药品技术转让注册申请相关技术要求课件.ppt

1、1药品技术转让注册申请相关技术要求安徽省食品药品审评认证中心王珍2014.1.152主要内容 概述 中药药品技术转让相关技术要求 化药药品技术转让相关技术要求 结语3概述 药品技术转让，是指药品技术的所有者按照药品技术转让注册管理规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。符合38号文件规定情形的药品技术转让，属于药品生产技术转让。4概述 法规基础：药品管理法及其实施办法 药品注册管理办法 药品技术转让注册管理规定【2009】518号文 关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题

2、的通知【2012】376号 关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知【2013】38号文 关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知【2013】101号文5概述 技术要求：化学药品CTD格式申报资料撰写要求 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 已上市中药变更研究技术指导原则 中药、天然药物注射剂基本技术要求 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 6概述 基本要求：（38号文、101号文）技术审评标准不降低技术转让前后药品质量一致（不降低

3、）技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项内容的变更 修改药品注册标准 改变影响药品质量的原料药生产工艺 改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺 7概述 关注技术转让中的变化关注技术转让中的变化 与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关 产地发生了改变 生产的组织者和实施者发生了变化 受让方与转让方对产品理解、把握、经验积累方面的差异 质控理念与生产技术要求的发展 安全性有效性的新认识 受让方与转让方知识、技术方面积累与生产习惯的差异 提升产品质量、提高市场竞争力 8概述变更需要研究 风险必须控制 Change may generate“risk”变化可能

4、产生“风险”变更研究针对拟进行的变化所开展的研究验证工作 每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证 变更的原因，变更的程度及对产品的影响 求证变更事项对产品质量的影响 评估变更事项对产品安全性产生的风险 制定风险控制的具体措施并进行系统验证 9概述 药学研究申报资料项目（与518号文5.1-5.8对应）3.1工艺研究一般要求 3.2原料药生产工艺研究 3.3制剂处方及生产工艺研究 3.4质量研究 3.5样品的检验报告书 3.6药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书 3.7药物稳定性研究 3.8直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准10概述 申报资料基本要求：遵循简单、

5、明了、充实、清晰原则，采用对比研究的方法充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度注意前后资料表述的连贯性和一致性注意对比研究资料和附件资料的关系11概述提供转出方详细的品种信息和资料是评价的基础 原辅料来源及质量标准 生产工艺路线 工艺参数 生产规模 生产设备（型号、原理、产能、生产厂家）制剂处方（具体数据或范围）批生产数据（批量、投料量、出膏量/率、各生产工序情况、辅料用量、成品量/率等）质量控制方法 稳定性研究数据和结果 内包装材料等资料12中药药品技术转让相关技术要求（一）国家药品标准情况1.明确标准出处：中国药典（包括增补本）部颁标准（中药成方制剂等）局颁标准（注册标准、地升

6、国）13中药药品技术转让相关技术要求（一）国家药品标准情况2.明确最新版次 以中国药典（包括增补本）为基准 药品注册标准不得低于中国药典的规定 关注国家标准修订情况14中药药品技术转让相关技术要求（一）国家药品标准情况3.明确主要内容 国家标准中处方药味（饮片名称、剂量、炮制方法）、制法（主要工艺步骤、工艺参数、制成总量）、用法用量（给药途径或方式、用量）应完整明确。15中药药品技术转让相关技术要求（一）国家药品标准情况4.其他毒性药味：(大毒剧毒等)用量、炮制情况化学药品：主要不良反应、撤市情况可 控 性：质量标准可控性 16中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方组成：中药饮片 有效

7、成份 有效部位 中药提取物 17中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方中药饮片应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。18中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方中药饮片 基原、入药部位等应相同，“产地”转让双方应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。19中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方中药饮片购买来源：转让双方应有合法的饮片供应商，提供购销合同、供应商的资质证明、购买清单、发票复印件等。饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂

8、粟壳、麝香、羚羊角等。20中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方中药饮片购买来源：如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛黄，应提供相关的批准证明性文件21中药药品技术转让相关技术要求（二）国家标准处方中药提取物、有效成份、有效部位转让双方在来源、制备工艺、质量控制、关键指标等方面应保持一致。提供对比研究资料。购买的应提供有关购买证明等资料。有批准文号的应提供有效的批准证明性文件。22中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究要求一致性：生产工艺 设备原理 工艺参数 生产过程 生产中质量控制方法23中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究要求匹配性：生产规模 设备参数 24中药药品

