阿尔马尔心血管地位及降压疗效课件.ppt

1、 受体阻滞剂受体阻滞剂降压疗效及心血管治疗中的地位 吉林大学白求恩第一医院孙健 内内 容容The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:“200年来继发现洋地黄以来最伟大的发现年来继发现洋地黄以来最伟大的发现”Sir James W.Black 因此获得诺贝尔医学生理学奖因此获得诺贝尔医学生理学奖 18941894年年-发现肾上腺，肾上腺激素发现肾上腺，肾上腺激素 19481948年年-Ahlquist-Ahlquist发现发现 和和 受体受体 19581958年年-发现发现 受体阻滞剂受体阻

2、滞剂 19641964年年-心得安上市，治疗心绞痛和高血压，心得安上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国发明者英国James BlackJames Black爵士因此荣获爵士因此荣获19881988年诺贝尔奖年诺贝尔奖 1970s1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 20042004年年-欧洲欧洲ESCESC关于关于 受体阻滞剂专家共识受体阻滞剂专家共识 20092009年年-受体阻滞剂临床使用中国专家共识受体阻滞剂临床使用中国专家共识阻滞剂有效降低血压并阻滞剂有效降低血压并减少心血管病事件发生率减少心血管病事件发生率.降低死亡率：降

3、低死亡率：STOP-Hypertension 1991STOP-Hypertension 1991、MRC MRC 19851985、MAPHY 1991 MAPHY 1991 降低中风降低中风 ：Maphy Maphy 降低心力衰竭：降低心力衰竭：meta-analysis JAMA 1997meta-analysis JAMA 1997 老年高血压：老年高血压：STOP-HyperlensionSTOP-Hyperlension、STOP 2STOP 2Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.Effects of

4、ACE inhibitors,calcium antagonists,and other blood pressure lowering drugs:results of prospectively designed overviews of randomised trials.Lancet,2000;355:1955-64高血压发病机制高血压发病机制血管内皮功能异常血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经中枢神经系统和交感神经胰岛素抵抗胰岛素抵抗遗传系统遗传系统 RAASRAAS摄钠过多摄钠过多高血压高血压加压素加压素 血管收缩血管收缩 心率加快心率加快负荷增强负荷增强阻力增加阻力增加 水钠渚

5、留水钠渚留内皮素内皮素血管紧张素血管紧张素II交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经心肌心肌 1 1,2 2受体受体血管血管 1 1受体、血管紧张素受体受体、血管紧张素受体球旁细胞球旁细胞 1 1受体受体血管平滑肌血管平滑肌2 2受体受体 人类心脏密度为-受体的一半 三种亚型1在心脏中均有表达 周围动脉1-受体为主，少量-受体 1 1 受体的分布受体的分布11受体的作用受体的作用l 心肌肥厚、纤维化、重构心肌肥厚、纤维化、重构 Simpson et al.J Clin Invest 1983;Morgan et al.Circ 1991l 心脏毒性（与心脏毒性（与受体协同）受体协同）

6、Mann et al.Circ 1991l 致心律失常致心律失常 Molina-Viamonte Circ 1991l 外周血管收缩外周血管收缩 Leier et al.Circ 1991l 肾脏低灌注和钠潴留肾脏低灌注和钠潴留 Smyth et al.Circ Res 1985;Hesse et al.Br J Pharmacol 心脏（心脏（窦房结、房窦房结、房室结、心房心室）室结、心房心室）1 1、2 2 增加心率、加快传导速度、增加收缩力、增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性传导速度和心室自律性动脉、静脉动脉、静脉 2 2扩张血管扩张血管骨骼肌骨骼肌 2 2扩张血管

7、，增加收缩力扩张血管，增加收缩力肝脏肝脏 2 2分解和合成糖原分解和合成糖原胰腺（胰腺（细胞）细胞）2 2分泌胰岛素和高血糖素分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞脂肪细胞 1 1分解脂肪分解脂肪支气管支气管 2 2扩张支气管扩张支气管肾脏肾脏 1 1分泌肾素分泌肾素神经末梢神经末梢22促进去甲基肾上腺素的释放促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺甲状腺22T4T3T4T3转化转化11和和22受体介导的生理作用受体介导的生理作用阻滞剂在心血管领域的应用阻滞剂在心血管领域的应用 缺血性心脏病 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗塞 高血压 心律不齐 非对称性窦性心动过速 在心房纤颤或扑动中的心室率的控制 阵发

