配制注射剂灭菌注射用水课件.ppt

1、课堂目标：q 掌握注射剂的特点并理解其含义；掌握注射剂的特点并理解其含义；q 掌握热原的概念、特性、污染途径、检查及除去热原的方掌握热原的概念、特性、污染途径、检查及除去热原的方法；法；q 熟悉注射用水的质量要求及常用的制法熟悉注射用水的质量要求及常用的制法。q 熟悉各种附加剂的作用与选择。熟悉各种附加剂的作用与选择。q 掌握等渗调节的计算方法。掌握等渗调节的计算方法。第一节第一节 概概 述述 药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。液的无菌粉末或浓缩液。1.溶液型溶液

2、型 2.混悬型混悬型 3.乳剂型乳剂型4.注射用无菌粉末注射用无菌粉末B 分分 类类A定定 义义优点优点：1.药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠 2.适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 3.适用于不宜口服的病人适用于不宜口服的病人 4.产生局部定位作用产生局部定位作用不足：不足：1.使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛 2.易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差 3.制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高C概概 述述D概概 述述无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：注射剂的重要质量标准。无热原：注射剂的重要质量标

3、准。澄明度：不得有肉眼看见的浑浊或异物。澄明度：不得有肉眼看见的浑浊或异物。渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。pH：血液相等或接近（血液：血液相等或接近（血液pH约为约为7.4）。）。稳定性：必要的物理化学稳定性。稳定性：必要的物理化学稳定性。安全性安全性降压要求降压要求(三无两性两压一三无两性两压一pH)三三无无二二性性 概述：概述：给药途径给药途径 静脉注射静脉注射(iv.推注推注510ml)1皮内注射皮内注射(id.0.2ml)2肌肉注射肌肉注射(im.15ml)3皮下注射皮下注射(ih.12ml)4椎管注射椎管注射(10ml)5第二节第二节 热

4、热 原原 注射后能引起人体特殊致热反应注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原。的物质，称热原。1.水溶性水溶性 2.耐热性耐热性 3.过滤性过滤性 4.不挥发性不挥发性 5.其他其他B性性 质质A定定 义义第二节第二节 热原（热原（pyrogen）q热原热原(PyrogensPyrogens)是微生物的代谢产物是微生物的代谢产物。大多数。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。原。q含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，

5、就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。-热原反应热原反应一、热原的组成和性质一、热原的组成和性质（一）热原的组成（一）热原的组成q热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。和固体膜之间。q内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖其中脂多糖(lipopolysaccharidel

6、ipopolysaccharide，LPS)LPS)是内毒素是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素以认为内毒素=热原热原=脂多糖。脂多糖。q脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有出来的脂多糖中有68%68%69%69%的糖，的糖，121213%13%的类脂的类脂化合物，化合物，7%7%的有机磷和其它一些成分。的有机磷和其它一些成分。q热原的分子量一般为热原的分子量一般为1010 10105 5左右。左右。(1)(1)耐热性耐热性 热原在热原在6060加热加热1

7、 1小时不受影响，小时不受影响，100100也不会发生热解，在也不会发生热解，在180318034 4小时，小时，25030250304545分钟或分钟或65016501分钟可使热原彻底破坏。分钟可使热原彻底破坏。q(2)(2)滤过性滤过性 热原体积小，约在热原体积小，约在1 15nm5nm之间，故一之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；q(3)(3)水溶性水溶性 热原能溶于水；热原能溶于水；q(4)(4)不挥发性不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；q(5)

8、(5)其它其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。坏热原。二、热原的性质二、热原的性质三、污染热原的途径三、污染热原的途径q(1)(1)从溶剂中带入从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主这是注射剂出现热原的主要原因。要原因。q(2)(2)从原料中带入从原料中带入q(3)(3)从容器、用具、管道和装置等带入从容器、用具、管道和装置等带入q(4)(4)制备过程中的污染制备过程中的污染q(5)(5)从输液器带入从输液器带入四、热原的除去方法四、热原的除去方法q(1)(1)高

