践行科学监管理念深化检测能力建设课件.ppt

1、化学药品质量的控制化学药品质量的控制 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所王王 彦彦 第一部分第一部分 相关定义和概述相关定义和概述 第二部分第二部分 药品质量标准药品质量标准 第三部分第三部分 药品监督管理药品监督管理 第一部分第一部分 相关定义和概述相关定义和概述化学药品的定义化学药品的定义药品注册：通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物化学药品的定义化学药品的定义中国药典：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物成方制剂和单味制剂等二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品

2、以及药用辅料等三部收载生物制品药品标准概述药品标准概述药品标准是指规定药品的质量指标、检验方法以及生产工艺的技术要求的技术性标准由国家制定并颁布的药品标准即为国家药品标准，是国家为保证人体用药安全有效所制定的上市药品必须达到的法定的质量标准要求药品管理法明确规定，“药品必须符合国家药品标准。药品标准是药品生产、研究、供应、使用、检验和管理过程中共同遵循的法定依据，一定程度上具有等同于部门规章的法律效力药品标准分类药品标准分类国家标准：中国药典部（局）颁标准新药试行标准和转正标准（2007年10月1日新的药品注册管理办法实施后，新药批准上市后直接取得药品注册标准，不再有新药试行标准和转正标准）进

3、口药品注册标准药品标准分类药品标准分类地方标准：省级中药材标准及中药饮片炮制规范医疗机构制剂质量标准（由地方食药监局批准）企业标准：由药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准，又称企业内部标准药品标准制定原则药品标准制定原则 与国外的质控理念接轨，以四国药典（BP、EP、USP、JP）为参比,接受ICH (人用药物注册技术要求国际协调会)的基本观点 循序发展 注册标准、局标准、药典标准 根据各自的生产工艺制订质控项目 第二部分第二部分 药品质量标准药品质量标准药品质量标准的组成药品质量标准的组成性状 外观、嗅、味和一般稳定情况；溶解度；物理常数鉴别 化学方法、色谱法、光谱法检查 酸碱度、

4、晶型、粒度、干燥失重与水分、一般杂质、有关物质、残留溶剂、溶出度与释放度、含量均匀度等含量测定 含量测定及效价测定药品质量标准的组成药品质量标准的组成安全性指标：有关物质、残留溶剂、异构体、一般杂质、无菌、热原、异常毒性等有效性指标：晶型（结晶性）、粒度、溶出度与释放度、含量均匀度、含量等药品质量标准的制订药品质量标准的制订药品质量标准中各项具体的质控项目、分析质控项目、分析方法方法和质控限度质控限度构成了药品质量标准的主体质控项目、限度质控项目、限度的合理性及检验方法检验方法的可操作性直接影响着质量标准的可执行性药品质量标准的制订药品质量标准的制订 质量标准中的限度的确立首先应基于对药品安全

5、性和有效性的考虑，在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响。同时必须要注意其安全性、有效性研究的样品与大生产产品质量的一致性，即实际生产的产品质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量限度确定的方法限度确定的方法结合已知的安全性数据来确定限度参照国内外药典制订已被仿制药的结果样品的实测结果药品质量标准建立的步骤药品质量标准建立的步骤确立质量研究的内容进行方法学研究确立质量标准的限度制订、修订和完善质量标准以上各步骤不是孤立的，而是密切联系，各步骤之间相互支持、相互印证质量标准制订考虑药品特性质量标准制订考虑药品特性原料药一般考虑其结构特征、理化性质

6、、旋光性、晶型、成盐状况等制剂考虑不同剂型特点，影响制剂安全性和有效性的辅料质量标准制订考虑生产工艺质量标准制订考虑生产工艺原料药通常考虑在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体和反应副产物、采用的有机溶剂对最终产品质量的影响制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响及可能产生的降解产物；不同剂型的特性及质量控制指标质量标准的制订考虑药品的稳定性质量标准的制订考虑药品的稳定性原料药应考虑其理化性质在储藏过程中的变化情况，可能产生的降解产物制剂应考虑在储藏过程中质量可能发生的变化情况 原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 【性状性状】包括外观、色泽、嗅、味，溶解度，熔点，旋光度或比旋度，吸

