肿瘤免疫功能和治疗方法课件.ppt

1、肿瘤免疫功能和治肿瘤免疫功能和治疗方法疗方法抗肿瘤免疫应答是抗肿瘤免疫应答是否存在？否存在？2020世纪世纪2020年代年代Lymphocytic inflammation associated with certain tumors.A.Medullary breast carcinoma.B.Malignant melanoma.Red arrows indicate malignant cells.Yellow arrows indicate lymphocyte-rich inflammatory infiltrates.肿瘤抗原肿瘤抗原 机体抗肿瘤的免疫机制机体抗肿瘤的免疫机制 肿瘤

2、的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 肿瘤是一群失去正常生长调控机制、发生恶肿瘤是一群失去正常生长调控机制、发生恶性转化的自身细胞。肿瘤免疫学是研究肿瘤的免性转化的自身细胞。肿瘤免疫学是研究肿瘤的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应疫原性、机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应机制、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关机制、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。Different mechanisms generate tumor-specific transplantation ant

3、igens(TSTAs)and tumor-associated transplantation antigens(TATAs)肿瘤抗原是细胞恶性转化过程中出现异常的蛋白和多肿瘤抗原是细胞恶性转化过程中出现异常的蛋白和多肽分子总称。肽分子总称。T T细胞识别的细胞识别的MHCMHC递呈的肿瘤抗原肽。递呈的肿瘤抗原肽。T T细胞识别的肿瘤抗原细胞识别的肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原(Tumor Antigens)B B细胞识别的肿瘤抗原细胞识别的肿瘤抗原肿瘤抗原与肿瘤关系肿瘤抗原与肿瘤关系 1.1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 2.2.肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原1.1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原1

4、)1)化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原2)2)病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 3)3)癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原原 4)4)正常静止基因表达的肿瘤抗原正常静止基因表达的肿瘤抗原 1)1)化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原 理化致癌物主要是通过直接或间接作用于细胞染色体理化致癌物主要是通过直接或间接作用于细胞染色体DNA，激活或突变的基因所表达的编码蛋白，可以是整，激活或突变的基因所表达的编码蛋白，可以是整合到细胞膜双层类脂中的糖蛋白，但大多数为细胞内蛋合到细胞膜双层类脂中的糖蛋白，但

5、大多数为细胞内蛋白。白。它们在胞浆内经处理后成为抗原肽，由它们在胞浆内经处理后成为抗原肽，由MHC I类分类分子递呈于细胞膜表面，被子递呈于细胞膜表面，被CD8 T细胞所识别，激发特异细胞所识别，激发特异性性CTL反应，一般难以诱导反应，一般难以诱导B细胞产生抗体。细胞产生抗体。常表现出明显的个体特异性常表现出明显的个体特异性。即同一化学致癌剂或。即同一化学致癌剂或物理致癌因素在不同宿主体内，甚至在同一宿主的不同物理致癌因素在不同宿主体内，甚至在同一宿主的不同部位所诱发的肿瘤都具有互不相同的免疫原性。部位所诱发的肿瘤都具有互不相同的免疫原性。Mice were induced to produ

6、ce tumors by the injection of a chemical carcinogen(methyl-cholanthrene).Tumor cells from these mice were then injected subcutaneously into genetically identical mice.Later,the growing tumor were removed surgically.Mice challenged with the same tumor were able to reject it,but those challenged with

7、a different tumor(induced with the same carcinogen)were not.The ability to reject the tumor could be transferred with lymphoid cells.2)2)病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 病毒主要通过其病毒主要通过其DNA或或RNA反转录反转录DNA整合到宿主整合到宿主细胞细胞DNA中中,及其病毒表达蛋白及其病毒表达蛋白,致使细胞发生恶性转致使细胞发生恶性转化并表达肿瘤抗原。已发现某些编码蛋白经胞质溶胶途化并表达肿瘤抗原。已发现某些编码蛋白经胞质溶胶途径被加工处理成抗原肽