9、温法高温法 250250加热加热3030分钟以上分钟以上 q(2)(2)酸碱法酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；q(3)(3)吸附法吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%0.1%0.5%0.5%。(4)(4)离子交换法离子交换法q(5)(5)凝胶滤过法凝胶滤过法 分子筛分子筛q(6)(6)反渗透法、超滤法反渗透法、超滤法q生产过程生产过程避免微生物的污染、繁殖避免微生物的污染、繁殖五、检查

10、热原的方法五、检查热原的方法qchpchp法定的方法仍为法定的方法仍为热原检查法（家兔法）。热原检查法（家兔法）。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应表现和敏感度与人相似；。的反应表现和敏感度与人相似；。适于各种细菌产生的内毒素的检查；适于各种细菌产生的内毒素的检查；试验过程操作较繁琐；试验过程操作较繁琐；试验结果受环境影响较大试验结果受环境影响较大。五、检查热原的方法五、检查热原的方法v）细菌内毒素检查法（鲎试验法）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：体外热原试验法。：体外热原试验法。利用鲎利用鲎(LimusLimus polyphemuspolyphem

11、us)的变形细胞溶解物的变形细胞溶解物(amebecyteamebecyte lysatelysate)与内毒素之间的与内毒素之间的凝集反应凝集反应。灵敏度高（灵敏度高（0.0001g0.0001g内毒素）；内毒素）；。操作简便；操作简便；适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤制适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤制剂、放射性制剂）；剂、放射性制剂）；对革兰氏阴性杆菌以外的细菌产生的内毒素不够灵敏。对革兰氏阴性杆菌以外的细菌产生的内毒素不够灵敏。鲎试验法 鲎试剂鲎试剂(一般一般0.10.2ml)供试品供试品(一般一般0.10.2ml)37 C水浴中培育水浴中培育60分钟分钟

12、观察结果观察结果 第三节第三节 注射剂的溶剂和附加剂注射剂的溶剂和附加剂注射用水注射用水其他注射用其他注射用非水溶剂非水溶剂常用的注射用溶剂常用的注射用溶剂 注射用水为注射用水为纯化水纯化水经蒸馏所得的经蒸馏所得的不含热原不含热原的的蒸馏水蒸馏水 (配制注射剂配制注射剂)；灭菌注射用水灭菌注射用水 (注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂剂)；纯化水为经电渗析法、离子交换法、反渗纯化水为经电渗析法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水透法等制得的供药用的水注射用溶剂注射用溶剂（二）注射用（二）注射用油油 常用：常用：芝麻油、大豆油、茶油。芝麻油、大豆油、茶油。

13、较少用：油酸乙酯、苯甲酸苄酯较少用：油酸乙酯、苯甲酸苄酯 油性注射剂只能供肌内注射。油性注射剂只能供肌内注射。避光密闭贮存避光密闭贮存 质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值 chpchp:碘值：碘值：126126140140 酸值：酸值：0.10.1 皂化值：皂化值：188188195195 q碘值碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。，不适合注射用。q皂化值皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸表示油中游离脂肪酸和结合

14、成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。的总量多少，可看出油的种类和纯度。q酸值酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。也可以看出酸败的程度。q考虑到油脂氧化过程中，有生成考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物过氧化物的可能性，的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。注射用油的精制方法注射用油的精制方法v1.1.中和游离脂肪酸中和游离脂肪酸v2.2.油皂分离油皂分离v3.3.脱色与除臭脱色与除臭v4.4.灭菌灭菌1.乙醇乙醇 2.丙二醇丙二醇3.聚乙二醇聚乙二醇 4.甘油甘油5

15、.二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺注射用溶剂注射用溶剂乙醇的分子结构式乙醇的分子结构式丙二醇的分子结构式丙二醇的分子结构式注射剂的附加剂注射剂的附加剂定义定义(1)(1)增加药物的理化稳定性；增加药物的理化稳定性；(2)(2)增加主药的溶解度；增加主药的溶解度；(3)(3)抑制微生物生长；抑制微生物生长；(4)(4)减轻疼痛或对组织的刺激减轻疼痛或对组织的刺激 性等。性等。注射剂附加剂注射剂附加剂主要作用主要作用注射剂除主药以外所添加的物质注射剂除主药以外所添加的物质所加溶剂属于所加溶剂属于附加剂吗？附加剂吗？(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等渗与等张定义定义1.(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等