9、技术转让相关技术要求（三）工艺研究-技术要求：工艺路线：不得改变工艺路线：不得改变工艺参数：不得改变工艺参数：不得改变生产设备：设备原理应一致，生产能生产设备：设备原理应一致，生产能 力应与生产规模相一致力应与生产规模相一致生产过程：一致生产过程：一致 25中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究-技术要求：生产过程中所用材料：来源和质量一致生产过程中所用材料：来源和质量一致生产中的质量控制方法：生产中的质量控制方法：应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间

10、体的放置时间等制方法、中间体的放置时间等规规 模：模：1/101/101010倍倍 26中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究 转让双方的工艺流程图应涵盖主要转让双方的工艺流程图应涵盖主要工艺步骤工艺步骤、工艺参工艺参数数，有相应的，有相应的洁净级别洁净级别，有各物料的，有各物料的加入顺序加入顺序及主要及主要监控环节监控环节。转让双方应保持一致。转让双方应保持一致。转让双方应有明确转让双方应有明确批量数据批量数据，并与生产设备产能相适，并与生产设备产能相适应。生产规模不一致的，差异应控制在应。生产规模不一致的，差异应控制在1/101/101010倍。倍。27中药药品技术转让相关技术要求（三

11、）工艺研究 以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进行评价。行评价。工艺研究除包括提取、纯化、成型等主要工艺过程，工艺研究除包括提取、纯化、成型等主要工艺过程，还应包括饮片前处理、包装等。还应包括饮片前处理、包装等。28中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究前处理工艺研究要点：前处理工艺研究要点：p前处理方法与过程应一致前处理方法与过程应一致p生产饮片规格应一致生产饮片规格应一致p粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致粉碎工艺应在粉碎粒径、

12、收率、成份等方面保持一致 29中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究提取工艺研究要点：提取工艺研究要点：p提取设备原理应相同，提取设备原理应相同，容积允许有差异容积允许有差异，但，但提取效率提取效率应一致。应一致。p提取用溶媒种类及用量、次数、温度、时间等参数应提取用溶媒种类及用量、次数、温度、时间等参数应相同。相同。p浸膏或干浸膏得率范围应一致。浸膏或干浸膏得率范围应一致。p提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。据，得率范围应保持一致。30中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究纯化工艺研究要点：纯化工艺研究

13、要点：p纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设特殊纯化设备备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。界萃取设备。p应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。31中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究浓缩或干燥工艺研究要点：浓缩或干燥工艺研究要点：p浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。指标或方法等应一致。p应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应应有浓缩得率或

14、干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。保持一致。p变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。根据结果来评价变更前后的一致性。32中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究浓缩或干燥工艺研究要点：浓缩或干燥工艺研究要点：p如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。致。p如变更为特殊干燥方法或设备，如如变更为特殊干燥方法或设备，如微波干燥微波干燥，应判断，应判断为不一致

15、。为不一致。33中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究成型工艺研究要点：成型工艺研究要点：p转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。p国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持一致。一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。应保持一致。34中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究成型工艺研究要点：成型工艺研究要点：p成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、

16、灌装成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。成型及质量的一致性。p应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。35中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究制剂处方制剂处方 一般由饮片细粉、浸膏、干浸膏、挥发油、有效成份、一般由饮片细粉、浸膏、干浸膏、挥发油、有效成份、有效部位、辅料、溶剂等组成。有效部位、辅料、溶剂等组成。转让双方的制剂处方组成和用量应一致，提供对比数转让双方的制剂处方组成和用量应一致，提供对比数据，据，其中浸膏

17、、干浸膏、调整总量的辅料或溶剂的用其中浸膏、干浸膏、调整总量的辅料或溶剂的用量可以用范围表示。量可以用范围表示。36中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究生产过程中的质量控制生产过程中的质量控制 详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方 应保持一致。应保持一致。37中药药品技术转让相关技术要求（三）工艺研究工艺验证资料工艺验证资料 转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确 的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工 艺规程。艺规程。38中药药品技术转

18、让相关技术要求（四）原料药制备工艺 主要是中药有效成份制剂和有效部位制剂所用原 料药，要求基本同上。39中药药品技术转让相关技术要求（五）质量研究 转让双方应提供制剂的质量标准、质量对比研究资料，对比资料中增加的质控指标应提供方法学考察资料，并附有图谱、照片等。通过对比研究，转让双方药品的质量应基本一致。40中药药品技术转让相关技术要求（五）质量研究应增加检测指标进行对比研究的：应增加检测指标进行对比研究的：p 未建立中药药味含量测定未建立中药药味含量测定p 中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查p 含有毒性饮片的未建立质控方法含有毒性饮片

