新冠疫苗中期分析结果及有效性分析预测课件.pptx

1、报报告摘告摘要要事件：事件：当地时当地时间间11月月9日，辉瑞公布全球首个新冠疫苗日，辉瑞公布全球首个新冠疫苗ph3试验中期分析初步结果。试验中期分析初步结果。独立数据监察委员会（DMC）对94名确诊病例进行的中期分析显示，辉瑞、BioNTech合作研发的BNT162b2在完成接种程序后7天的有效性超过90%。RNA新冠疫苗显示新冠疫苗显示出较高的短期保护力，完全符合我们此前预期。出较高的短期保护力，完全符合我们此前预期。我们此前提出疾病vs疫苗映射模型，可以定性分析疫苗研发成功率：预计免疫力正常的多数健康人群，接种疫苗后能够获得较高的短 期保护力；少数高危人群接种疫苗后保护力可能不完全。如果

2、疫苗接种后的免疫反应能达到或超过康复患者的水平，那么疫苗保护力 及持久性也能达到或超过康复患者的水平；根据荷兰报道的二次感染情况，半定量推断新冠疫苗在全人群中的有效性约为90%。初步有效性远超监管要求，辉瑞将尽快提交紧急使用授权。初步有效性远超监管要求，辉瑞将尽快提交紧急使用授权。中期分析显示短期保护力超过90%，远远超过FDA指南中50/30的最低要求；如果能满足FDA的其他要求，可以直接用于申报。安全性 方面，公司预计在11月第三周达到中位随访2个月的安全性里程碑，随后将尽快向FDA等监管机构提交紧急使用授权（EUA）申请。BNT162也获得FDA快速通道资格，预计最快将在2020年底前获

3、得EUA。继续随访关注中长期安全性、有效性，预计将提供足够高且足够持久的长期保护力。继续随访关注中长期安全性、有效性，预计将提供足够高且足够持久的长期保护力。Ph3临床试验仍将继续盲态随访直到最终分析里程碑，公司选择揭盲后有可能交叉接种。开放标签随访将获得长期安全性、有效性数据。我们预计成功获批的新冠疫苗，不仅能够提供足够高的短期保护力，还能够提供足够持久的长期保护力（数年以上）。全新的全新的RNA疫苗技疫苗技术路线验证成药，后续治疗领域拓展值得期待。术路线验证成药，后续治疗领域拓展值得期待。新冠病毒疫情全球大爆发，给予全新的RNA疫苗技术路线弯道超车的机遇；BioNTech、Moderna等

4、研发型公司在新冠疫苗研发竞赛中 处于领先地位，证明了自身的研发能力；而中期分析的初步结果，证明了RNA疫苗技术路线的成药性。除了新冠疫苗之外，RNA疫苗 在流感、RSV等病毒感染疾病疫苗及肿瘤疫苗等其他治疗领域具有广阔前景，后续拓展值得期待。风险提示：新冠疫苗研发失败或长期有效性低于预期；监管审批要求发生重大不利变化；采购销售模式发生重大不利变化；全球风险提示：新冠疫苗研发失败或长期有效性低于预期；监管审批要求发生重大不利变化；采购销售模式发生重大不利变化；全球 政治经济社会风险。政治经济社会风险。投资建议：新冠疫苗研发和商业化前景光明、前途广阔。投资建议：新冠疫苗研发和商业化前景光明、前途广

5、阔。中期分析初步结果显示超过90%的高保护力，意味着BNT162b2具有全球同类首个（FIC）/同类最佳（BIC）潜力；复星医药授权引进 BNT162系列候选疫苗的国内权益，维持“买入”评级。同时这也意味着其他新冠疫苗也都有可能达到相似的保护力水平，提高了整个 领域的研发成功概率；康泰生物、沃森生物、智飞生物的其他新冠候选疫苗也有较好的研发和商业化前景，维持“增持”评级。12新冠疫苗的监管审批要求新冠疫苗有效性的分析预测首个新冠疫苗达到中期分析里程碑新冠疫苗重点候选产品概览投资建议：前景光明，前途广阔3新冠疫苗的监管审批要求新冠疫苗的监管审批要求预预防性疫防性疫苗苗的三方的三方面面评价指评价指

6、标标预防传染性疾病的疫苗，其主要评价指标包括三个方面：安全性安全性（safety）：）：疫苗是面向广泛健康人群和易感人群接种的，其安全性要求高于常见急性或慢性感染性疾病的治疗药物。免疫原免疫原性性（immunogenicity）：）：疫苗接种的目的是激发人体自身产生针对某种病原体的适应性免疫力（adaptive immunity），通常包括涉及B细胞的体液免疫（humoral immunity）、涉及T细胞的细胞免疫（cellular immunity）两方面。有效性有效性（efficacy）：）：疫苗的有效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力（定义见后）；如果保护力接近10