8、性室上性心动过速 室性快速型心律失常/心室纤维性颤动(索 他洛尔)先天性长 QT 综合征 慢性心力衰竭 肥厚性梗阻性心肌病 主动脉疾病 Marfans -主动脉壁夹层形成 二尖瓣下垂 二尖瓣狭窄 法洛氏四联症 手术期间高危ESC共识共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病 有心肌梗死史有心肌梗死史 改善存活率改善存活率 I A I A 减少再梗减少再梗 I A I A 预防预防/控制缺血控制缺血 I AI A 无心肌梗死史无心肌梗死史 改善存活率改善存活率 I C I C 减少再梗减少再梗 I B I B 预防预防/控制缺血控制缺血 I A I A 所有慢性稳定性缺血性心

9、脏病患者应当长期使用所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用 受体受体阻滞剂以控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率。阻滞剂以控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率。European Heart Journal(2004)European Heart Journal(2004)2525,1341,134113621362以以阻断剂克服阻断剂克服 糖代谢异常脂质代谢异常支气管痉挛（诱发哮喘）冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血）末梢循环障害缓脉加上加上阻断作用阻断作用 可解决可解决l 对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小l 负性肌力作用小l 降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量l 扩张周围血管

10、，降低周围循环阻力心动过缓和房室阻滞心动过缓和房室阻滞个体差异，有病变基础个体差异，有病变基础四肢末端温度下降以及雷诺现象四肢末端温度下降以及雷诺现象选择性选择性11阻滞剂较好阻滞剂较好 或具有或具有 阻滞作用的阻滞作用的 阻滞剂阻滞剂乏力（骨骼肌缺血）乏力（骨骼肌缺血）选择性选择性11阻滞阻滞 或或+阻滞阻滞糖代谢和脂代谢糖代谢和脂代谢选择性选择性11阻滞阻滞 或或+阻滞阻滞掩盖掩盖1 1型糖尿病低血糖症状（颤抖、型糖尿病低血糖症状（颤抖、心动过速）（不掩盖出汗）心动过速）（不掩盖出汗）选择性选择性11阻滞阻滞 或或+或或 阻滞阻滞COPDCOPD选择性选择性11阻滞剂较好阻滞剂较好中枢作用

11、（乏力、头痛、失眠、抑中枢作用（乏力、头痛、失眠、抑郁）郁）水溶性水溶性 阻滞剂较少阻滞剂较少性功能障碍？性功能障碍？高血压患者交感激活状态选择用药高血压患者交感激活状态选择用药降低外周血管降低外周血管阻力阻力扩张冠脉扩张冠脉,增增加血供加血供改善糖脂代谢改善糖脂代谢增加肾血流量增加肾血流量缓解排尿困难缓解排尿困难高血压高血压冠心病冠心病心功能不全心功能不全糖脂改善糖脂改善心率下降心率下降抑制抑制RAASRAAS降低肾素活性降低肾素活性中枢性血压调节中枢性血压调节降低心肌氧耗降低心肌氧耗改善心肌代谢改善心肌代谢抗心律失常抗心律失常抗血小板凝聚抗血小板凝聚高血压高血压冠心病冠心病心功能不全心功能

12、不全减少去甲肾上减少去甲肾上腺素分泌腺素分泌抗心肌肥厚抗心肌肥厚抗震颤抗震颤高血压高血压心功能不全心功能不全震颤震颤能量代谢和产热调能量代谢和产热调节节减轻体重减轻体重增强脂降作用增强脂降作用抑制糖原合成抑制糖原合成增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌抗抑郁性活性抗抑郁性活性抗肥胖抗肥胖抗糖尿病抗糖尿病抗抑郁抗抑郁抗血脂异常抗血脂异常 阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔的药理学性质及可能的优势 阿尔马尔的临床应用阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状受体阻滞剂治疗高血压现状内内 容容收收缩压缩压200（mmHg）1501000舒舒张压张压投与前

13、投与前投与後投与後150（mmHg）100500【対象】原发性高血压患者87例【投与方法】阿尔马尔20mg/日（分2）開始服用、根据症状适量増減池田池田 正男等正男等;基础与临床基础与临床,19:695,1985 大多数病例应用阿大多数病例应用阿尔马尔尔马尔2周后，收缩压周后，收缩压和舒张压开始下降，和舒张压开始下降，尤其对舒张压有优良尤其对舒张压有优良的降压疗效的降压疗效（给药（给药1212周时的降压疗效）周时的降压疗效）血压的变化血压的变化舒舒张压张压收收缩压缩压【対象】原发性高血压患者76例【投与方法】阿尔马尔20mg/日（分2）開始服用、根据症状适量増減阿部阿部 裕裕 等：臨床与研究等