19、的未建立质控方法p 中药注射剂应符合中药注射剂应符合中药、天然药物注射剂基本技术要中药、天然药物注射剂基本技术要求求中质量研究和质量标准要求中质量研究和质量标准要求 41中药药品技术转让相关技术要求（五）质量研究 对转出方批准证明性文件中的有关要求应进行说明，提供研究资料。42中药药品技术转让相关技术要求（六）检验报告书 提供连续生产的3批样品的检验报告书 检验数据要具体，不能用符合规定来表述 43中药药品技术转让相关技术要求（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书 应提供处方药味（中药饮片、中药提取物、有效成份、有效部位等）、辅料、生产过程所用材料（乙醇、大孔吸附树脂等）的符合药用要求的来

20、源资料、质量标准、检验报告书等，并逐一提供转让双方的对比资料，说明一致性情况。44中药药品技术转让相关技术要求（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书中药饮片 可在质量标准、来源、基原、产地、炮制方法、前处理等项目进行对比。转让双方所用饮片的质量应一致。45中药提取物中药提取物有效成份有效成份有效部位有效部位可在可在质量标准质量标准、批准文号、批准文号、生产厂生产厂、购销渠道、购销渠道、纯度（含纯度（含量）量）等项目进行对比。等项目进行对比。转让双方所用上述药味的质转让双方所用上述药味的质量应一致。量应一致。中药药品技术转让相关技术要求（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书46中药药品技

21、术转让相关技术要求（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书辅料 转让双方的辅料应符合药用标准，首选具有国家标准和批准文号的辅料，并有合法来源。可在执行标准、主要质控指标等项目进行对比。转让双方具有一致性。47中药药品技术转让相关技术要求（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书生产过程中所用材料 如提取用溶媒、调节酸碱的物质、过滤的材料、纯化工艺所用材料等应符合药用要求。转让双方所用材料的型号或级别、标准、处理方法、质控要求等应保持一致。48中药药品技术转让相关技术要求（八）稳定性试验资料 按照中药、天然药物稳定性研究技术指导原则提供转入方的稳定性试验资料。一般以质量标准及中国药典制剂通则中

22、与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。49中药药品技术转让相关技术要求（八）稳定性试验资料 转让双方的药品稳定性情况应进行对比，转让后，不能降低药品稳定性。药品有效期不超过转出方药品有效期。药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、包装材料、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料。50中药药品技术转让相关技术要求（九）直接接触药品的包装材料和容器 转让双方的材质要一致，质量标准不得低于转 出方。51化药药品技术转让相关技术要求（一）原料药生产工艺部分生产工艺基本要求：详细说明受让方的工艺路线、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程

23、、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性；提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等详细资料。52（一）原料药生产工艺部分生产工艺基本要求：生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料，建议以列表的形式给出生产工艺的差异：工艺操作步骤工艺操作步骤转让方转让方受让方受让方化药药品技术转让相关技术要求53（一）原料药生产工艺部分生产工艺关注要点：1、转受双方的生产工艺中的起始原料、工艺路线、试剂级别原则上应保持一致，不允许发生变更。（518号文）指导原则：指导原则：按变更程度分类按变更程度分类 类变更 类变更 类变更 I类变更：变更试剂、起始原料的来源类变更：变更试剂、

24、起始原料的来源 II类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 类变更：变更反应条件、合成路线类变更：变更反应条件、合成路线 变更程度越大变更程度越大引发风险越高引发风险越高化药药品技术转让相关技术要求54（一）原料药生产工艺部分生产工艺关注要点：2、主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。转让过程中因设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料如：采用不同的搅拌器，影响反应的进程或结晶的过程。化药药品技术转让相关技术要求55（一）原料药生产工艺部分生产工艺关注要点：3、生产规模应有匹配性 原则上受让方生产规模应在转让方规模的

25、1/1010倍之间。超出范围，应重新对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。化药药品技术转让相关技术要求56（一）原料药生产工艺部分生产工艺关注要点：4、明确过程控制要点及措施关键工艺步骤和关键中间体的控制列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价。化药药品技术转让相关技术要求57（一）原料药生产工艺部分生产工艺关注要点：4、明确过程控制要点及措施关键工艺步骤和关键

26、中间体的控制（重点关注）关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理；是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适；所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求等是否表达清晰（例如数值范围、限度要求等）关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致化药药品技术转让相关技术要求58（一）原料药生产工艺部分工艺验证基本要求：根据药品注册管理办法和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证。（518号文）应对受让方生产的至少3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。应结合受让方产品工艺的变化情况对工艺验证结果进行评价。关注双