7、0%，通常称为具有完 全保护力（full protection）；如果保护力超过群体免疫阈值（1-1/R0）、但仍有部分个体在暴露环境中存在感染（但症状较轻）的 可能性，通常称为具有部分保护力（partial protection）。备受关注的疫苗有效性，来源于人体免疫系统多个维度的共同贡献：体液免体液免疫：疫：大部分B细胞分化为浆细胞，针对抗原产生特异性抗体（包括IgM、IgG等）和中和性抗体（neutralizing antibodies）；少部分分化成为记忆B细胞，再次遇到抗原时会更迅速、更强烈地分化和产生效应，形成免疫记忆和二次免疫应答。细胞免细胞免疫疫：初始T细胞一部分分化成为效应T

8、细胞（CD8+Tc，又称杀伤性T细胞），能够直接杀伤被病毒感染的细胞；另一部分分 化成为辅助T细胞（CD4+Th），能够促进和帮助B细胞、CD8+T细胞更好地分化和产生效应；此外，还有一部分停留在记忆T细 胞（Tm）阶段（包括Tscm、Tcm、Tem三类），形成免疫记忆和二次免疫应答。图图：预：预防防性疫性疫苗苗的三的三方方面评面评价价指标指标及及其来源其来源注：灰色底纹为疫苗的三方面评价指标；深蓝色框为可检测指标，浅蓝色框为不可检测指标疫苗（抗原）免免疫原性疫原性 immuno-genicity人体免 疫系统安安全性全性safety有有效性效性efficacy激发非特异免疫 反应特异性免疫反

9、应体液免疫（B细胞）细胞免疫（T细胞）CD8+T细胞CD4+T细胞Th1免疫反应Th2免疫反应记忆T细胞记忆B细胞免疫记忆 二次免疫应答特异性抗体 中和性抗体浆细胞不良事件 发生频率 严重程度45新新冠疫苗冠疫苗三三期临床期临床试试验主要验主要终终点为有点为有效效性性新型疫苗临床开发可以分为三个阶段：临床一临床一期期（ph1）：）：探索性、剂量爬坡临床试验，通常在约100人的健康成年人中进行，通常需要几个月时间；其目的是探索不同剂量疫苗接种后的安全性和免疫原性，明确疫苗接种后的不良事件特征、免疫响应特征，并最终确定安全性可接受的接种剂量。临床二临床二期期（ph2）：）：探索性、多队列临床试验（

10、也可分拆为多个ph2试验），通常在几百至几千人的健康成年人中进行（可能包括 等特定年龄段人群和不同人种、族裔），通常需要几个月时间；其目的是探索不同人群按不同程序接种不同剂量疫苗后的安全性 和免疫原性，明确疫苗接种后不良事件的特征及发生频率，并最终确定免疫原性较好的接种剂量及程序。临床三临床三期期（ph3）：）：验证性、随机对照临床试验（也可分拆为多个ph3试验），通常在几千至几万人的目标人群中进行，通常需要 几个月至几年时间；其目的是验证疫苗按给定剂量及程序接种后的有效性、安全性、免疫原性，主要研究终点为疫苗有效主要研究终点为疫苗有效性性，通 常需要在病原体暴露环境中进行；如果不具备客观条件

11、，也可能与已上市同类疫苗进行有效性或免疫原性的非劣效比较。新冠疫情目前处于全球大流行阶段，新冠疫苗的临床开发过程正在加速推进：影响新冠疫苗全球可及性的因素包括临床开发、商业化生产等方面，现阶段主要矛盾为临床开发速度全球已经有超过15个候选疫苗进入临床试验阶段，大多采用ph1/2合并设计，并与ph3无缝衔接国内外多个新冠疫苗已于2020年7月启动ph3临床试验，启动时点符合我们此前预期（2020Q3季度初）由于部分区域感染率爬升较快，ph3临床试验完成时点会早于此前预期（6-12个月），预计最快在3个月有望揭盲表表：新新冠冠疫疫苗苗临临床床开开发发过过程程及及各各阶阶段段设计设计阶段临床一期（p

12、h1）临床二期（ph2）临床三期（ph3）试验设计：探索性探索性验证性、随机对照候选疫苗不同剂量爬坡不同剂量、程序给定剂量、程序接种人群健康成年人健康成年人、特定人群广泛人群（暴露环境）入组人数几十至上百人几百至几千人几千至几万人随访时间几个月几个月几个月至几年评价指标：安全性（主要终点）（主要终点）免疫原性有效性（主要终点）FDA对新冠疫苗有效性、对新冠疫苗有效性、安全安全性性的最的最低低要要求求疫苗有疫苗有效性效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力，是指接种疫苗人群相比未接种疫苗人群疾病感染率（attack rate、AR）的降低比 例。VE可以从相对风险（relativ

13、e risk、RR）经过简单计算得到：=1=1 其中、分别代表接种疫苗人群、未接种疫苗人群的疾病感染率；通常 30%（50/30要求）如果与已证明有效的疫苗进行非劣效（non-inferiority）比较，经调整后的置信区间下限-10%图：图：FDA新冠新冠疫疫苗紧苗紧急急使用使用授授权指权指南南中关中关于于ph3试试验的验的额额外考虑外考虑FDA于2020年10月出台的紧急使用授权（EUA）中，除了达到上 述（50/30）最低要求之外，还需要：提供ph1、ph2全部安全性数据，包括SAE、AESI等；Ph3完成接种程序后中位随访至少2个月，以提供足够的信息 评估获益-风险特征，包括锁库时全部

