抗心衰新药研究进展精选课件.ppt

1、175018001850190019502000Digitalis(William Withering,1785)Discovery of diuretics vasodilators1987 ACE inhibitors2019 Beta-blockers2019 Aldosterone antagonists2019 Angiotensin receptor(AT-1)antagonistsApproaches withPrognosticimpactApproaches withsymptomaticimpact onlyDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHK

2、PS硝酸甘油组硝酸甘油组(n=52)#PCWP(mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1h21h15h时间(h)新活素组新活素组(n=54)#与硝酸甘油比较与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较与硝酸甘油比较，P0.05好转率(%)0 0101020203030404050506060707015min 15min 30min30min1hr1hr2hr2hr4hr4hr8hr8hr12hr12hr24hr24hrP=0.074P0.008P0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P0.00100.20.

3、40.60.811.215min 30min1hr2hr4hr8hr12hr24hrP=0.064P=0.03P0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019评分新活素组(N=101)硝酸甘油组 (N=100)好转率(%)0 01010202030304040505060607070808015min 15min 30min30min1hr1hr2hr2hr4hr4hr8hr8hr12hr12hr24hr24hr P=0.263P0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P0.001评分0 00.20.20.40.40.60

4、.60.80.81 11.21.215min 15min 30min30min1hr1hr2hr2hr4hr4hr8hr8hr12hr12hr24hr24hr P=0.370P0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P0.001新活素组硝酸甘油组P0.969试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异低血压：1.9%选择性的拮抗选择性的拮抗V2受体受体活性是活性是AVP的的1.8 倍倍不具有内源性激动作用不具有内源性激动作用显示显示强力的强力的水利尿作用水利尿作用多次给药也显示稳定的多次给药也显示稳定的水利尿作用水利尿作用尿中电解质排泄少或

5、不增加尿中电解质排泄少或不增加不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统显示同正常狗同样的水利尿作用显示同正常狗同样的水利尿作用体外受体结合试验体外受体结合试验正常動物的经口给药正常動物的经口给药心衰模型狗的経口给药心衰模型狗的経口给药作用机制EVEREST(Mortality trial)3600例例SALT-1SALT-2心衰心衰低钠血症低钠血症Phase IIIPhase IIEfficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE:outcome Study with Tolvaptan 多中心

6、、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院患者，在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不同剂量组和安慰剂组）结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异。体重下降（Kg）尿量（L）*#&*:、#、&：各组分别与安慰组比较 p值均有统计学差异住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异LIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine,严重低心排心衰患者203例，主要终点：静滴结束时CO增加30，PCWP下降25的患者百分数LIDO短期血液动力学疗效 LIDO 30天和180天生存曲线CASINO：299例失代偿低

7、心排心衰患者，左西孟旦 vs 多巴酚丁胺 vs 安慰剂 主要终点：死亡、因心衰恶化再住院的联合终点 试验进行到6个月，左西孟旦生存显著获益，停止试验REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改善左西孟旦优于安慰剂，无改变和恶化也优于安慰剂 血浆BNP和Cr与安慰剂比较显著下降(n=100)死亡率（死亡率（%）左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异P=0.401Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIACE抑制剂ACE ARB信号级联反应基因表达心脏病血管疾病肾病AT1AT2肾素?缓激肽失活片段可变途径血管紧张素II众所周知的致病作用肾素抑制剂肾素抑制剂pg/mlP=0.016(CV死亡,MI,卒中)谢 谢