27、方生产规模、主要生产设备是否发生改变：如改变，应提供其生产能力、设备工作原理的差异、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价。证明受让方产品具有良好的稳定性，能够始终如一的生产出符合标准规定的产品。化药药品技术转让相关技术要求59（一）原料药生产工艺部分工艺验证重点关注：验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优化药药品技术转让相

28、关技术要求60（二）制剂处方和生产工艺部分1、原辅料来源以文字或列表的形式提供受让方产品中所用原辅料的来源说明各原辅料来源与转让方产品中的原辅料来源是否一致。原料药来源、辅料种类及来源一般不应发生变更。如来源有变更，应评价原料药变更的合理性，如研究显示转受双方样品的质量未发生变化，可予以认可。化药药品技术转让相关技术要求61（二）制剂处方和生产工艺部分2、处方组成 以列表的形式给出转受双方的处方。原辅料名称原辅料名称转让方处方转让方处方受让方处方受让方处方是否一致是否一致原料药原料药辅料辅料1辅料辅料2辅料辅料3 原则上受让方产品的处方应与转让方处方保持一致，不允许发生处方的变更。化药药品技术

29、转让相关技术要求62（二）制剂处方和生产工艺部分3、制剂生产工艺 详细说明受让方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转让方的一致性，生产规模的匹配性 提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。制剂生产工艺原则上不允许发生变更；如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料化药药品技术转让相关技术要求63（二）制剂处方和生产工艺部分3、制剂生产工艺关注要点：（1）主要生产设备和条件、工艺参数一般不允许变更。如在转让过程中根据设备的具体情况对工艺参数进行微小调整，应有充分的验证性研究资料。化药药品技术转让相关技术要求64（二）制剂处方和生产工艺部分3、制剂生产工艺关注要点：（

30、2）生产规模应有匹配性 原则上受让方的生产规模应在转让方规模的1/1010倍之间。如果超出该范围，应对生产工艺相关参数的合理性进行验证，提交充分的验证资料。如因规模变更需要对工艺参数进行相应的调整，应有充分的支持性数据，并进行详细的质量对比。化药药品技术转让相关技术要求65（二）制剂处方和生产工艺部分3、制剂生产工艺关注要点：（3）注射剂灭菌工艺：不认可无菌保证度不符合要求的注射液转让，如果注射剂的灭菌工艺不合理，应在不影响产品质量的情况下，技术转让的同时对灭菌工艺进行变更。如：原将灭菌工艺为105灭菌30分钟，技术转让时，应变更为115灭菌30分钟等F08的的灭菌工艺。化药药品技术转让相关技

31、术要求66（二）制剂处方和生产工艺部分4、关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价；对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价。化药药品技术转让相关技术要求67（二）制剂处方和生产工艺部分5、工艺验证 应对受让方生产的至少3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。应结合受让方产品工艺的关键工艺步骤、参数及变更情况对工艺验证结果进行评价。关注转受双方的生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价；证明受让

32、方产品具有良好的稳定性，均符合自拟质量标准的规定。化药药品技术转让相关技术要求68（二）制剂处方和生产工艺部分5、工艺验证重点关注：工艺验证内容：验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设置 验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工艺研究和结论开展相应的工艺验证；对关键工艺步骤和工艺参数进行监测；对中间体和终产品进行检测；说明取样计划、评价指标、检测结果；对出现偏差时的分析溯源方法及控制偏差的措施化药药品技术转让相关技术要求69（二）制剂处方和生产工艺部分5、工艺验证重点关注：验证结论：拟定的生产工艺和生产过程控制措施是否可行确定的关键工艺条件、关键工艺步骤和关键工艺参数（范围）

33、是否合理可行；如果出现偏差，是否进行了分析，控制措施是否可行。化药药品技术转让相关技术要求70灭菌工艺验证基本要求和关注重点：灭菌工艺验证基本要求和关注重点：终端灭菌工艺：终端灭菌工艺：1、灭菌前微生物污染水平测定：参考控制限度为、灭菌前微生物污染水平测定：参考控制限度为100CFU/100ml 2、热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，、热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿透试验的透试验的F0测定结果。测定结果。热分布试验重点关注空

34、载和满载热分布试验，小水针可不进行热穿热分布试验重点关注空载和满载热分布试验，小水针可不进行热穿透试验。透试验。3、微生物挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果。、微生物挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果。终端灭菌工艺终端灭菌工艺残存概率灭菌法残存概率灭菌法过度杀灭灭菌法过度杀灭灭菌法验证要求验证要求微生物污染水平测定微生物污染水平测定热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验微生物挑战试验微生物挑战试验微生物污染水平测定微生物污染水平测定热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验71灭菌工艺验证基本要求和关注重点：灭菌工艺验证基本要求和关注重点：无菌生产工艺：无菌生产工艺：1、培