7、收系数，以及相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度（对液体原料药），碘值、酸值、皂化值、羟值等（对脂肪与脂肪油类药品）性状的一般要求性状的一般要求 外观、色泽、形状、嗅、味 在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等 溶解度 是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度 熔点 已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度 旋光度或比旋度 是反映化合物固有特性及其纯度的指标 吸收系数 化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容【鉴别鉴别】要求

8、专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用有以下三类 化学反应 选择功能团专属化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等 色谱法 包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的Rf值及颜色等 光谱法 常用的有紫外吸收、可见光吸收、红外吸收和原子吸收分光光度法原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容【检查检查】检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。一般杂质检查 如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，有关物质 主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。有机溶剂残留量 基于某些有机溶剂具有致癌、致突变的性质，应避免或限制作用原料药质量

9、标准研究内容原料药质量标准研究内容 晶型晶型 许多药品具有多晶型，不同晶型的物质，物理性质不同，不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制的药品具有多晶型时，则应作晶型检查 粒度粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 溶液的颜色与澄清度、溶液的溶液的颜色与澄清度、溶液的pH值值 是原料药固有的性质，应作此项检查，特别是制备注射液的原料药更应做检查 干燥失重与水分干燥失重与水分 含结晶水的药品，其水份应定有高、低限 异构体异构体 此项检查

10、有时称异构体比例或顺（反）式异构体原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 根据研究品种的具体情况以及工艺和贮藏过程发生的变化，有针对性地设检查项目 抗生素类药品或供注射用原料药，必要时检查异常毒性、热源、降压物质、无菌等项原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容有关物质有关物质：研究在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物，以及在贮藏过程中的降解产物 0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，应予以定性和确定其结构 0.1%以上的杂质和降解产物也应制订限度和确定其结构原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 专属性专属性：专属性系指在其他成分（如杂质降解产物、辅

11、料等）可能存在下，采用的方法能准确测定出被测成分的含量 考察杂质或辅料对测定结果的干扰 杂质或降解产物不能获得下，采用强光、高温、酸、碱水解或氧化方法进行破坏，以研究降解产物有关物质方法学论证有关物质方法学论证强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性 强光破坏试验 强热破坏试验 强酸破坏试验 强碱破坏试验 强氧化性破坏试验原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容残留溶剂残留溶剂：大多数原料药的化学合成需要在有机溶剂中进行 溶剂的选择：低毒性（安全性、环境保护）检查：溶剂的种类、使用情况、残留水平残留溶剂检查残留

12、溶剂检查 溶剂分类（ICH规定）第一类溶剂（避免使用）：苯、四氯化碳等第二类溶剂（限制使用）：乙腈、氯仿等第三类溶剂（低毒性）：乙醇、丙酮等第四类溶剂（毒性依据尚不足）：石油醚等 常用溶剂的限度苯（0.0002%）、氯仿（0.006%）、二氧六环（0.038%）、二氯甲烷（0.06%）、吡啶（0.02%）、甲苯（0.089%）、乙醇（0.5%）、丙酮（0.5%）残留溶剂检查的制订步骤残留溶剂检查的制订步骤 在工艺合成中使用的全部有机溶剂都要进行研究 根据ICH规则及中国药典2010年版附录规定制订入质量标准 对低毒性、中国药典附录中没有规定，但却检出一定量的有机溶剂也要制订入质量标准（一般为重

13、结晶溶剂）原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 异够构体异够构体：立体异够构体和光学异够构体，因不同异构体具有不同的药效或生物活性，甚至产生相反的药理活性，故必须对异构体进行检查原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容 其他：其他：根据所研究药品的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性确定检查项目 含氟药物的氟含量-内酰胺抗生素高聚物的控制 抗生素或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装）有必要检查异常毒性、细菌内毒素、降压物质、无菌等原料药质量标准研究内容原料药质量标准研究内容【含量测定含量测定】是评价药品质量的主要指标之一，应采用两种方法的比较结果来选择更合适的方法来测

14、定。常用的方法有容量法和高效液相色谱法等。容量法（纯度高达98.5%以上）高效液相色谱法 效价测定制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容【性状性状】是描述样品的外形和颜色 片剂应描述什么颜色的压制片或包衣片，除去包衣后片芯的颜色 胶囊剂应描述内容物的颜色 注射液一般为澄明液体，也有混悬液和粘稠性液体。另外制订时应考虑贮藏过程中性状是否有变化制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容【鉴别鉴别】要求灵敏度高，专属性强，操作简便，辅料不干扰，所以除尽可能采用与原料药相同的方法外，还应注意 由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增

