老年高血压诊治的新视点课件.ppt

1、老年高血压诊治的新视点老年高血压诊治的新视点重庆医科大学附属第一医院老年病科重庆医科大学附属第一医院老年病科李法琦李法琦老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学老年高血压的诊断新观点老年高血压的诊断新观点老年高血压的治疗新策略老年高血压的治疗新策略老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学 20002000年我国年我国6060岁人口达岁人口达1.321.32亿，亿，20052005年达年达1.461.46亿；亿；每年递增每年递增1.39%1.39%，超过总人口的增长，超过总人口的增长(1.07%)(1.07%)；19911991年普查，年普查，7575岁组高血压患病率男、女分别为岁组高血压患病率

2、男、女分别为 4242和和5151；单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压(SBP140mmHg,DBP90mmHg,ISH)患病率：患病率：60-6960-69岁岁8 8，70-7970-79岁岁14-1514-15，8080岁岁 3030；占；占6060岁人群的岁人群的28.33%，占老年高血压占老年高血压 总人数的总人数的53.21%。老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学地域人群地域人群患病率患病率(%)知晓率知晓率(%)治疗率治疗率(%)控制率控制率(%)脑卒中脑卒中(%)北京丰台北京丰台城区居民城区居民山东曲阜山东曲阜农村居民农村居民浙江富阳浙江富阳农村农村56.1(1143/2038

3、)39.0(790/2026)49.5(536/1083)85.9(982/1143)65.1(514/790)81.3(436/536)81.3(929/1143)62.3(492/790)46.3(248/536)32.4(370/1143)4.0(32/790)6.0(32/536)22.0(252/1143)44.9(355/790)李玉峰李玉峰,王士雯王士雯,李彦华李彦华,等等.中华老年多器官疾病杂志中华老年多器官疾病杂志 2007;6(2):111-112,116.余健余健,何正飞何正飞,蒋静蒋静,等等.浙江医学浙江医学 2007;29(5):518-519.2007年报道我国部分

4、城乡老年高血压流行状况年报道我国部分城乡老年高血压流行状况我国我国ISH的危险人群巨大的危险人群巨大1991年全国高血压抽样调查资料年全国高血压抽样调查资料.Chin J Cardiol 2003;31(6):456-459.我国我国60岁及以上的人群中，岁及以上的人群中，ISH患病率为患病率为 28.33%，占老年高血压总人数的占老年高血压总人数的53.21%国外国外ISH的患病率的患病率(弗明翰研究弗明翰研究-Framingham Study)老年男性患者老年男性患者 (65-89(65-89 岁岁)老年女性患者老年女性患者 (65-89(65-89 岁岁)*弗明翰研究中弗明翰研究中ISH

5、 ISH 的定义为：的定义为：SBPSBP160mmHg/DBP160mmHg/DBP90mmHg90mmHg老年男性老年男性 ISH ISH 患病率患病率 57.3%57.3%老年女性老年女性ISH ISH 患病率患病率 65.2%65.2%老年人高血压的特点老年人高血压的特点 半数以上为半数以上为ISH；部分由中年高血压连续而来，呈混合型高血压；部分由中年高血压连续而来，呈混合型高血压；血压波动大，因老年人压力感受器敏感性下降，对血压血压波动大，因老年人压力感受器敏感性下降，对血压调节功能下降；调节功能下降；易发生体位性低血压，尤其药物治疗中，因大动脉顺应易发生体位性低血压，尤其药物治疗中

6、，因大动脉顺应性降低，对血压反应敏感性下降；性降低，对血压反应敏感性下降；易发生心、脑、肾、血管等易发生心、脑、肾、血管等TOD，且，且ACC较多。较多。ISH心、脑血管事件发病及死亡是对照组的心、脑血管事件发病及死亡是对照组的3-53-5倍。倍。Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging?The Framingham heart studyFranklin SS,et al “With increasing age,there was a gradual shift