16、渗与等张2、渗透压的调节、渗透压的调节溶液中质点数相等者为等渗。溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。否则易产生刺激或溶血等。0.9%氯化钠氯化钠5葡萄糖葡萄糖常用的渗透压调节方法：常用的渗透压调节方法：1.冰点下降数据法冰点下降数据法2.氯化钠等渗当量法。氯化钠等渗当量法。(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等渗与等张(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等渗与等张(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到原理，任何溶液的冰

17、点降到-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b 式中，式中，W为配制为配制100ml等渗溶液需加入等渗调节的克数；等渗溶液需加入等渗调节的克数；a为未经调节的药物溶液的冰点下降度数；为未经调节的药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等渗与等张例例1 1 配制配制2 2盐酸普鲁卡因溶液盐酸普鲁卡因溶液500ml,500ml,用氯化钠调节等用氯化钠调节等 渗，求所需氯化钠的加入量渗，求所需氯化钠的加入量?（已知（已知1 1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度

18、为0.12 0.12）w1 1=（0.52-0.12 2）/0.58=0.48（g)w2=w1 1(500100)=2.4(g)2%1%=2(一一)注射剂的等渗与等张注射剂的等渗与等张(2)(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量：与氯化钠等渗当量：与1g1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。1g1g药物药物 =X g=X g NaClNaCl，0.9%NaCl=0.9%NaCl=血浆渗透压血浆渗透压 X =0.009V X =0.009V EW EW =0.9%V =0.9%V EW EW(一一)注射剂的等渗与等张调节注射剂的等渗与等张调节例例1 1 已知已知1

19、1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为 0.18 0.18，配制，配制2 2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液500ml,500ml,需加入需加入 多少克氯化钠？多少克氯化钠？（1g盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因=0.18 g=0.18 g NaClNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.9%V=0.9%VEWEW =0.009 =0.0095005000.180.18（2%2%500500）=2.7 g =2.7 g等张调节等张调节 等张调节等张调节 由于等渗和等张溶液的定义不同，由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶等渗溶液不一定等张，但等张溶液一定等渗。液不一定

20、等张，但等张溶液一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。张溶液。注射剂的附加剂注射剂的附加剂注射剂的主要附加剂注射剂的主要附加剂 加加金属金属,注射剂的主要附加剂注射剂的主要附加剂第四节 注射剂的制备第四节第四节 注射剂的制备注射剂的制备注射剂的生产工艺流程注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安 瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤第

21、七章注射剂第四节 注射剂的制备v 1、安瓿、安瓿 v 种类 有颈安瓿 SFDA强制推行使用v 粉末安瓿v 颜色 无色透明v 琥珀色v 玻璃种类 v 1）中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。v 2）含钡玻璃含钡玻璃 耐耐碱性能好v 3）含锆玻璃）含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀 v2、注射剂容器的种类、注射剂容器的种类va、单剂量容器单剂量容器v又称安瓿，有粉末安瓿、有颈安瓿、曲颈安瓿等，规格又称安瓿，有粉末安瓿、有颈安瓿、曲颈安瓿等，规格有有1、2、5、10、20ml。vb、多剂量容器多剂量容器v 通常是玻璃小瓶，规格有通常是玻璃

22、小瓶，规格有5、10、20、30、40、50ml等。等。vc、大剂量容器大剂量容器v输液瓶，一般有输液瓶，一般有500ml和和1000ml。（一）曲颈易折安瓿（一）曲颈易折安瓿色环易折安瓿色环易折安瓿点刻易折安瓿点刻易折安瓿质量要求质量要求玻璃无色透明玻璃无色透明低膨胀系数低膨胀系数耐热性好，物理强度高耐热性好，物理强度高化学性质稳定化学性质稳定熔点底，易熔封熔点底，易熔封不得有气泡，麻点及砂粒不得有气泡，麻点及砂粒v安瓿的处理安瓿的处理 v 1.洗涤v 洗涤的步骤v 洗涤的方式 v 丢水洗涤法：三次，丢水洗涤法：三次，5mlv 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水