14、：臨床与研究,62,62：243,1985243,1985（mmHg）18016014012010080807060（月）（/分）心率血压*：p0.001 MeanS.E.（）：症例数（）：症例数（前2週）投与前1个月0（2週）1234568910 11 127心率的变化心率的变化*血血压压清晨高血压机制清晨高血压机制-交感神经的亢进交感神经的亢进箭头表示晨起血压的急剧升高盐见盐见 利明等：循环器科，利明等：循环器科，2424：299299，19881988二种高血压患者的二种高血压患者的 24 24 小时血压模式：小时血压模式：勺型及非勺型曲线勺型及非勺型曲线血压血压(公厘公厘 Hg)7:0

15、0 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00时间睡眠中睡眠中勺型勺型非勺型非勺型Verdecchia P et al。Hypertension 1994;24:793-801;Imai Y et al。J Hypertens 1990;8(Suppl 6):71-78.祀$章$175155135115957555正常人正常人(n=34)0.9 17 0勺型曲线勺型曲线高血压患者高血压患者(n=38)1.0 18 5非勺型曲线非勺型曲线高血压患者高血压患者(n=15)3.7 53 53中枢神经系统中枢神经系统 腔梗腔梗 (每人每人)3 级损害级损害(%)心血管系统心血管

16、系统 心电图示左室肥厚心电图示左室肥厚 (%)(%)勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例血管疾病的比例Shimada K et al。J Hypertens 1992;10:875-878.?$刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005单一用药组单一用药组 n=1215刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005mmHg 据据2002年卫生部组织的全国居民年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状万人营养与健康状况调查资料显示，我国况调查资料显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为岁及以上居民高血压患病率为1

17、8.8%。估计全国患病人数为。估计全国患病人数为1.6亿多。亿多。另据中国高血压联盟的另据中国高血压联盟的1999年的调查统计，中国在年的调查统计，中国在20世纪世纪50年代至年代至70年代，每年高血压患者约一百万人次，这年代，每年高血压患者约一百万人次，这其中其中45岁以下的中青年人患病率为岁以下的中青年人患病率为5.8%左右，而到了左右，而到了20世纪世纪80年代以后，每年高血压的患病人数约三百万人次，年代以后，每年高血压的患病人数约三百万人次，其中其中45岁以下的中青年占到了患病人数的岁以下的中青年占到了患病人数的20%。内皮细胞损伤内皮细胞损伤 血小板激活，生长因子释放血小板激活，生长

18、因子释放 血管壁通透性增加血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加胆固醇积聚增加 加快动脉粥样硬化发展加快动脉粥样硬化发展内皮细胞内皮细胞 血小板活化血小板活化 脂质运输脂质运输 损伤损伤 （PDGF)PDGF)平滑肌细胞和平滑肌细胞和 纤维组织增生纤维组织增生胆固醇堆积胆固醇堆积 泡沫细胞形成泡沫细胞形成动脉粥样动脉粥样斑块发展斑块发展心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改变血流改变应激防御反应应激防御反应迷走抑制迷走抑制,心脏电稳定性降低心脏电稳定性降低 1增加室颤和猝死发生的危险性增加室颤和猝死发生的危险性 心脏交感活性增强心脏交感活性增强 心率心率 心肌收缩力心肌收缩力 收缩压收缩压

19、心肌缺血心肌缺血Wikstrand.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.JACC 1991;17:165A末梢血管阻末梢血管阻力力心搏输出量心搏输出量大脑边缘系统兴奋大脑边缘系统兴奋植物神经系统失衡植物神经系统失衡精神压力精神压力交感神经系统兴奋交感神经系统兴奋 受体受体 受体受体周围血管阻力增加周围血管阻力增加心输出量增加心输出量增加循环血液量增加循环血液量增加血血 压压 升升 高高长田洋文：MEDICAMENT NEWS 4月5日号：8,1998血血浆浆中中的的肾肾素素活活性性血血浆浆中中的的肾肾素素活活性性Am.Heart.J.8

20、9:723-730,1975 濱 純吉：Ther.Res.,13：4191,1992血漿肾素活性投与前投与後*：p0.05 MeanS.D.【対象】【対象】本態性高血圧症患者本態性高血圧症患者10例例【投与方法】【投与方法】20mg/日（分日（分2）投与開始、症状適宜増減）投与開始、症状適宜増減*01342(ng/mL/h)塩見 利明：新薬臨床,42：1897,1993収縮期収縮期血圧血圧舒舒张张期期血圧血圧心率的心率的变变化化心率心率计计算得分的算得分的变变化化计计算得分算得分前期（前期（15分）分）後期（後期（10分）分）【対象】【対象】未未经经治治疗疗的原的原发发性高血性高血压压12例例

