风湿免疫性疾病简介及部分治疗药物新进展-课件.ppt
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- 风湿 免疫性 疾病 简介 部分 治疗 药物 进展 课件
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1、风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病简介及部分治疗药物新进展简介及部分治疗药物新进展朗生医药医学部朗生医药医学部-2009-2009-仁济讲课仁济讲课目录目录n第一部分:风湿病简介及用药第一部分:风湿病简介及用药n第二部分:来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用第二部分:来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用第一部分:风湿病一什么是风湿病二风湿病特点及诊断三风湿病治疗原则四风湿病治疗药物一、风湿免疫性疾病简介 定定 义义风湿性疾病以往曾被称为胶原病和结缔组织病,是泛风湿性疾病以往曾被称为胶原病和结缔组织病,是泛指影响指影响骨、关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、滑囊、骨、关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、滑囊、筋膜筋膜
2、等的一组疾病,与机体的免疫学异常有关,是属等的一组疾病,与机体的免疫学异常有关,是属于自身免疫性疾病。于自身免疫性疾病。结缔组织广泛分布,包括真皮结缔组织广泛分布,包括真皮层、血管、淋巴管、骨和血液等,层、血管、淋巴管、骨和血液等,遍及全身,所以类风湿关节炎、红遍及全身,所以类风湿关节炎、红斑狼疮的病变累及的范围很广,出斑狼疮的病变累及的范围很广,出现的临床表现也是多种多样的。目现的临床表现也是多种多样的。目前人们发现,这类疾病还可侵犯肌前人们发现,这类疾病还可侵犯肌肉组织、神经组织等,已超出了结肉组织、神经组织等,已超出了结缔组织的范围所以结缔组织病这一缔组织的范围所以结缔组织病这一词现在已
3、改称为风湿病。词现在已改称为风湿病。风湿病命名风湿病命名免疫紊乱免疫紊乱环境因素环境因素遗传因素遗传因素风湿免疫性病疾病风湿免疫性病疾病风湿病病因风湿病病因主要疾病名称主要疾病名称弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎、血管炎脊柱关节病脊柱关节病AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症综合征、银屑病关节炎、炎症 肠肠病关节炎病关节炎退行性变退行性变OA晶体性晶体性痛风、假性痛风痛风、假性痛风感染因子相关性感染因子相关性反应性关节炎、风湿热反应性关节炎、风湿热其它其它纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等风湿性疾病的范畴
4、和分类风湿性疾病的范畴和分类靶器官病变靶器官病变炎症性炎症性非炎症性非炎症性OA关节软骨变性关节软骨变性SSc 皮下纤维组织增生皮下纤维组织增生RA滑膜炎滑膜炎AS附着点炎附着点炎pSS唾液腺炎、泪腺炎唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎肌炎SLE小血管炎小血管炎痛风痛风关节腔炎症关节腔炎症血管炎血管炎大、中、小动脉和静脉炎大、中、小动脉和静脉炎风湿病的病理特点风湿病的病理特点关节关节 RA AS OA 痛风痛风 SLE起病起病 缓缓 缓缓 缓缓 急骤急骤 不定不定首发首发 PIP、MCP 膝、髋膝、髋 膝、腰、膝、腰、大拇趾大拇趾 手关节或手关节或 腕腕 踝踝 DIP 其它部位其它部位痛性质痛性质
5、 持续性持续性 休息后休息后 活动后活动后 痛剧烈痛剧烈 不定不定 休息后加重休息后加重 加重加重 加重加重 夜间重夜间重肿性质肿性质 软组织软组织 软组织软组织 骨性肥大骨性肥大 红、肿红、肿 少数少数 为主为主 为主为主 热热畸形畸形常见影响功能常见影响功能 多见于髋多见于髋 小部分小部分 少见少见 偶见偶见演变演变对称性对称性 多关节炎多关节炎 负重关节负重关节 反复发作反复发作下肢大关节炎下肢大关节炎 症状明显症状明显 单关节炎单关节炎脊柱炎脊柱炎/罕见罕见 必有必有 腰椎增生腰椎增生 无无 无无 骶髂关节炎骶髂关节炎 功能受限功能受限 唇样变唇样变不同不同CTDCTD肾病变的特点肾病
6、变的特点肾小球肾小球肾小管肾小管 肾小动脉肾小动脉 肾动脉肾动脉 药物性或淀粉样变药物性或淀粉样变SLEpSSSSc大动脉炎大动脉炎 RAWegenerSLEPANPAN pSS显微镜下显微镜下白塞病白塞病 AS PAN过敏性紫癜过敏性紫癜风湿免疫性疾病特点风湿免疫性疾病特点5D5D Discomfort 痛苦痛苦 Disability 残疾残疾 Drug toxicity 药物中毒药物中毒 Death 死亡死亡 Dollar lost 经济损失经济损失风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查一、一般性检测对风湿病的确诊很有帮助一般性检测对风湿病的确诊很有帮助二、特异性检查二、特异性检查包括血清自