8、，通过径被加工处理成抗原肽，通过MHC I类分子递呈于细类分子递呈于细胞膜表面，被胞膜表面，被T细胞所识别，激发特异性细胞所识别，激发特异性CTL反应。病反应。病毒致癌和机体存在对病毒肿瘤抗原的免疫应答已被人工毒致癌和机体存在对病毒肿瘤抗原的免疫应答已被人工重组的病毒抗原诱导实验性动物肿瘤而加以证实。重组的病毒抗原诱导实验性动物肿瘤而加以证实。由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种属及组织来由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗原源如何，均表达相同的肿瘤抗原。Experimental induction of immunity against tumor cells

9、 induced by polyoma virus(PV)Immune response to MCA or PVmethyl-cholanthrene(MCA)polyoma virus(PV)3)3)癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 在不同致癌因素和特定条件下，原癌基因可被异常激在不同致癌因素和特定条件下，原癌基因可被异常激活，抑癌基因发生突变，由此出现的异常表达产物活，抑癌基因发生突变，由此出现的异常表达产物,导致导致正常细胞癌变，并能检测到相应的编码蛋白。现已发现人正常细胞癌变，并能检测到相应的编码蛋白。现已发现人类肿瘤中存在着癌基因或突变型抑癌

10、基因，并检测到相应类肿瘤中存在着癌基因或突变型抑癌基因，并检测到相应的编码蛋白。的编码蛋白。这类蛋白在胞内经处理分解为不同小肽，通过这类蛋白在胞内经处理分解为不同小肽，通过MHC I类分子递呈可作为肿瘤特异性抗原肽被类分子递呈可作为肿瘤特异性抗原肽被T细胞所识别，激细胞所识别，激活活CTL反应。反应。Activation of a growth factor receptor involves ligand binding,dimerization,and autophosphorylation,A truncated oncogenic receptor that lacks the lig

11、and-binding region is constitutively active because it is not repressed by the N-terminal domain.Wild-type p53 is required to restrain cell growth.Its activity may be lost by deletion of both wild-type alleles or by a dominant mutation in one allele.Consequences of chromosome translocation Transloca

12、tions between chromosome 22 and chromosome 9 generate Philadephia chromosomes that synthesize bcl-abl fusion transcripts that are responsible for two types of leukemia.机体中某些染色体易机体中某些染色体易位形成新的癌基因，位形成新的癌基因，所编码蛋白由于融合所编码蛋白由于融合点上出现新的氨基酸点上出现新的氨基酸顺序和形成新的空间顺序和形成新的空间构象，仅在恶性细胞构象，仅在恶性细胞中表达，并与细胞的中表达，并与细胞的恶性转化密切

13、相关恶性转化密切相关,是是T T细胞识别的特异细胞识别的特异性肿瘤抗原。性肿瘤抗原。Alteration Function of protein Tumor typePoint mutationERB B2 Growth factor receptor Breast carcinomaFMS CSF-1 receptor AML,myelodysplasiaRas GTP-binding protein Carcinomas and othersp53 Tumor suppressor cell cycle control Many including bladder,colon,lungRB

14、1 Tumor suppressor cell cycle control Retinoblastoma,osteosarcoma Pancreatic carcinomaChromosomal translocationBCR-ABL Tyrosine kinase CML,ALLEZA-PRL Transcription factor Pre-B cell ALL H4-RET Growth factor receptor/tyrosine kinase Thyroid carcinomaTPR-MET Growth factor receptor/tyrosine kinase Gast

15、ric carcinoma LMYC-RLF Transcription factor Small cell lung carcinomaNPM/ALK Tyrosine kinase LymphomaDeletion mutations ERB-B Growth factor receptor GlimasGenetic alterations in human tumors producing new protein sequences4)4)正常静止基因表达的肿瘤抗原正常静止基因表达的肿瘤抗原 肿瘤细胞中某些被肿瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原往往由正常状细胞所识别的抗原往往由正常状态下