23、水-气气-水水（4-8次），大安瓿次），大安瓿v 超声波洗涤法超声波洗涤法v 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 （二）安瓿的清洗设备（二）安瓿的清洗设备气水喷射式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组2超声波安瓿洗瓶机超声波安瓿洗瓶机3喷淋式安瓿洗瓶机组喷淋式安瓿洗瓶机组1喷淋式安瓿洗瓶机组淋水喷嘴淋水喷嘴传送带传送带水循环系统水循环系统组成组成加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱气水喷射式安瓿洗瓶机组供水系统供水系统压缩空气及压缩空气及其过滤系统其过滤系统洗瓶机洗瓶机超声波安瓿洗瓶机作用作用原理原理“空化空化”作用作用清洗温度清洗温度6070（三）安瓿干燥灭菌设备v

24、远红外隧道式烘箱远红外隧道式烘箱v 电热隧道灭菌烘箱电热隧道灭菌烘箱 2.2.配液：配液：1）器械：装有搅拌器的夹层锅）器械：装有搅拌器的夹层锅.2）方法：）方法：v 浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成中配成浓溶液浓溶液，加热或冷藏加热或冷藏过滤，然后过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质的杂质v 稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次一次配成所需的浓度。适用于原料质量配成所需的浓度。适用于原料质量好好3.3.过滤过滤 常用滤器：常用滤器：垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器：吸附性低，

25、不影响药液的吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易清洗，但价格高，易破。易破。3号滤器用于常压、号滤器用于常压、4号用于减压或加压，号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。号用于无菌滤过。砂滤棒：砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）板框式压滤机：板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生的各种物料的过

26、滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。e 微孔滤膜：微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。些滤膜化学性质不理想。常用滤过方法：常用滤过方法：自然滤过自然滤过 加压滤过加压滤过 减压滤过减压滤过 垂熔玻璃滤器砂滤棒微

27、孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口板框压滤机钛滤器加压滤过装置减压滤过装置u注射剂的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封对于易氧化药物：熔封通N2或CO2灌注药液通N2或CO2注射剂的灌封安安瓿瓿拉拉丝丝灌灌封封机机组成：送瓶机构；灌装机构；封口机构组成：送瓶机构；灌装机构；封口机构送瓶机构灌装机构封口机构v 拉丝机构：气动拉丝；机械拉丝拉丝机构：气动拉丝；机械拉丝v 加热火焰：煤气、压缩空气、氧气（加热火焰：煤气、压缩空气、氧气（1400）v 压

28、瓶机构压瓶机构灌封中常见问题及解决方法v 冲液（三角形注射针头，调节针头位置冲液（三角形注射针头，调节针头位置,凸轮）凸轮）v 束液（凸轮，毛细孔，螺丝夹）束液（凸轮，毛细孔，螺丝夹）v 封口火焰调节封口火焰调节泡头泡头尖头尖头瘪头瘪头焦头焦头安瓿洗、烘、灌封联动机组成：安瓿超声清洗机；隧道灭菌烘箱；多针拉丝安瓿灌封机组成：安瓿超声清洗机；隧道灭菌烘箱；多针拉丝安瓿灌封机 v 灌注、熔封灌注、熔封5.灭菌、检漏灭菌、检漏真空吸色：真空吸色：冷却吸色：冷却吸色：倒置或横卧检漏倒置或横卧检漏仪器检漏仪器检漏应立即灭菌。一般流通应立即灭菌。一般流通蒸汽灭菌蒸汽灭菌100 30100 30分钟分钟（1

29、-5ml1-5ml）或或100 45100 45分钟（分钟（5-20ml5-20ml）；）；热稳热稳定产品定产品 热压灭菌热压灭菌 三、注射剂的质量检查 澄明度检查澄明度检查 取供试品，在黑色背景、取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。由于割口、灌封不当所造成。2.热原检查：热原检查：家兔法；鲎试验法3.无菌检查无菌检查 4.其它