7、from DBP to SBP and then to PP as predictors of CHD risk.In patients50 years of age,DBP was the strongest predictor.Age 50-59 years was a transition period when all 3 BP indexes were comparable predictors,and from 60 years of age on,DBP was negatively related to CHD risk so that PP became superior t

8、o SBP.”Circulation 2001;103:1245-1249.Kannel WB.Am J Hypertens 2000;13:3S-10S.Perry HM Jr et al.Hypertension 1995;25(part 1):587-594.Klag MJ et al.N Engl J Med 1996;334:13-18.Nielsen WB et al.Ugeskr Laeger 1996;158:3779-3783.Neaton JD et al.Arch Intern Med 1992;152:56-64.ISH心血管和肾脏疾病的危险性增加心血管和肾脏疾病的危险

9、性增加 疾病疾病相对危险性相对危险性肾功能衰竭肾功能衰竭(ESRD)2.8脑卒中脑卒中2.7心力衰竭心力衰竭1.5外周血管疾病外周血管疾病1.8心肌梗塞心肌梗塞*=1.6冠心病冠心病1.5*男性.ESRD=终末期肾脏疾病;SBP165mmHg.收缩压越高危险性越大收缩压越高危险性越大多种危险因素干预试验（多种危险因素干预试验（MRIFT）N347,978男性男性2 24 48 816163232120120 1251251351351481481681681 12 24 48 81616120120 125125135135148148168168脑卒中死亡率，脑卒中死亡率，n=1233 冠心

10、病死亡率，冠心病死亡率，n=11,149 脑卒中死亡率的相对危险性脑卒中死亡率的相对危险性冠心病死亡率的相对危险性冠心病死亡率的相对危险性近似平均收缩压近似平均收缩压(mmHg)Neaton et al.in:Laragh et al(eds).Hypertension.Pathophysiology,Diagnosis and Management.2 ed.NY:Raaven,1995:127.Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.JAMA 2003;289(19):25602572.对于年龄对于年龄5050岁的患者，收缩压是比舒张压岁的患者，收缩压是

11、比舒张压更重要的心血管危险因素；更重要的心血管危险因素；从从115/75115/75mmHg开始，每增加开始，每增加20/1020/10mmHg，心血管危险增加一倍；心血管危险增加一倍；收缩压达标是治疗的首要目标；收缩压达标是治疗的首要目标；历史上重视历史上重视DBPDBP，直到，直到9090年代，通过多个临床年代，通过多个临床研究，才认识到研究，才认识到SBP/DBP/PPSBP/DBP/PP对预防脑卒中和冠心病对预防脑卒中和冠心病同等重要。同等重要。美国美国JNC 720072007欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南对收缩压危险的描述对收缩压危险的描述Mancia G,DeBacker

12、G,Dominiczak A,et al.J Hypertens 2007;25(6):1105-1187.Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.Blood Press 2007;16(3):135-232.高血压患者的收缩压控制率低高血压患者的收缩压控制率低人口数人口数(百万百万)SBP (mmHg)0.02.04.06.08.010.012.014.08090101110121130 141150161170181190201210 221230 241250 66%未达标！未达标！34%达标达标Lapuerta P,LItalien G.Am J

13、Hypertens 1999;12:92A.老年人群的收缩压控制率更低老年人群的收缩压控制率更低血压控制不良的比率(%)0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%60-6960-6970-7970-7980+80+IDHIDHSDHSDHISHISHSBP140 mm Hg/DBP90 mmHgSBP140mm Hg/DBP90 mmHgSBP140 mm Hg/DBP90 mmHgLapuerta P,LItalien G.Hypertension 2001;37:869-874.老年人群占全部未控制血压人群的老年人群占全部未控制血压人群的68%68%，绝大多数

14、为，绝大多数为ISH老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学地域人群地域人群患病率患病率(%)知晓率知晓率(%)治疗率治疗率(%)控制率控制率(%)脑卒中脑卒中(%)北京丰台北京丰台城区居民城区居民山东曲阜山东曲阜农村居民农村居民浙江富阳浙江富阳农村农村56.1(1143/2038)39.0(790/2026)49.5(536/1083)85.9(982/1143)65.1(514/790)81.3(436/536)81.3(929/1143)62.3(492/790)46.3(248/536)32.4(370/1143)4.0(32/790)6.0(32/536)22.0(252/1143)