16、的静止基因（态下的静止基因（silent genes）所表达，除人的正常睾）所表达，除人的正常睾丸细胞外，这些基因一般只在恶性细胞中被激活而呈异丸细胞外，这些基因一般只在恶性细胞中被激活而呈异常表达常表达,又被称为又被称为C-T抗原抗原(cancer-testis antigen)。其中。其中,已已知知MAGE家族至少有家族至少有14个成员（个成员（MAGE-1MAGE-14），），它们之间同源性达它们之间同源性达8090。MAGE家族成员在不同肿家族成员在不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表瘤中有不同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表达。同一肿瘤中可测出多种静止基因的表

17、达。达。同一肿瘤中可测出多种静止基因的表达。这类基因的编码蛋白经胞质溶胶途径处理成小肽，这类基因的编码蛋白经胞质溶胶途径处理成小肽，通过通过MHC I类分子递呈于肿瘤细胞表面，被类分子递呈于肿瘤细胞表面，被CD8+T细胞细胞所识别。所识别。Expression rate of MAGE,BAGE and GAGA gene products in different human tumorsPositive rate(%)Tumor type MAGE-14 MAGE-1 MAGE-2 MAGE-3 MAGE-4 BAGE GAGEMelanoma 75 36 63 64 23 22 35Ce

18、rvical carcinoma 68 25 29 48 50 8 28Lung carcinoma 53 36 33 31 36 7 30Bladder carcinoma 42 19 29 33 31 14 12Breast carcinoma 26 19 18 11 11 10 13Sarcoma 50 10 11 19 22 8 30Prostate carcinoma 20 15 15 15 15 0 0Colorectum carcinoma 25 0 9 16 16 0 0Kidney carcinoma 0 0 0 0 0 0 0mRNAMAGE-1蛋白309氨基酸HLA-Cw

19、16HLA-A1161 169 EADPTGHSY SAYGEPRKL 开放阅读框 230 238MAGE-1基因X染色体q28区 外显子3 外显子2 外显子1MAGE-1.Cw16肽段 MAGE1MAGE1基因定位于基因定位于X X染色体染色体q28q28区，区，mRNAmRNA转录表达的转录表达的MAGE-1MAGE-1蛋白为蛋白为309309氨基酸，由氨基酸，由HLA-A1HLA-A1和和HLA-Cw16HLA-Cw16提呈的抗原肽位于提呈的抗原肽位于161161169169和和230230238238区域氨基酸序列。区域氨基酸序列。MAGE-1MAGE-1基因、编码蛋白和抗原肽基因、编

20、码蛋白和抗原肽 Immunogenicity of NY-ESO-1,MAGE-A1,MAGE-A3,and SSX-2 Frequency of serum T-cell epitopesCT antigen mRNA Expression frequency antibody in cancer patients CD8 CD4NY-ESO-1 34%Melanoma 9%Melanoma A2 DR4 25%Ovarian Cancer 12%Ovarian Cancer A31 16%Lung Cancer 4%Lung Cancer Cw3 24%Breast Cancer 8%Br

21、east Cancer Cw6MAGE-A1 16%Melanoma 1%Melanoma A1 B35 Cw2 DR13 28%Ovarian Cancer 3%Ovarian Cancer A3 B7 Cw3 DR15 49%Lung Cancer 4%Lung Cancer A24 B53 Cw16 18%Breast Cancer 0 Breast Cancer A28MAGE-A3 36%Melanoma 2%Melanoma A1 B35 DR4 17%Ovarian Cancer 0 Ovarian Cancer A2 B37 DR7 47%Lung Cancer 0 Lung

22、Cancer A2 B40 DR11 11%Breast Cancer 0 Breast Cancer A24 B44 DR13 A24 B52SSX-2 35%Melanoma 1%Melanoma A2 Unknown 0 Ovarian Cancer 0 Ovarian Cancer 17%Lung Cancer 0 Lung Cancer 7%Breast Cancer 0 Breast CancerImmunological Reviews 2002;Vol 188:2232Characteristics of CT antigensExpression restricted to

23、gametogenic tissues and cancer.Coding genes frequently map to chromosome X.Exist as multigene families.Immunogenic in cancer patients.Heterogenous protein expression in cancer.In vitro activation by hypomethylation and/or histone deacetylase inhibitors.Expression may be associated with tumor progres