7、身抗体、关节液和补体水平包括血清自身抗体、关节液和补体水平自身抗体在风湿病学中的意义自身抗体在风湿病学中的意义一、自身抗体的定义:一、自身抗体的定义:以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。二、自身抗体的意义:二、自身抗体的意义:是自身免疫病的标记是自身免疫病的标记 有助于弥漫性结缔组织病(有助于弥漫性结缔组织病(CTDCTD)的诊断和鉴别诊断)的诊断和鉴别诊断 判断疾病的活动性判断疾病的活动性 预测疾病的预后预测疾病的预后1 1、抗核抗体抗核抗体IFANA(IFANA(间接免疫荧光抗核抗体检测间接免疫荧光抗核抗体检测):筛选试验:筛选试验对流免疫电泳(
8、对流免疫电泳(CIECIE):特异性检测):特异性检测 抗抗SmSm,RNP,SSA,SSB,RNP,SSA,SSB抗体抗体免疫印迹方法(免疫印迹方法(IBTIBT):特异性检测):特异性检测 七种标记性抗体,抗七种标记性抗体,抗SmSm,RNP,SSA,RNP,SSA,SSB,scl-70,Jo-1,SSB,scl-70,Jo-1,抗核糖体抗体抗核糖体抗体放射免疫法检测抗放射免疫法检测抗ds-DNA(farrds-DNA(farr assay)assay)自自 身身 抗抗 体体是针对是针对IgG FcIgG Fc端上抗原决定簇的特异性抗体;目前临床上端上抗原决定簇的特异性抗体;目前临床上检测
9、检测RFRF常用的是乳胶凝集试验常用的是乳胶凝集试验,约约80%80%的成人的成人RARA中可检出中可检出IgMIgM型型RFRF。RFRF阳性可见于阳性可见于SLESLE,SSSS,以及其他非风湿性疾病如细菌性心,以及其他非风湿性疾病如细菌性心内膜炎或正常人内膜炎或正常人5%5%等。等。RFRF虽无特异性,但是在虽无特异性,但是在RARA中,高滴度的中,高滴度的RFRF往往伴有更严重往往伴有更严重的活动性关节病变,皮下结节,更多的关节外表现。的活动性关节病变,皮下结节,更多的关节外表现。2.2.类风湿因子类风湿因子(RF)(RF)3.3.抗中性粒细胞抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆抗体(ANCA)(
10、ANCA)对血管炎尤其是对血管炎尤其是WegenerWegener肉芽肿的诊断及其活动性有帮助。肉芽肿的诊断及其活动性有帮助。C CANCA(ANCA(胞浆型胞浆型):):抗原为丝氨酸蛋白酶抗原为丝氨酸蛋白酶,与与WegenerWegener肉芽肉芽肿,肿,Churg-StraussChurg-Strauss综合征有关。综合征有关。P-ANCA(P-ANCA(核周型核周型):抗原为髓过氧化酶:抗原为髓过氧化酶,与结节性多动脉与结节性多动脉 炎,新月形肾炎,炎,新月形肾炎,RA,SLERA,SLE等有关。等有关。4 4、抗磷脂抗体、抗磷脂抗体ELISAELISA方法检测抗心磷脂抗体方法检测抗心磷
11、脂抗体;目前临床应用的包括:抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假目前临床应用的包括:抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假阳性梅毒反应等阳性梅毒反应等;与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性 流产有关。流产有关。特异性较强的自身抗体特异性较强的自身抗体有助于有助于CTDCTD的诊断和鉴别诊断的诊断和鉴别诊断 抗抗SmSm系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLESLE)抗抗Scl-70Scl-70系统性硬化症系统性硬化症 抗抗SSA/SSBSSA/SSB 干燥综合征干燥综合征 抗抗CCPCCP类风湿关节炎类风湿关节炎(聚角蛋白微丝蛋白)(聚角蛋白微丝蛋白)抗体滴度的高
12、低有助判断疾病活动性抗体滴度的高低有助判断疾病活动性 抗双链抗双链DNADNA SLE SLE cANCAcANCA Wegener Wegener肉芽肿肉芽肿 aCLaCLSLESLE、磷脂抗体综合征、磷脂抗体综合征 RFRF 类风湿关节炎类风湿关节炎预测疾病的预后及临床亚型预测疾病的预后及临床亚型 抗抗Jo-1Jo-1皮肌炎合并肺间质病变皮肌炎合并肺间质病变 抗抗Scl-70Scl-70弥漫性系统性硬化弥漫性系统性硬化 抗抗rRNPrRNP狼疮脑病狼疮脑病 一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能,原因如原因如尿酸盐结晶、尿酸盐结晶、