21、【方法】【方法】本研究使用阿本研究使用阿尔马尔尔马尔10mg bid 口服口服46周后，比周后，比较较用用药药前后在心算前后在心算这这一一精神精神压压力力试验试验中的血中的血压压、心率的、心率的变变化。化。服用阿服用阿尔马尔尔马尔的的时间时间在在饭饭后后30分分钟钟的的上午和晚上上午和晚上7点点30分。心算分。心算试验试验按以下按以下顺顺序序进进行：上午在安静的行：上午在安静的检查检查室坐位静室坐位静息息20分分钟钟后后进进行行15分分钟计钟计算（前期）、算（前期）、休息休息5分分钟钟、再、再计计算算10分分钟钟（后期）。在（后期）。在心算心算试验试验中，使用了中，使用了标标准型内田克雷准型内

22、田克雷珀林氏精神珀林氏精神诊诊血圧的血圧的变变化化5090130170210(mmHg)110(/分)90705060(点)40200给药给药前前给药给药后后 *：p0.05 *：p0.01 MeanS.E.*Hypertension 2008;51;1403-1419;originally published online Apr 7,2008;Although antagonists are indicated in the setting of coronary heart disease or congestive heart failure,combined-antagonists,

23、because of their dual combination of action,may be more effective antihypertensives,although head to head comparisons of maximal doses are lacking.Recent studies indicate an add-on antihypertensive benefit of aldosterone antagonists in patients uncontrolled on multidrug regimens.阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔

24、的药理学性质及可能的优势 阿尔马尔的临床应用阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状受体阻滞剂治疗高血压现状内 容27%87次/分 75次/分正常人的安静心率正常人的安静心率心心血血管管疾疾病病的的危危险险（n=3400,t=25年）年）美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士60次/分49%Kannel WB,et al.Am Heart J.1985;109:8762010年中国高血压指南的特点年中国高血压指南的特点 与与2005年指南比较的差别年指南比较的差别强调综合干预的理念所有患者均要长期坚持非药物疗法，大多数患者需要终身治疗大多数患者需

25、要二种或以上药物联合治疗血压才能达标尽可能选用长效制剂，长期平稳有效控制高血压CCB，ACEI，ARB，利尿剂，受体阻滞剂及低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始和维持治疗药的选择。受体阻滞剂可用于伴心绞痛，心动过速的高血压患者2010年指南降压治疗流程图年指南降压治疗流程图单药治疗确诊高血压联合治疗血压160/100mmHg或低危患者血压160/100mmHg；或高于目标血压20/10mmHg的高危患者CADBC+AA+DC+DC+BFFC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+C+A+DC+A+BA+D+可再加其他降压药，如可乐定等对象：第一步第二步第三步注：注：A：ACEI或或A

26、RB；B：受体阻滞剂；受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂；：噻嗪类利尿剂；：受体阻滞剂；受体阻滞剂；ACEI：血管紧张素转酶抑制剂；：血管紧张素转酶抑制剂；ARB：血管紧张素：血管紧张素ll受体阻滞剂；受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂：低剂量固定复方制剂中国高血压防治指南（2010年修订版）Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976-1982时间(年)累积死亡数累积死亡数利尿剂(83/1625)美托洛尔(65/1609)P=0.028降低危险降低危险率率229080706050403020100012 3 4 5

27、6 7 8 9 10 11 P=0.06-48%P=0.03-58%总死亡率 心血管性死亡率 非心血管性死亡率 利尿剂美托洛尔Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976-1982卡托普利卡托普利 Vs-Vs-受体阻滞剂或利尿剂（任选受体阻滞剂或利尿剂（任选)l心血管病死亡率卡托普利组较低（76vs95,p=0.029)l致死性和非致死性心梗发生率两组相近（162vs161)l卒中发生率卡托普利组较高（189vs148,p=0.044)老药老药(利尿剂、利尿剂、BB)Vs 新药（新药（ACEI、ARB、CCB)多个临床试验荟萃分析多个临床试验荟萃分析 不同的降压药物