24、sion and with tumors of high.metastastic potential.Immunological Reviews 2002 Vol 188:22322.2.肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原1)1)胚胎性抗原胚胎性抗原2)2)分化抗原分化抗原3)3)癌基因高表达的抗原癌基因高表达的抗原 4)4)过量或异常表达的糖脂过量或异常表达的糖脂/糖蛋白抗原糖蛋白抗原 1)1)胚胎性抗原胚胎性抗原 细胞发生恶性转化时，胚胎抗原编码基细胞发生恶性转化时，胚胎抗原编码基因可被激活呈异常表达，出现在细胞质、膜因可被激活呈异常表达，出现在细胞质、膜表面或分泌在血流中，其蛋白含量与细胞的表

25、面或分泌在血流中，其蛋白含量与细胞的恶性程度往往呈正相关。恶性程度往往呈正相关。此类抗原一般难以激发机体产生抗体，但此类抗原一般难以激发机体产生抗体，但发现某些抗原可经胞质溶胶途径处理成抗原发现某些抗原可经胞质溶胶途径处理成抗原肽由肽由MHC I类分子递呈于细胞膜表面，被类分子递呈于细胞膜表面，被T细胞识别。细胞识别。Elevation of AFP and CEA in serum of patients with various diseases2 2）分化抗原）分化抗原 分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞可

26、表达不同的分化不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原。这些抗原在多种黑色素瘤细胞呈异常表达，抗原。这些抗原在多种黑色素瘤细胞呈异常表达，它们的结构高度同源，即很少显示个体差异。它们的结构高度同源，即很少显示个体差异。异常表达的分化抗原可经胞内途径处理成为抗原异常表达的分化抗原可经胞内途径处理成为抗原肽，通过肽，通过MHC IMHC I类分子递呈于细胞表面，被类分子递呈于细胞表面，被CD8CD8 T T细细胞所识别。某些分化抗原（如酪氨酸酶）也可通过胞所识别。某些分化抗原（如酪氨酸酶）也可通过MHC IIMHC II类分子递呈于细胞表面，被类分子递呈于细胞表面，被CD4CD4 T T细

27、胞所识别，细胞所识别，并激活并激活B B细胞产生相应的抗体。细胞产生相应的抗体。黑色素瘤特异性黑色素瘤特异性CTLCTL识别的黑色素细胞分化抗原肽识别的黑色素细胞分化抗原肽分化抗原分化抗原抗原肽结构抗原肽结构肽位置肽位置递呈分子递呈分子酪氨酸酶酪氨酸酶MLLAVLYCL1-9HLA-A2 YMNGTMSQV369-377HLA-A2 AFLPWHRLF(L)HLA-A24 SEIWRDIDF192-200HLA-B44Pmel 17/gp100KTWGQYWQV154-162HLA-A2 ITDQVQGSV209-217HLA-A2 YLEPGPVTA280-288HLA-A2 LLGDTAT

28、LRL457-466HLA-A2 VLYRYGSFSV476-485HLA-A2Melan-AMART-1(E)AAGIGILTV26(7)-35HLA-A2 ILTVILGVL32-40HLA-A2gp75TRP1HLA-A313)3)癌基因高表达的抗原癌基因高表达的抗原 某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达产物之间不一定存在质的变化而基因表达产物之间不一定存在质的变化而仅有量的差别。这些过度表达的肿瘤抗原仅有量的差别。这些过度表达的肿瘤抗原中某些抗原肽经中某些抗原肽经MHC I类分子递呈于细胞类分子递呈于细胞表面可被机体表面可被机体CD8 T细胞所识别，

29、同时在细胞所识别，同时在患者体内可测出相应的抗体。患者体内可测出相应的抗体。Overexpression of oncogene-encoded proteins in human tumorsProtein Normal function Tumor known to express high levels of the proteinCyclin D1 Regulator of the G1-S Breast cancer(approx.20%),Colon cancer(20%)transition via dependent kinase Thyroid cancer,Liver ca