15、订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验 有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容 制剂中辅料的干扰，应分离除去。制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别 对异构体药物应有专属性强的鉴别试验 制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容 各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目 含量均匀度含量均匀度 系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。

16、1、规格含量小于25mg 2、单个制剂（片、个或支）主药含量少辅料较多且 难混匀（主药含量在25以下）3、急救、毒剧药品或安全范围小 4、口服固体制剂制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容 崩解时限崩解时限 系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网 溶出度溶出度 系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示 释放度释放度 系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容溶出度试验的作用：保障药品的质量 生物等效性的有用试验 为保证免

17、做生物利用度提供依据 制剂工艺处方的筛选制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容溶出度试验的方法设计：根据原料药的理化特性、剂型的特点和释放的机制考虑以下几个方面 溶出装置的选择 溶出介质的选择 取样时间的选择 溶出度测定方法的验证溶出度试验的方法设计溶出度试验的方法设计 装置-篮法-浆法-柱塞往复法和流通池法 溶出介质选择 尽可能使用最简单和最可靠的溶出介质，如水、0.1mol/L盐酸溶液；可以允许使用具有生物相关性的溶出介质，如pH6.8的磷酸盐缓冲液、加入适量表面活性剂溶出度试验的方法设计溶出度试验的方法设计 溶出介质体积/温度 500ml至1000ml，37C 取样时间（溶出曲线）-速

18、释制剂：每隔15分钟取样一次，至溶出量趋于平稳-缓释制剂：至少要有三个取样点，来表述药物释放的早期、中期和晚期溶出度试验的方法设计溶出度试验的方法设计 溶出取样时间的确定-速释制剂：每隔15分钟取样一次，至溶出量趋于平稳-缓释制剂：至少要有三个取样点，来表述药物释放的早期、中期和晚期制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容 有关物质有关物质 制剂在工艺过程与贮藏过程均应进行考察 pHpH值值 是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同pH值影响较大的，其范围应从严控制 干燥失重或水分干燥失重或水分 注射用粉针或冻干品 注射液中不溶性微粒不溶性微粒检查 有的注射液必要时要检查检查异常毒性异常毒性，过

19、敏试过敏试验验、降压物质降压物质、热原热原，细菌内毒素细菌内毒素等项 微生物限度检查微生物限度检查 在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检查，应符合中国药典规定 制剂工艺用了有毒的有机溶剂，应检查有机有机溶剂残留量溶剂残留量，方法研究同原料药项下制剂质量标准研究内容制剂质量标准研究内容【含量测定含量测定】制剂的含量测定，要求采用的方法具专属性与准确性 紫外分光光度法 此法操作简便，检测灵敏，适用性广，可用于各种制剂的含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度的测定 高效液相色谱法、气相色谱法 复方制剂或需经复杂分离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别，检查项未能有专属控制质量的品种，可以采用高

20、效液相色谱法或气相色谱法。方法选择和要求同原料药 比色法或荧光分光光度法 当制剂中主药含量很微或有关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属，稳定的比色法或荧分光光度法 其他其他 在质量标准中规定类别、规格、贮藏等项 第三部分第三部分 药品监督管理药品监督管理药品管理法药品管理法 中华人民共和国药品管理法于2001年2月28日修订通过，自2001年12月1日起正式施行 第8章“药品监督”，明确规定了药品监督管理部门按照法律、行政法规的规定，对经其审批生产的药品、经营以及医疗机构使用药品的事项进行监督检查，对药品具体抽验和检验，申请复验与公告、处罚，不良反应报告制度都有具体规定

21、第5章“药品管理”，明确规定了对药品的研发、申报、审批的要求；对特殊药品、进口药品的管理规定以及对假药、劣药的定义药品管理法药品管理法药品监督药品监督 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告 对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定 药品管理法

