和半合半合成的高聚物成的高聚物如如乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维素素等。应用较多的等。应用较多的合成高聚物合成高聚物有有聚葡萄糖酸、聚乳聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸丙烯酸-乙酯的

47、共聚物乙酯的共聚物等。等。66第66页，共78页。选择药物微胶囊膜材料的工作是一项细致的工选择药物微胶囊膜材料的工作是一项细致的工作，除了考虑上述条件外，还要考虑其作，除了考虑上述条件外，还要考虑其使用环境和使使用环境和使用对象用对象。例如，植入体内和注入血液、体液循环系统。例如，植入体内和注入血液、体液循环系统的微胶囊要能被体液分解并吸收，而在消化系统中释的微胶囊要能被体液分解并吸收，而在消化系统中释放的微胶囊，只要求药物能渗透即可，残余的聚合物放的微胶囊，只要求药物能渗透即可，残余的聚合物膜可通过排泄系统排出体外。膜可通过排泄系统排出体外。药用高分子67第67页，共78页。3.3.3 药物

48、微胶囊的制备方法药物微胶囊的制备方法 药物的微胶囊化是将低分子药物通过物理方式与药物的微胶囊化是将低分子药物通过物理方式与高分子化合物结合的一种形式。高分子化合物结合的一种形式。在工业上和实验室中，药物微胶囊化的具体实施在工业上和实验室中，药物微胶囊化的具体实施方法很多，归纳起来有以下几类：方法很多，归纳起来有以下几类：(1)化学方法化学方法 包括包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法解法等；等；药用高分子68第68页，共78页。(2)物理化学方法物理化学方法 包括包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液

49、中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等；等；(3)物理方法物理方法 包括包括空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法法、静电气溶胶法、多孔离心法等。等。药用高分子69第69页，共78页。3.3.4 药物微胶囊的应用药物微胶囊的应用 聚乳酸聚乳酸是一种性能优异的医用高分子材料，在体是一种性能优异的医用高分子材料，在体内可降解成无毒的乳酸，并进一步代谢成二氧化碳和内可降解成无毒的乳酸，并进一步代谢成二氧化碳和水。用聚乳酸作微胶囊膜材料包埋抗癌药物丝裂霉素水。用聚乳酸作微胶囊膜材料包埋抗癌药物丝裂霉素C，以患肉瘤

50、和乳腺癌的老鼠为试验对象，一次投药，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠为试验对象，一次投药量为量为20 mg/kg体重，十天投药一次。结果癌细胞抑制体重，十天投药一次。结果癌细胞抑制率达率达85，而未采用微胶囊药物供药的，而未采用微胶囊药物供药的，75死亡。死亡。药用高分子70第70页，共78页。维生素维生素C因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素复合时问题更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤复合时问题更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等为壁膜材料制成的维素苯二甲酸酯等