30、ncer(11-13%)Cyclin E Regulator of the G1-S transition Breast cancer(90%)via bind to cyclin-dependent kinaseMdm2 Nuclear phosphoprotein.Sarcomas(30-36%),Leukaemia(between 42-73%)Inhibits the function of p53 breast cancer cell line,Gliomas(10-15%)by interaction with the proteinReceptor tyrosine kinase

31、sEGF receptor Receptor for the epidermal Breast cancer(30-40%),Lung cancer(80%),Gliomas,growth factor Bladder cancer(70%),Renal cancer(73%),Head and neck cancer(50%)or more,dependent on type)Erb B2 Receptor belonging to the same Breast cancer(26%),Ovarian cancer(20-30%),Stomach(Her-2/neu)family as t

32、he EGFR receptor.Cancer(4%)Non-small-cell lung cancer(up to 30%).Ligand not clearly identified.Nuclear oncogenesC-myc Transcription factor Breast cancer(6-57%),Small-cell lung(20-30%),Cervical cancer(30%),Testicular cancer,Colon cancer and Head and neck cancer.Proteins involved in the regulation of

33、apoptosisBcl-2 inhibits apoptosis Non-Hodgkins lymphoma(40-80%)WT p53 Tumor suppressor protein,Gliomas(astrocytomas)(60-80%)transcription factor can induce Head and neck cancer(34%),Sarcoma(17%),apoptosis in response to DNA damage.acute myeloid leukaemia(69%)4)4)过量或异常表达的糖脂过量或异常表达的糖脂/糖蛋白抗原糖蛋白抗原 某些肿瘤细

34、胞可出现膜结构改变，表达过量或结构异常的糖脂和某些肿瘤细胞可出现膜结构改变，表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白，其中包括神经节苷脂、血型抗原和粘蛋白等。表面结构改变糖蛋白，其中包括神经节苷脂、血型抗原和粘蛋白等。表面结构改变和异常有助于肿瘤的侵袭和转移。和异常有助于肿瘤的侵袭和转移。这类异常的糖脂和糖蛋白可诱发这类异常的糖脂和糖蛋白可诱发B B细胞产生抗体和激发细胞产生抗体和激发CTLCTL反应。反应。应用相应单抗检测其含量，可为肿瘤的诊断和预后判断提供参考应用相应单抗检测其含量，可为肿瘤的诊断和预后判断提供参考。The structure of the MUC1 gene product,th

35、e polymorphic epithelial mucin,illustrating the tandem repeat sequence and the epitopes of monoclonal antibodies HMFG2 and SM3.TM:transmembrane,CT:cytoplasmic tail.(A)Normal Mucin (B)Carcinoma Associated Mucin Glycosylation of the normal mucin(A)masks core protein epitopes such as PDTRP recognized b

36、y monoclonal antibody SM3.Aberrant glycosylation of the carcinoma-associated mucin(B)exposes PDTRP,allowing binding of SM3.。probable glycosylation sitesJ Clin Pathol 2008;61:10181024.Revie（Analysis of mucins:role in laboratory diagnosis）Mucus and mucins offer protection by offering a selective barri

37、er on epithelial surfaces.Alterations in the expression of mucins or in theirglycosylation are associated with cancer and can enhance metastasis.Mucins are increasingly used as diagnostic and prognostic markers in cancer and are considered to be suitable targets in antitumor strategies.一、细胞免疫抗肿瘤作用一、

38、细胞免疫抗肿瘤作用二、体液免疫抗肿瘤作用二、体液免疫抗肿瘤作用 免疫系统识别肿瘤细免疫系统识别肿瘤细胞表达抗原产生免疫应答，胞表达抗原产生免疫应答，激活效应细胞和释放一系激活效应细胞和释放一系列效应分子，攻击和清除列效应分子，攻击和清除肿瘤细胞。肿瘤细胞。机体抗肿瘤的免疫机制机体抗肿瘤的免疫机制Mechanism of Immune Response to Tumor B细胞细胞CD4+T细胞CD8+T细胞MHC I类分子MHC II类分子Th1细胞因子T细胞抗原特异T前体细胞NKLAK活化M直接裂解Th2细胞因子B细胞肿 瘤 细胞ADCCCDC激活补体分子肿 瘤 细胞克隆增殖APCTCRpM