28、组对血压，心血管事件、各终点事件不同的降压药物组对血压，心血管事件、各终点事件 的的影响影响降压作用无显著差异心血管病死亡率，病残率无差异各项终点事件发生率无差异在降压幅度相同的情况下，各终点事件的发生无差异在降压幅度相同的情况下，各终点事件的发生无差异Lancet.2004 Jan 24;363(9405):331-2JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂强适应症强适应症利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发高血压防治指南确立了高血压防治指南确立了 受体阻滞剂的地位、价值受体阻滞剂的地位

29、、价值a阻滞来源：各产品说明书来源：各产品说明书阿尔马尔阿尔马尔和其他和其他受体阻滞剂比较受体阻滞剂比较优秀的药代动力学优势优秀的药代动力学优势ESC/ESH 指南：降压药物的选择指南：降压药物的选择Mancia G,et al.J Hypertens 2007,25:1105-1187 2007年年关注JNC-8(2009.11?)Holman RR et al.New Engl J Med 2008;359:1565-76.微血管疾病微血管疾病全因死亡全因死亡任何糖尿病终点任何糖尿病终点心肌梗死心肌梗死P=0.92P=0.24P=0.24P=0.047年年年年年年年年ACEI-受体阻滞剂受

30、体阻滞剂事件比例事件比例事件比例事件比例事件比例事件比例事件比例事件比例BPLTTC,BMJ 2008;336:11210.38ACEI or CA vs BB年龄 65岁 297/7013 308/7058 0.2/0.1 1.03(0.88-1.20)年龄65岁 519/6484 569/6648 -0.8/-0.2 0.94(0.84-1.06)事件数/患者数SBP/DBP差异(mmHg)风险比(95%CI)P值 前者后者0.51.02.0前者更好后者更好风险比(95%CI)B预防总体心血管事件方面和预防总体心血管事件方面和CCB/ACEI相当相当0123UKPDS/Captopril

31、STOP2/ACEIsCAPPP/Captopril ALLHAT/LisinoprilANBP2/Enalapril All ACEIsp=0.1617/358237/2213148/5493675/15255107/30391184/2635821/400215/2205189/5492457/9054112/3044994/2019510.2%(4.6)2p=0.03ACEIs较好较好利尿剂利尿剂/阻滞剂较好阻滞剂较好利尿剂利尿剂/阻滞剂阻滞剂试验试验事件数事件数/研究对象人数研究对象人数异质性检异质性检验验 危险比危险比(95%可信区间可信区间)差别差别(SD)ACEIsStaesse

32、n JA,et al.Lancet 2001;37:1305-15 Staessen JA et al.J Hypertens 2003;21:1055-76.ALLHAT thiazASCOT BPLACONVINCEELSAINSIGHTINVESTNICS-EHNORDILSHELLSTOP-2 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂VHASSubtotal(l-squared=4.1%,P=0.403)Comparision P=0.0001ARBCASE-JMOSESVALUESubtotal(l-squared=54.1.0%,P=0.113)Comparision P=0.48Overall

33、(l-squared=25.4%,P=0.123)Comparision P=0.0001CCBs较好较好试验试验0.20.52危险比危险比(95%可信区间可信区间)利尿剂和利尿剂和/或或阻滞剂阻滞剂事件事件CCBs事件事件非非CCBs15ARB或或阻滞剂阻滞剂好好0.77(0.66,0.89)1.15(0.89,1.47)0.63(0.28,1.44)0.91(0.65,1.26)0.89(0.70,1.12)0.94(0.83,1.07)0.87(0.71,1.06)0.88(0.82,0.94)1.29(088,1.89)1.20(0.76,1.89)0.87(0.74,1.03)0.9

34、5(0.82,1.10)1.25(0.34,4.64)675/15255422/9618118/836114/115774/3164148/113098/210196/547038/940237/22134/7071934/584050.77(0.26,2.22)0.82(0.66,1.01)0.86(0.82,0.9)0.97(0.61,1.54)377/9048327/9639133/82419/117767/3157131/112676/204159/541037/942207/21965/7071458/5198860/234942/671281/7596383/10616278/88

35、12647/235436/681322/7649405/106843505/94559Journal of Hypertension 2009,27:11361151Williams and Lacy,JACC Vol.54,No.8,2009 August 18,2009:70513Is this data relevant to all beta-blockers?The present study raises important questions as to whether similar effects would have been observed with beta-bloc

36、kers other than atenolol,notably vasodilating beta-blockers.By contrast,a small number of previous studies comparing vasodilating and nonvasodilating betablockers have suggested a more beneficial influence of vasodilating beta-blockers on central pressures(31,32).不同观点不同观点展望：即将出版的展望：即将出版的JNC 8小小 结结谢 谢