15、44.9(355/790)李玉峰李玉峰,王士雯王士雯,李彦华李彦华,等等.中华老年多器官疾病杂志中华老年多器官疾病杂志 2007;6(2):111-112,116.余健余健,何正飞何正飞,蒋静蒋静,等等.浙江医学浙江医学 2007;29(5):518-519.2007年报道我国部分城乡老年高血压流行状况年报道我国部分城乡老年高血压流行状况老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学老年高血压的诊断新观点老年高血压的诊断新观点老年高血压的治疗新策略老年高血压的治疗新策略20072007欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南对高血压诊断对高血压诊断1、特别强调高度重视心血管危险因素、特别强调高度重视心血

16、管危险因素 高危和极高危患者：高危和极高危患者：（1）SBP180mmHg和（或）和（或）DBP110 mmHg；（2）SBP160 mmHg但但DBP70mmHg；（3）糖尿病；）糖尿病；（4）代谢综合征；）代谢综合征；（5）3个心血管危险因素；个心血管危险因素；（6）1个亚临床个亚临床TOD；（7）明确的心血管或肾脏疾病。）明确的心血管或肾脏疾病。2、特别建议仔细查找临床和亚临床、特别建议仔细查找临床和亚临床TOD 心、脑、肾脏及血管等。心、脑、肾脏及血管等。Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.J Hypertens 2007;25(6):1105

17、-1187.Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.Blood Press 2007;16(3):135-232.不同测量方法定义高血压的血压阈值不同测量方法定义高血压的血压阈值(mmHg)SBPDBP诊室诊室24小时小时白天白天夜间夜间家庭自测家庭自测1401251301301351201301359080857085孙宁玲孙宁玲.见见:胡大一胡大一,马长生主编马长生主编.心脏病学实践心脏病学实践 2007.2007;329-333.老年高血压的流行病学老年高血压的流行病学老年高血压的诊断新观点老年高血压的诊断新观点老年高血压的治疗新策略老年高血压的治疗

18、新策略降压治疗带给降压治疗带给ISH患者患者显著的临床益处显著的临床益处试验试验 血压降低血压降低 RRR ARR（1千病人，千病人，5年）年）(mmHg)中风中风 所有所有CVD 中风中风 所有所有CVDSHEP 11.1/3.4 36%32%30%55%Syst-Eur 10.1/4.5 42%31%29%53%Syst-China 9.1/3.2 38%37%39%59%SHEP.JAMA 1991;265:3255.Syst-Eur.Lancet 1997;350:757.Syst-China.J Hypertens 1998;16:1823.治疗治疗ISH 的临床益处的临床益处 总计

19、总计15,69315,693例例,年龄年龄6060岁的岁的ISH患者患者 (SBP160160mmHg,DBP9595mmHg)平均随访平均随访3.83.8年，治疗血压下降年，治疗血压下降10.4/4.110.4/4.1mmHg 结果：结果：治疗组总死亡率下降治疗组总死亡率下降 1313（P P0.020.02）心血管死亡率下降心血管死亡率下降1818（P P0.010.01）脑卒中下降脑卒中下降3030（P P0.00010.0001）冠脉事件下降冠脉事件下降 2323（P P0.0010.001）各种心血管并发症下降各种心血管并发症下降 2626（P P0.00010.0001）Staes

20、sen,JA,et al.Eur Heart J 2000;2(Suppl D):D13-D16.八项老年八项老年ISH研究的荟萃分析研究的荟萃分析 20052005年中国高血压指南年中国高血压指南老年高血压治疗老年高血压治疗 老年人降压治疗目标：老年人降压治疗目标：150/90mmHg，如能耐受，还可，如能耐受，还可进一步降低；合并糖尿病和肾病者进一步降低；合并糖尿病和肾病者130/80mmHg，若蛋，若蛋白尿白尿1g/天者天者125/75mmHg。已证实，已证实，80岁的老年人，降压治疗安全、有益。并且老岁的老年人，降压治疗安全、有益。并且老年人获益可能更多。年人获益可能更多。80岁的老年