30、检查：其它检查：降压物质检查，装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。(1)(1)VcVc注射液注射液 【处方处方】维生素维生素C C 104104g g (主药主药)EDTA-2Na EDTA-2Na 0.050.05g g (络合剂络合剂)碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0 49.0g g (pHpH调节剂调节剂)亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0 2.0g g (抗氧剂抗氧剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】8080注射用水注射用水通二氧化碳通二氧化碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亚硫酸钠亚硫酸钠维生素维生素CC碳

31、碳酸氢钠酸氢钠(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注射用水全量注射用水全量过滤过滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100,100,1515minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。注射剂处方与制备工艺分析【注解注解】q(1)(1)维生素维生素C C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠氢钠(或碳酸钠或碳酸钠)，使维生素，使维生素C C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节同时碳酸氢钠起调节pHpH的作用，以增强本品的稳定性。的作用，以增强本品的稳定性。q(2)(2)维生素维生素C C的水溶液与空气接触，

32、自动氧化成脱氢抗坏血酸。的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。q(3)(3)本品稳定性与温度有关，故以本品稳定性与温度有关，故以1001510015分钟灭菌为好。但分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。(2)(2)VB2VB2注射液注射液 【处方处方】维生素维生素B 2B 22.5752.575g g (主药主药)烟酰胺烟酰胺 77.25 77.25g g (助溶剂助溶剂)乌拉坦乌拉坦 38.65 38.65g g (局麻剂局麻剂)苯甲醇苯甲醇 7.5 7.5ml ml (抑菌剂抑菌剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1

33、000ml ml （溶剂）（溶剂）【制备制备】烟酰胺、乌拉坦烟酰胺、乌拉坦适量射用水适量射用水活性碳活性碳0.10.1gg放置放置1515min min 脱碳脱碳加注射用水至加注射用水至900900mlml，80-9080-90维生素维生素B2B2保温保温2020minmin室温，苯甲室温，苯甲醇醇0.10.1mol/L mol/L HClHCl调调pH5.5-6.0pH5.5-6.0注射用水全量，注射用水全量，1010以下放置以下放置8 8hh过过滤滤灌封灌封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。(3)(3)柴胡注射液柴胡注射液 【处方处方】北柴胡北柴胡 1000

34、1000g g (主药主药)氯化钠氯化钠 8.5 8.5g g (等渗调节剂等渗调节剂)吐温吐温80 1080 10ml ml (增溶剂增溶剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制备制备】柴胡柴胡1010倍量的水倍量的水加热回流加热回流6 6h h 蒸馏，初蒸馏蒸馏，初蒸馏60006000ml ml 重重蒸馏至蒸馏至10001000mlml水水氯化钠、吐温氯化钠、吐温8080过滤过滤灌封灌封100,30100,30minmin灭灭菌。菌。第五节第五节 输液输液一、概述一、概述 输液输液(infusion solution)infusion soluti

35、on)：是由静脉滴注输入体内的大剂量：是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在一次给药在100100mlml以上以上)注射液。注射液。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂 包装：包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋玻璃或塑料的输液瓶或袋使用：使用：输液器输液器二、输液的分类与质量要求二、输液的分类与质量要求(1)(1)分类：分类：电解质输液：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等含药输液：含药输

36、液：如替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等 (2)(2)质量要求：质量要求：与注射剂基本一致。与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项更应注意无菌、无热原、澄明度这三项三、输液的制备(一)输液的制备工艺流程(二)输液容器的准备 1 1、输液瓶的质量要求和清洁处理、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等水洗、酸洗、碱洗等 2 2、附件的处

37、理、附件的处理 橡胶塞的质量要求：橡胶塞的质量要求：富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；具有耐溶性；具有耐溶性；耐高温灭菌；耐高温灭菌；化学性质稳定；化学性质稳定；对药物或附加剂作用应达最低限度；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。v 处理方式：处理方式：酸碱法处理酸碱法处理水洗水洗pHpH呈中性呈中性纯水煮沸纯水煮沸3030分钟分钟注射用水洗净。注射用水洗净。垫隔离膜：涤纶膜 涤纶膜的处理：涤纶膜的处理：v 将直径将直径38mm38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水的薄膜，逐张分散，用药用乙