39、HCTCRpMHC激活的CD8+CTL降解成8-10寡肽降解成14-25寡肽CD4+T肿瘤细胞肿瘤细胞 CD8+T肿瘤抗原肿瘤抗原诱导凋亡一、细胞免疫抗肿瘤作用一、细胞免疫抗肿瘤作用细胞细胞1)CD41)CD4+T T细胞细胞 2)CD82)CD8+T T细胞细胞细胞细胞3.NK T3.NK T细胞细胞4.4.巨噬细胞巨噬细胞 杀伤肿瘤细胞过程分为效靶细胞结合，杀伤肿瘤细胞过程分为效靶细胞结合，攻击杀伤和靶细胞裂解。显示对肿瘤细胞攻击杀伤和靶细胞裂解。显示对肿瘤细胞效应功能具有高度的特异性和有效性。效应功能具有高度的特异性和有效性。Stages in CTL-mediated killing

40、of target cells2 2）CD8CD8+T T细胞细胞CTL-mediated pore formation in target-cell membrane细胞细胞特点特点 NKNK细胞是一类对多种靶细胞自发性细胞毒活性的细胞是一类对多种靶细胞自发性细胞毒活性的淋巴细胞谱系的特殊亚群，不表达淋巴细胞谱系的特殊亚群，不表达T T、B B细胞特有表面标细胞特有表面标志物志物(TCR(TCR、BCRBCR、CD4CD4和和CD8CD8等等)，人类，人类NKNK细胞表达细胞表达CD16CD16和和CD56CD56等分化抗原，占外周淋巴细胞的等分化抗原，占外周淋巴细胞的10-15%10-15

41、%。杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用受体介导杀伤作用受体介导杀伤作用受体介导杀伤作用受体介导杀伤作用（MHC I类分子）KIR和/或CD94/NKG2活化受体活化受体配体正常细胞NK细胞MHCI类分子肿瘤细胞NK细胞杀伤受体介导的受体介导的NKNK细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤机制细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤机制 MHC I类分子是KIR配体，相互作用产生抑制性信号，可抑制NK细胞激活。当肿瘤细胞I类分子表达下降或缺陷，缺乏炎症信号，抑制NK细胞激活，发挥杀伤效应。抗体依赖的细胞介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用的细胞毒作用(ADCC

42、)(ADCC)Tumors that lose expression of all MHC class I molecules as a mechanism of escape from immune surveillance are more susceptible to NK cell killing细胞细胞免疫调节免疫调节细胞毒作用细胞毒作用特点特点 NKT细胞细胞(natural killer T)是一群细胞表面既是一群细胞表面既有有T细胞受体细胞受体(TCR)又表达又表达NK细胞标志物细胞标志物(CD56)的固有的固有性淋巴细胞。经典性淋巴细胞。经典NKT细胞为细胞为CD4+和和CD

43、4CD8(DN)，NKT对对TCR基因片段的取用显示高度的限制性基因片段的取用显示高度的限制性(restricted usage)，识别，识别CD1d递呈的脂类抗原。递呈的脂类抗原。免疫功能免疫功能 Cellular and molecular mechanisms of antitumor immune responses mediated by-GalCer-activated NKT cells.The-GalCer/CD1d complex activates NKT cells to upregulate CD40L and cytotoxic molecule expression

44、s.CD40L on NKT cells stimulates CD40 on DC,leading to their activation to produce IL-12.IL-12 from DC activates NKT cells to produce IFN-which in turn stimulates NK cells and CD8 CTLs mediating antitumor cytotoxicity.-GalCer-activated NKT cells also induce maturation of DC,which contributes to the u

45、pregulation of Th1 responses.免疫调节免疫调节 Natural killer T(NKT)cells recognize glycolipids bound to CD1d at the surface of antigen-presenting cells(APCs).Activated NKT cells secrete IFN-in a CD40-and IL-12-dependent manner and can lyse tumor cells though an MHC-unrestricted,TRAIL or perforin-dependent p