21、人，严格降压的益处尚未肯定。岁的老年人，严格降压的益处尚未肯定。(HYVET研研究正在进行中，初步结果显示仍有益，降低血压，总死亡究正在进行中，初步结果显示仍有益，降低血压，总死亡率降低，脑卒中率降低率降低，脑卒中率降低-明年公布明年公布)。老年人降压过程必须平稳，应注意其安全性、耐受性。老年人降压过程必须平稳，应注意其安全性、耐受性。中国高血压防治指南修订委员会中国高血压防治指南修订委员会.高血压杂志高血压杂志 2005;13(增刊增刊):S2-S42.20072007欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南高血压治疗高血压治疗指南再次明确高血压治疗目标指南再次明确高血压治疗目标 ：1、所有高血

22、压患者、所有高血压患者140/90mmHg，如患者可以耐受，如患者可以耐受，还应降至更低；还应降至更低；2、糖尿病、高危或极高危患者、糖尿病、高危或极高危患者130/80mmHg。尽管采用联合治疗，将尽管采用联合治疗，将SBP降至降至140mmHg 可能可能有一定难度，而达到有一定难度，而达到SBP 180mmHg和和/或或DBP105mmHg，目标血压目标血压170/100mmHg或或MAP125mmHg。b.无高血压病史：无高血压病史：SBP160mmHg和和/或或DBP95mmHg，目标血压目标血压150/90mmHg或或MAP110mmHg。c.有颅内压升高者，其血压上限和目标血压应适

23、有颅内压升高者，其血压上限和目标血压应适当提高，保证脑灌注压当提高，保证脑灌注压70mmHg。老年老年ISH患者降压药物选择患者降压药物选择利尿剂利尿剂(噻嗪类噻嗪类)钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)ARB 联合应用联合应用 低肾素、低交感张力低肾素、低交感张力 高容量、高搏出量高容量、高搏出量2007欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南大幅扩大了大幅扩大了ARB适用范围适用范围 LIFE研究研究：氯沙坦比阿替洛尔，终点事件减少：氯沙坦比阿替洛尔，终点事件减少25%，心血管事件减少，心血管事件减少13%，总卒中事件减少，总卒中事件减少25%，ISH亚组卒中事件减少亚组卒中事件减少40%。SCOPE研

24、究研究：坎地沙坦比安慰剂，显著降低非：坎地沙坦比安慰剂，显著降低非致死性卒中发生率。致死性卒中发生率。MOSES研究研究：依普沙坦比尼群地平，依普沙坦：依普沙坦比尼群地平，依普沙坦组心血管事件发生率较低且卒中再发率显著低组心血管事件发生率较低且卒中再发率显著低于尼群地平组。于尼群地平组。Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.J Hypertens 2007;25(6):1105-1187.Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.Blood Press 2007;16(3):135-232.2007欧洲高血压防治指南欧

25、洲高血压防治指南大幅扩大了大幅扩大了ARB适用范围适用范围 JIKEI Heart研究研究：高血压合并冠心病、心衰、：高血压合并冠心病、心衰、糖尿病或其他高危因素的患者，常规治疗基础糖尿病或其他高危因素的患者，常规治疗基础上加用缬沙坦，其卒中发生率较非上加用缬沙坦，其卒中发生率较非ARB常规治常规治疗组显著降低疗组显著降低 VALUE研究研究：高血压高危患者中缬沙坦比氨：高血压高危患者中缬沙坦比氨氯地平，缬沙坦组心衰发生率较低。汇总分析氯地平，缬沙坦组心衰发生率较低。汇总分析表明，表明，ARB类降压药可减少心衰事件，尤其对类降压药可减少心衰事件，尤其对于糖尿病患者，但观察数据仍较少。于糖尿病患