35、养基模拟灌装验证：、培养基模拟灌装验证：培养基种类培养基种类 灌装批次灌装批次 灌装量灌装量 检验结果检验结果 其他内容：培养基选择、培养基质量控制、最差条件设计、试验其他内容：培养基选择、培养基质量控制、最差条件设计、试验频次等，目前尚未强制要求。频次等，目前尚未强制要求。生产工艺生产工艺过滤除菌工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺无菌分装工艺验证要求验证要求培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证除菌过滤系统适应性验证除菌过滤系统适应性验证培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证722、除菌过滤系统适应性验证：、除菌过滤系统适应性验证：滤膜完整性控制滤膜完整性控制 微生物截留研究微生物截留研究 滤器相容性

36、研究滤器相容性研究析出物研究、化学兼容性研究、药液吸附研析出物研究、化学兼容性研究、药液吸附研究究 审评关注：审评关注：过滤前后的滤膜完整性测试：提供具体测定方法和结果；过滤前后的滤膜完整性测试：提供具体测定方法和结果；微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；验结果；普通溶液型注射液：滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，普通溶液型注射液：滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射

37、液：是否进行了是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射液：是否进行了药液与滤器的相容性研究。药液与滤器的相容性研究。73（二）制剂处方和生产工艺部分6、包装材料和容器列出转受双方产品所用的包装材料/容器，并说明新产地产品的包材/容器与原产地使用的包材是否一致。原则上不允许对包装材料/容器进行变更。直接接触药品包材须符合CFDA目前相关要求化药药品技术转让相关技术要求74（三）质量研究与质量标准部分 说明该品种现执行的质量标准。考虑产品转让的同时，是否有必要对质量标准进行修订。如不修订，说明该标准质控水平不低于目前国内外药典同品种标准质控水平，并研究证明该标准对新产地产品的适应性。如有修订，应说

38、明理由，提供相应的研究资料，并列表对比修订前后的质量标准（不包含在38号文范围）。以经验证的标准方法对转让后产品与原研（或原产地）产品进行全面系统的质量对比研究。化药药品技术转让相关技术要求75（三）质量研究与质量标准部分转让中质量标准可不修订的基本考虑：1、对比论证：目前标准质控水平不低于目前 国内外药典同品种标准2、质量标准符合当前同（类）品种质控要求3、研究验证：目前标准对受让方产品相适应化药药品技术转让相关技术要求76（三）质量研究与质量标准部分现质量标准对受让方产地产品适应性的研究与验证：系统且针对性的方法学研究与验证药物溶出/释放方法适应性及验证杂质检测方法适应性考察特殊杂质（聚合

39、物、分子量及其分布）检测方法适应性含量测定方法的适用性 转让后产品与原研产品质量的比较研究溶出/释放行为考察杂质谱对比研究特殊杂质及质量对比化药药品技术转让相关技术要求77（三）质量研究与质量标准部分重点关注的几个问题 质量研究：可行的检测方法，全面详实的检测数据，是评估技术转让可行性的基础。实际申报中，很多补充申请因为质量研究不完善而不批准。质量标准的项目、方法和限度的评估 参比样品的选择 有关物质考察和杂质谱对比研究 溶出度对比研究化药药品技术转让相关技术要求78（四）稳定性研究部分应提供受让方3批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，并与转让方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后产品的

40、稳定性有无差异。考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点化药药品技术转让相关技术要求79（四）稳定性研究部分 根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采用3批受让方样品进行6个月加速及长期留样考察，并与转让方产品对比考察。重点关注CQAs（溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化。非注射剂品种，如转让前后样品均进行了6个月加速试验和至少6个月长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的有效期，但最长为24个月 对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为12个月。如与原稳定性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定

41、有效期。化药药品技术转让相关技术要求80（四）稳定性研究部分如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一致，也可适当减少研究批次和研究时间。518号文：药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。化药药品技术转让相关技术要求81结语药品生产技术转让过程中，应遵循一致性和匹配性原则，通过详细的对比研究资料，评价转让前后药品质量的一致性，确保药品的安全、有效、质量可控。82结语生产技术的转让，发生变化的不仅仅是生产产地转受双方对产品理解、把握、经验积累、质保体系、管理体系等方面的差异，会给产品带来变化变化可能产生风险分析变化对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可以接受制定风险控制的有效措施，以实现对变更所引起风险的有效控制83 谢谢！