38、醇浸泡或放入蒸馏水中于中于112112115115热处理热处理3030分钟或煮沸分钟或煮沸3030分钟；分钟；v 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。再用滤清的注射用水动态漂洗备用。v 操作中要严格控制环境，防止污染。操作中要严格控制环境，防止污染。v 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。3 3、输液的配制与过滤、输液的配制与过滤v 配制：配制：浓配法，常加入浓配法，常加入0.010.010.50.5针用活性炭针用活性炭v 过滤：过滤：加压三级过滤法加压三级过滤法 （砂棒（砂棒G3G3滤球滤球微孔滤膜）微孔滤膜）4 4、输液的灌封与灭

39、菌、输液的灌封与灭菌v 灌封：灌封：联动化机械化生产（联动化机械化生产（药液灌注药液灌注加膜加膜塞橡胶塞塞橡胶塞轧铝轧铝盖盖）v 灭菌：灭菌：从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h4h为宜，预热为宜，预热202030min30min防止爆瓶，防止爆瓶，F F0 0常用常用12min12min。四、输液的质量检查 1 1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查；2 2、热原与无菌检查；、热原与无菌检查；3 3、含量测定；、含量测定；4 4、pHpH检查；检查；5 5、渗透压检查。、渗透压检查。澄明度与微粒的问题1.1.异物与微粒的危害异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞

40、；微粒过多，造成局较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。2.2.微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因及解决办法v(1)(1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。v(2)(2)橡胶塞与输液容器质量不好橡胶

41、塞与输液容器质量不好 v(3)(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。标准。五、存在的问题1 1、澄明度问题、澄明度问题 微粒外观：微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等血管栓塞、过敏反应、热原反应等来源：来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置液操作以及静脉滴注装置 2 2、染菌、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等外观：霉团、

42、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3 3、热原反应、热原反应 输液器和输液管道输液器和输液管道六、处方分析与制备葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【处方处方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50g 100g50g 100g 1%1%盐酸盐酸 适量适量 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml 1000ml 1000ml1000ml【制法制法】按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成505060%60%的

43、浓溶的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮的活性炭，混匀，加热煮沸约沸约1515分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pHpH及含及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，1153011530分钟热压灭菌。分钟热压灭菌。第六节 注射用无菌粉末一、概述一、概述 注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，

44、特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素如青霉素G G、先锋霉素类及一些医用酶制剂、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶胰蛋白酶、辅酶A)A)等。等。1 1、分类：、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分装产品和无菌分装产品(用其它用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得)。2 2、质量要求：、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。适宜，便于分装；无菌、无

45、热原。二、注射用无菌分装产品将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。或安瓿中。测定物料的理化性质：测定物料的理化性质：1.1.热稳定性：热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。2.2.临界相对湿度：临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对相对湿度以下，以免吸潮变质。湿度以下，以免吸潮变质。3.3.粉末的晶型：粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为粉末晶形与制备工

46、艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。体等，针形粉末分装时最难掌握。4.4.粉末的松密度：粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。测定单位体积内药物的重量，便于分装。(一一)无菌粉末的分装及主要设备无菌粉末的分装及主要设备 1 1、原材料的准备、原材料的准备 v 安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。v 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛无菌原料

47、可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作等操作。2 2、分装、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。3 3、灭菌和异物检查、灭菌和异物检查v 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。安全。v 对

48、于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。v 异物检查一般在传送带上，用目检视。异物检查一般在传送带上，用目检视。4 4、印字包装：、印字包装：已实现机械化已实现机械化 5 5、设备：、设备：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。(二)存在的问题及解决措施 1 1、装量差异：、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。2 2、澄明度问题：、澄明度问

49、题：污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。理方法和环境。3 3、无菌度问题：、无菌度问题：无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。4 4、吸潮变质：、吸潮变质：胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞，胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。轧盖后封蜡，防止水气透入。三、注射用冻干制品三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的温低压条件

50、下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点：v 可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；v 产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；v 含水量低，一般在含水量低，一般在1 13%3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；有利于产品长期贮存；v