26、者，但观察数据仍较少。Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.J Hypertens 2007;25(6):1105-1187.Mancia G,DeBacker G,Dominiczak A,et al.Blood Press 2007;16(3):135-232.LIFE及及LIFE-ISH亚组研究亚组研究SCOPE研究研究MOSES研究研究JIKEI Heart研究研究VALUE研究研究校正后危险性降低校正后危险性降低 25%;P=0.06LIFE-ISH亚组主要终点亚组主要终点 0612182430364248546066研究研究(月月)02468

27、1012141618主要终点事件发生率主要终点事件发生率(%)阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦25%(P=0.06)Kjeldsen SE,Lyle PA,Kizer JR,et al.J Clin Hypertens(Greenwich)2005;7(3):152-158.LIFE-ISH亚组脑卒中亚组脑卒中0612182430364248546066研究(月)0246810脑卒中事件发生率(%)阿替洛尔氯沙坦氯沙坦危险降低=40%P=0.02040%(P=0.02)Kjeldsen SE,Lyle PA,Kizer JR,et al.J Clin Hypertens(Greenwich)200

28、5;7(3):152-158.-14-12-10-8-6-4-20与基线比较的改变与基线比较的改变%氯沙坦氯沙坦 阿替洛尔组阿替洛尔组p0.001p 0.20).The RR reduction of 42%(p=0.050 unadjusted,p=0.049 adjusted for baseline risk)with candesartan in total stroke.Hansson L,Lithell H,Skoog I,et al.Blood Press 1999;8(3):177-183.Papademetriou V,Farsang C,Elmfeldt D,et al.J

29、 Am Coll Cardiol 2004;44(6):1175-1180.Trenkwalder P,Elmfeldt D,Hofman A,et al.Blood Press 2005;14(1):31-37.Schrader J,Luders S,Kulschewski A,et al.Stroke 2005;36(6):1218-1226.Zanchetti A,Elmfeldt D.Blood Press 2006;15(2):71-79.LIFE及及LIFE-ISH亚组研究亚组研究SCOPE研究研究MOSES研究研究JIKEI Heart研究研究VALUE研究研究MOSES研究研究

30、Eprosartan(ID)Nitrendipine(ID)IDRP ValuePrimary combined endpoint:cerebro-and cardio-vascular events and non-cardiovascular deathFatal and non-fatal cardiovascular events Fatal and non-fatal cerebro-vascular events 13.25 4.95 6.56 16.71 6.62 8.78 0.790.750.750.0140.0610.026Total patient years:eprosa

31、rtan 1554.69;nitrendipine 1515.27.ID indicates incidence density per 100 person years;IDR,ID Eprosartan/ID Nitrendipin.End Point Analysis(total occurrence in each category,including recurrent events)Schrader J,Luders S,Kulschewski A,et al.Stroke 2005;36:1218-1226.Schrader J,Luders S,Kulschewski A,et

32、 al.Stroke 2005;36:1218-1226.25%(P=0.02)Schrader J,Luders S,Kulschewski A,et al.Stroke 2005;36:1218-1226.25%(P=0.06)LIFE及及LIFE-ISH亚组研究亚组研究SCOPE研究研究MOSES研究研究JIKEI Heart研究研究VALUE研究研究主要终点主要终点-缬沙坦组心血管发病率缬沙坦组心血管发病率和死亡率的复合终点显著降低和死亡率的复合终点显著降低39%39%缬沙坦治疗组缬沙坦治疗组 92例例非ARB治疗组 149例0510156121824303642480事件率（%）危险

33、人数非非ARBARB组组1540154115041502144114471257126210921075855835689657368344368343HR=0.61,P=0.00021 95%CI 0.47-0.7939%缬沙坦组缬沙坦组JIKIE Heart-两组血压无差异两组血压无差异代文组卒中仍然进一步降低代文组卒中仍然进一步降低40%缬沙坦组显著降低缬沙坦组显著降低心衰所致入院心衰所致入院46%46%600.0121824303642481541154015041502 14481441125710938566903693681264107783765734334346%0.51.0