13、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。焦磷酸盐结晶和细菌的存在。非炎性关节液:非炎性关节液:WBC2000WBC=20000WBC=2000010106 6/L,NB/L,NB占占70%70%;化脓性关节液不仅外观呈浓;化脓性关节液不仅外观呈浓性且性且WBCWBC更高。更高。细菌培养()化脓性关节炎。细菌培养()化脓性关节炎。关节滑液检查关节滑液检查补补 体体 测定血清总补体测定血清总补体CHCH5050、C C3 3、C C4 4有助于对和血管炎的诊断、活有助于对和血管炎的诊断、活性和治疗后疗效反应的判定。性和治疗后疗效反应的判定。在在SLE SLE 时时CHCH5050的降低往往伴有的降低往往伴有C
14、C3 3、C C4 4的低下。的低下。除除SLESLE外其他外其他CTDCTD出现补体水平降低者少见。出现补体水平降低者少见。X X线检查:线检查:有助于各种有助于各种关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。性分期、药物疗效的判断等。CTCT:多用与骶髂关节炎的检查,以除外早期强直性脊柱炎;:多用与骶髂关节炎的检查,以除外早期强直性脊柱炎;MRIMRI:对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期:对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期的诊断有帮助。的诊断有帮助。血管造影:对疑有血管炎者有帮助,血管造影:对疑有血管炎者有帮助,影像学检
15、查影像学检查狼疮带狼疮带(LBT)(LBT)SLESLE类风湿结节类风湿结节RARA唇腺活检唇腺活检SSSS关节滑膜的活检对不同病因所致的关节炎关节滑膜的活检对不同病因所致的关节炎肾脏活检肾炎的分型肾脏活检肾炎的分型病病 理理治疗目的:控制和预防关节破坏、功能丧失,减轻症状,提高生活质量 (2002年ACR治疗指南)治疗原则:早期诊断、早期治疗、规范治疗、长程治疗(早期、规范、长程)同时要坚持个体化方案药物选择原则:安全、有效、经济、简便1 1类风湿关节炎诊治指南(草案)-中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志,2003,7(4):250-254三、风湿免疫性疾病治疗风湿免疫性疾病治疗用药风
16、湿免疫性疾病治疗用药lNSAIDsNSAIDsl激素激素lDMARDsDMARDsl植物药植物药l免疫生物制剂免疫生物制剂治疗目的:治疗目的:1 1、改善症状对症处理、改善症状对症处理 2 2、改善病情延缓病情、改善病情延缓病情常用非甾体类抗炎药(常用非甾体类抗炎药(NSAIDNSAIDS S)常用非甾体类抗风湿药(常用非甾体类抗风湿药(NSAIDNSAIDS S)机制:目前的机制:目前的NSAIDs花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素保护胃肠道粘膜保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛炎症和疼痛抗炎抗炎止痛止痛胃肠道毒性胃肠道毒性肾毒性肾毒性目前的目
17、前的NSAIDs环氧化酶(环氧化酶(Cyclooxygenase,coxCyclooxygenase,cox)新概念)新概念 COX-1COX-1体质酶;维持胃肠道,肾,血小板,巨噬细胞分化体质酶;维持胃肠道,肾,血小板,巨噬细胞分化等正常生理功能等正常生理功能 COX-2COX-2诱导酶;在调节失衡(活性增强)时,局部诱导酶;在调节失衡(活性增强)时,局部PGPG升高升高而导致:而导致:急性炎症:血管改变,组织损伤急性炎症:血管改变,组织损伤 慢性炎症:血管形成,基质金属酶(包括胶原酶)释放,慢性炎症:血管形成,基质金属酶(包括胶原酶)释放,细胞增殖细胞增殖 特异性特异性COX-1COX-1
18、抑制剂:抑制剂:定义:临床观察不到定义:临床观察不到COX-2COX-2抑制效果的药物抑制效果的药物目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类 非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs:定义:在生物或临床指标中都不能显示对定义:在生物或临床指标中都不能显示对COX-1COX-1和和COX-2COX-2抑制程度的差异抑制程度的差异如双氯芬酸,布洛芬、消炎痛、奈普生等如双氯芬酸,布洛芬、消炎痛、奈普生等 NSAIDsNSAIDs分类分类The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂:抑制剂:定