22、药品管理法药品管理药品管理 禁止生产（包括配制，下同）、销售假药有下列情形之一为假药：药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的 有下列情形之一的药品，按假药论处：国务院药品监督管理部门规定禁止使用的 依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的 变质的；被污染的 使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的 所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的 禁止生产（包括配制，下同）、销售假药有下列情形之一为假药：药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的 有下列

23、情形之一的药品，按假药论处：国务院药品监督管理部门规定禁止使用的 依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的 变质的；被污染的 使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的 所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的 药品管理法药品管理法药品管理药品管理禁止生产、销售劣药，药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药，有下列情形之一的药品，按劣药论处：未标明有效期或者更改有效期的 不注明或者更改生产批号的 超过有效期的 直接接触药品的包装材料和容器未经批准的 擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的 其他不符合药品标准规定的药品质量监督抽验管理规

24、定药品质量监督抽验管理规定抽查检验分为评价抽验和监督抽验 评价性抽验是药品监督管理部门为掌握、了解辖区内药品质量总体水平与状态而进行的抽查检验工作 监督抽验是药品监督管理部门在药品监督管理中为保证民众用药安全而对监督检查中发现的质量可疑药品所进行的有针对性的抽验 国家和省（区、市）药品监督管理部门根据药品质量监督检查工作制订年度药品质量抽验计划。省（区、市）药品质量抽验计划应报国家监督管理部门备案药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 中国食品药品检定研究院对承担药品质量抽查检验工作的药品检验机构的工作进行指导、协调、并对检验质量进行考核 省（区、市）药品检验所应当对辖区内承担药品质

25、量抽查检验工作的下级药品检验机构的工作进行指导、协调、督查，并对检验质量进行考核 药品监督管理部门应当加强对基层，特别是农村的药品经营、使用单位的监督检查工作。对药品快速鉴别检测中发现的质量可疑药品，需要进一步检验的，应当及时按照本办法的规定抽验，送达所属区划的药品检验机构检验药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 药品抽样应当按照国务院药品监督管理部门制定的药品抽样指导原则进行，保证抽样的代表性 抽样过程包括样品的抽取盒储运，应当不得影响所抽样品和被拆包装药品的质量 抽样时应检查药品贮存条件是否符合规定要求；药品包装是否按照规定印有或者贴有标签并附有说明书，标签是否符合规定要求；精

26、神药品、麻醉药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签是否印有规定的标志药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 抽样结束后，抽样人员应当用“药品封签”将所抽样品签封，填写“药品抽样记录凭证”，并根据需要做现场监督检查记录。“药品封签”和“药品抽样记录凭证”应当由抽样人员和被抽样单位有关人员签字，并加盖抽样单位和被抽样单位的公章，个人应有个人签字和盖章 监督抽样中发现有违规情形，应采取查封、扣押等行政强制措施，并在7个工作日内按照法律法规作出行政处理决定药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 抽查检验应按照国家药品标准进行检验，并可根据监督工作的需要进行部分检验 药品检验机构

27、接到样品，在取得检验必要材料后应当按照法定质量标准在规定周期内完成检验，并出具药品检验报告书。特殊情况需要延期的，应当报告同级药品监督管理部门批准 药品检验机构在检验过程中，对有掺杂、掺假嫌疑的药品，可根据监督需要补充检验方法和检验项目进行药品检验 抽查检验的样品必须按规定留样药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 被抽样单位或生产企业对药品检验机构的检验结果有异议的，可以自收到药品检验结果之日起7个工作日内提出复验申请 收到复验申请的药品检验机构，应当在7个工作日内进行审核，并开具“复验申请回执”告知当事人是否受理复验药品质量监督抽验管理规定药品质量监督抽验管理规定 国家药品标准中规定不得复试检验项目；样品明显不均匀或者不够检验需要量的；已申请过复验并有复验结论；规定其他不宜复验的项目：重量（装量）差异、无菌、热原（细菌内毒素）等 已受理复验的药品检验机构，应当在3个工作内通知原药品检验机构提供其检验后留样进行复验，原检验机构应在7个工作日内提供其检验后的留样1、建立药品质量与药品安全相关性 研究的能力（平时）2、具有对突发药品、“药害”事件 应急检验的能力（即时）3、加强药品快速检测技术研究的能力 （长期）药品监管需加强能力建设药品监管需加强能力建设新时期、新形势下新时期、新形势下面临面临的的新挑战新挑战