46、athway.细胞毒作用细胞毒作用4.4.巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，杀伤肿瘤细胞巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，杀伤肿瘤细胞机制主要为：吞噬和杀伤作用；介导炎症反应；释放细机制主要为：吞噬和杀伤作用；介导炎症反应；释放细胞因子参与免疫调节；加工递呈抗原、启动免疫应答；参胞因子参与免疫调节；加工递呈抗原、启动免疫应答；参与与ADCCADCC释放效应分子杀伤靶细胞。释放效应分子杀伤靶细胞。二、体液免疫抗肿瘤作用二、体液免疫抗肿瘤作用调理作用调理作用 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 中和或阻断作用中和或阻断作用激活补体作用激活补体作用

47、 机体的免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应机体的免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答并消除肿瘤。但仍有某些肿瘤在宿主体内答并消除肿瘤。但仍有某些肿瘤在宿主体内生长、转移和突变，表明某些肿瘤能逃避机生长、转移和突变，表明某些肿瘤能逃避机体免疫系统的识别、攻击。体免疫系统的识别、攻击。1.1.肿瘤细胞免疫原性低下肿瘤细胞免疫原性低下2.2.免疫增强免疫增强3.3.效应细胞的功能异常效应细胞的功能异常4.4.肿瘤细胞分泌免疫抑制分子肿瘤细胞分泌免疫抑制分子肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制Mechanism of Tumor Evasion of the Immune System1.1.肿瘤细胞免疫原性低下

48、肿瘤细胞免疫原性低下1)1)抗原表达异质性和遗传不稳定性抗原表达异质性和遗传不稳定性2)2)抗原调变抗原调变3)MHC I3)MHC I类分子表达异常类分子表达异常4)4)肿瘤细胞抗原加工处理缺陷肿瘤细胞抗原加工处理缺陷5)5)黏附分子黏附分子(ICAM-1)(ICAM-1)及协同刺激分子及协同刺激分子(B7)(B7)缺陷缺陷 肿瘤抗原编码基因发生突变或丢肿瘤抗原编码基因发生突变或丢失，不能有效、稳定表达肿瘤抗原；失，不能有效、稳定表达肿瘤抗原；某些异常表达分子干扰和影响宿主免某些异常表达分子干扰和影响宿主免疫细胞的识别和攻击靶细胞。疫细胞的识别和攻击靶细胞。1 1）抗原表达异质性和遗传不稳定

49、性）抗原表达异质性和遗传不稳定性Low immunogenicity and antigenic modulation2 2）抗原调变）抗原调变 某些肿瘤细胞可发生抗原从细胞上脱落、某些肿瘤细胞可发生抗原从细胞上脱落、细胞内化作用或抗原抗体复合物等都可引起细胞内化作用或抗原抗体复合物等都可引起肿瘤抗原性低下、消失。肿瘤抗原性低下、消失。3）MHC I类分子表达异常类分子表达异常(1)(1)可表现为肿瘤细胞表面可表现为肿瘤细胞表面MHCMHC类分子类分子 表达下表达下降或丢失（完全丢失、单元型丢失和等位基因）降或丢失（完全丢失、单元型丢失和等位基因）;(2)(2)2 2微球蛋白表达异常。微球蛋白

50、表达异常。A1A33B8B44Cw3Cw4ABCw3A1B8CCw3A1A3Cw4Cw3 B8Cw4B44DCw3A1Cw4B8E肿瘤细胞异常的肿瘤细胞异常的HLAHLA表型表型（A A）正常细胞）正常细胞HLA IHLA I类分子表型类分子表型(举例举例)。肿瘤细胞异常肿瘤细胞异常HLA IHLA I类分子表型：类分子表型：（B B）全部丢失，包括）全部丢失，包括HLA-AHLA-A、B B、C C；（C C）HLAHLA一条单元型丢失，即一条单元型丢失，即HLA-AHLA-A、B B、C C三位点均丢失一半等位基因；三位点均丢失一半等位基因；（D D）某一位点丢失）某一位点丢失(此处为此处