19、义:在抗炎镇痛浓度抑制定义:在抗炎镇痛浓度抑制COX-2COX-2,不抑制,不抑制COX-1COX-1,然而,然而在高浓度时也可能对在高浓度时也可能对COX-1COX-1有抑制作用有抑制作用通常有通常有2-1002-100倍的倍的COX-2COX-2选择性选择性如美洛昔康如美洛昔康必须有临床指标支持。若仅有实验室指标,则依然被列必须有临床指标支持。若仅有实验室指标,则依然被列为非选择性为非选择性NSAIDNSAID,如尼美舒利。,如尼美舒利。NSAIDsNSAIDs分类分类The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302 特异性特异性COX-2CO
20、X-2抑制剂:抑制剂:定义:最大治疗剂量下仍不出现定义:最大治疗剂量下仍不出现COX-1COX-1受抑制的临床表受抑制的临床表现现试管内对试管内对COX-2COX-2的抑制超过对的抑制超过对COX-1COX-1抑制的抑制的100100倍以上倍以上种类种类Celebrex(Celecoxib)(塞来昔布塞来昔布)Dynastat(Parecoxib)(帕瑞考昔帕瑞考昔)Arcoxia(etoricoxib)(艾托考昔艾托考昔)Prexige(lumiracoxib)(罗美昔布罗美昔布)Vioxx(Refecoxib)(罗非昔布罗非昔布)Bextra(Valdecoxib)(伐地昔布伐地昔布)“特
21、异性特异性”这个概念是否真正存在还有待于研究这个概念是否真正存在还有待于研究 NSAIDsNSAIDs分类分类安全性问题安全性问题 2005年4月7日FDA关于非甾体抗炎药的附加条例2005 年2月16-18日日FDA 关于关于COXCOX2-心血管风险的讨论20042004 年1212月月2020日日FDA 关于西乐葆DTC 推广声明20042004 年1212月1717日FDA 发布西乐葆增加CV 不良事件警示2004年年9月30日日MSD万络退出市场1 1、抑制正常部位的、抑制正常部位的COX-1COX-1出现胃粘膜及肾脏等损伤出现胃粘膜及肾脏等损伤2 2、抑制炎症损伤部位、抑制炎症损伤
22、部位COX-2COX-2出现心血管风险出现心血管风险3 3、两种或以上、两种或以上NSAIDsNSAIDs同时服用:疗效不叠加,而不良反同时服用:疗效不叠加,而不良反应增多。应增多。因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到 协同起效的作用。协同起效的作用。NSAIDsNSAIDs治疗风险治疗风险糖皮质激素(糖皮质激素(GSGS)具有较强的抗炎作用和弱的免疫具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用抑制作用,此类药物是强力的抗,此类药物是强力的抗炎、抗过敏药物,但不能根治疾炎、抗过敏药物,但不能根治疾病。病。激素的副作用激素的副作用水、盐、糖、蛋
23、白质及脂肪、矿水、盐、糖、蛋白质及脂肪、矿 物质代谢紊乱,易引起高血压、糖物质代谢紊乱,易引起高血压、糖 尿病等疾病尿病等疾病减弱机体抵抗力减弱机体抵抗力,易感染易感染阻碍组织修复,延缓组织愈合阻碍组织修复,延缓组织愈合 不能阻止关节破坏,不能改善不能阻止关节破坏,不能改善 病变的发展病变的发展因此一旦病情稳定,应逐步减量直至因此一旦病情稳定,应逐步减量直至停用停用糖皮质激素用法糖皮质激素用法l l 小量小量 40mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期l l冲击量冲击量 1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重 强调小剂量应用,尽早减量强调小剂量应用,尽早减量 不
24、应单用激素而不用不应单用激素而不用DMARDsDMARDs 建议在应用激素时加用钙及维生素建议在应用激素时加用钙及维生素D D 激素可否作为起始治疗意见并不统一激素可否作为起始治疗意见并不统一 严格掌握适应症,防止滥用严格掌握适应症,防止滥用慢作用抗风湿药慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或或改变病情药物改变病情药物(Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD(Disease modifying anti-Rheum
25、atic Drug,DMARD)通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用共同特点是起效慢,但停药后作用的消失亦慢。共同特点是起效慢,但停药后作用的消失亦慢。尽早使用,以防关节破坏尽早使用,以防关节破坏改变病情药物改变病情药物(DMARDs(DMARDs)常用DMARDs药物药物起效时间(月)起效时间(月)常用剂量常用剂量mgmg给药途径给药途径甲氨蝶呤甲氨蝶呤1-21-27.5-157.5-15每周每周口服口服/肌肉注射肌肉注射/静脉滴注静脉滴注柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1-21-210001000每日每日2-32-3次次口服口服来氟米特来氟米
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