34、1.52.02.5HR=0.54,P=0.029 95%CI 0.31-0.94缬沙坦组缬沙坦组 19例例非ARB 组 36例事件率（%）危险人群非ARB缬沙坦缬沙坦LIFE及及LIFE-ISH亚组研究亚组研究SCOPE研究研究MOSES研究研究JIKEI Heart研究研究VALUE研究研究VALUE:VALUE:新发糖尿病发生率新发糖尿病发生率治疗组新发糖尿病患者治疗组新发糖尿病患者(%)02468101214缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组(n=5254）氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组(n=5168）13.1%16.4%缬沙坦组危险下降缬沙坦组危险下降 23%1618P 0

35、.0001Julius S,et al.Lancet 2004;363:2022-2031.0.60.81.01.21.4对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利VALUE:5006VALUE:5006对患者的中值配对分析对患者的中值配对分析危险比危险比(95%CI)P0.90(0.791.03)0.1111.02(0.811.28)0.8990.96(0.841.10)0.5660.97(0.801.19)0.791 0.81(0.660.99)*0.040*P 0.05Weber MA,et al.Lancet 2004;363:204749.复合心脏事件复合心脏事件脑卒中脑卒

36、中死亡死亡心肌梗死心肌梗死心力衰竭心力衰竭主要复合终点主要复合终点*亚洲人群亚洲人群心肌梗死心肌梗死亚洲人群亚洲人群充血性心力衰竭充血性心力衰竭亚洲人群亚洲人群卒中卒中亚洲人群亚洲人群总死亡率总死亡率亚洲人群亚洲人群心源性死亡率心源性死亡率亚洲人群亚洲人群对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比 0.250.5124总体总体(n=15,245)vs 亚洲人群亚洲人群(n=441)*心源性发病率和死亡率心源性发病率和死亡率+P0.05)。提示无论晨起服药还是夜间服药，对白天的诊室血压提示无论晨起服药还是夜间服药，对白天的诊室血压的降低作用是一致的。的降低作用是一致的。结果

37、结果(一一)左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用不同时间服药对非杓型血压患者SBP的影响结果结果(二二)夜间服药能更有效地降低全天的SBP6.4%(P0.05)7.2%(P0.01)孙宁玲，喜杨，荆珊，等孙宁玲，喜杨，荆珊，等.中华高血压杂志中华高血压杂志 2007;(15)1:26-29.左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用不同时间服药对非杓型血压患者动态血压达标率的影响结果结果(三三)P0.01孙宁玲，喜杨，荆珊，等孙宁玲，喜杨，荆珊，等.中华高血压杂志中华高血压杂志 2007;(15)1:26-29.左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用不同

38、时间治疗对非杓型血压形态的纠正作用结果结果(四四)纠正例数的比较纠正比率的比较P0.01P0.01孙宁玲，喜杨，荆珊，等孙宁玲，喜杨，荆珊，等.中华高血压杂志中华高血压杂志 2007;(15)1:26-29.左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用无论白天还是夜间服用施慧达，均能不同程度地改善昼夜差值无论白天还是夜间服用施慧达，均能不同程度地改善昼夜差值的异常。可见其药物长效性及其在发挥降压疗效及降低夜间血的异常。可见其药物长效性及其在发挥降压疗效及降低夜间血压方面是有效、平稳的。压方面是有效、平稳的。夜间高负荷夜间高负荷(非杓型血压非杓型血压)的老年高血压患者，睡前服用施慧达的老年高血压患者，睡前服用施慧达可以较好地纠正非杓型血压状态，对凌晨高血压现象等均具有可以较好地纠正非杓型血压状态，对凌晨高血压现象等均具有较大的益处。较大的益处。夜间血压明显升高的患者睡前服用施慧达是一种新的治疗模式，夜间血压明显升高的患者睡前服用施慧达是一种新的治疗模式，对老年患者有重要意义。对老年患者有重要意义。结结 论论孙宁玲，喜杨，荆珊，等孙宁玲，喜杨，荆珊，等.中华高血压杂志中华高血压杂志 2007;(15)1:26-29.