14、安全性数据足够的COVID-19重症病例（安慰剂组中出现至少5例），以 支持疫苗具有较低的VED/VIERD风险6注：SAE：严重不良事件，AESI：特别关注的不良事件；VED：疫苗导致增强疾病，VIERD：疫苗诱导的增强呼吸道疾病NMPA对新冠疫苗有效性也对新冠疫苗有效性也有有类类似要似要求求NMPA CDE于2020年8月出台的指南中，也提出了类似的统计学要求（50/30要求）：以安慰剂为对照的实验，保护效力的点估计值50%，置信区间下限30%指南中还提出，如ph3临床试验期中分析结果显示出试验疫苗具有明确可接受的保护效力，可将数据用于申请附条件批准上市，同时继续完成临床试验；但除此之外，

15、CDE并未明确附条件批准的具体条件，我们认为至少包含：Ph1、ph2及锁库时ph3的全部安全性数据，包括一定的人群暴露量（人数*时间）有效性数据，包括一定数量的重症病例（安慰剂组），以评估潜在的ADE/VED风险如果临床试验在不同国家/地区/人群中进行，还应当进行桥接试验，以评估免疫原性、安全性、有效性是否存在潜在的种族差异图图：新新冠疫冠疫苗苗临床临床研研究技究技术术指导指导原原则（则（试试行行）中关中关于于保护保护效效力的力的考考虑虑图图：新新冠疫冠疫苗苗临床临床评评价指价指导导原则原则（试行试行）中中关关于保于保护护力效力效力力的考虑的考虑78新冠疫苗有效性的分析预测新冠疫苗有效性的分析

16、预测定定性分析性分析：多数人多数人能能获得较获得较高高的保护的保护力力我们在3月月报中已率先提出疾病疾病vs疫疫苗映射模型苗映射模型，可以定性分析疫苗有效性和研发成功率。我们预计：多数健多数健康人群：疫苗接种后短期保护力可能较高康人群：疫苗接种后短期保护力可能较高。多数健康人群感染新冠病毒后痊愈率高，这意味着能够产生足够的体液免疫和/或细胞免疫并清除病毒。我们预计免疫力正常的多数健康人群，接种疫苗后能够获得较高的短期保护力，长期保护力可能衰减但 仍会保持较高水平，不需要重复接种；我们预计有效性足够达到群体免疫阈值（1-1/R067-75%），建立群体免疫。少数高少数高危人群：疫苗接种效果可能不

17、完全危人群：疫苗接种效果可能不完全。少数免疫低下/缺陷人群（如老年人、合并心血管基础疾病、免疫缺陷人群、接受化疗或免疫抑制治疗患者），感染新冠病毒后无法产生足够的免疫力，死亡风险较高；我们预计高危人群接种疫苗后保护力可能不完 全，需要进一步优化剂量或接种程序，或者定期重复接种。中长期保护力：可能衰减，但仍保持较高水平中长期保护力：可能衰减，但仍保持较高水平。目前全球报道的新冠病毒二次感染事件数较少，康复患者的二次感染概率显著低 于健康人的首次感染概率（见下页），这意味着康复患者的免疫力至少能持续数月（3-6个月）。如果新冠疫苗接种后的免疫反应 达到或超过康复患者的水平，那么保护力也至少可以持续

18、数月；根据免疫学基本原理，新冠疫苗的长期保护力也可能较高。图：图：COVID-19的疾的疾病病vs疫疫苗苗映映射模型射模型疫苗接种后 免疫反应85-90%免疫成功 产生足够保护性抗 体1-5%免疫成功 产生足够保护性抗 体，不良事件较多1-2%免疫失败 产生增强性抗体，导致VED1-5%免疫无效 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷无免疫人群病毒暴露后仍可能 被感染或症状加重获得免疫人群病毒暴露后免于感 染或疾病症状很轻群体免疫保护接种后长期 保护力较高病毒感染后 疾病自然史85-90%轻症产生足够保护性抗 体，免疫响应适度1-5%重症危重 产生保护性抗体，CSS免疫响应过度清除病毒及被感染细胞1

19、-2%突然加重 产生增强性抗体，介导ADE效应免疫抑制 救治成功免疫失控 救治失败1-5%重症危重 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷95+%痊愈1-3%死亡免疫阻断 救治成功免疫增强 救治失败持续抗病毒 免疫调节持续感染 救治失败康复患者很 少二次感染注：本图为思维导图，仅供逻辑推演，不9 代表对具体某个COVID-19疫苗的群体防护力预测、研发成功率预测半半定量推定量推断断：从二：从二次次感染率感染率推推断疫苗断疫苗保保护护力力以荷兰为例：总人口总人口数数：1728万人（截止2019年底）感染人感染人数：数：截止10月12日累计确诊18.15万人、死亡6596人；截止7月12日累计确诊5.1

20、0万人、死亡6137人二次感二次感染人数染人数：24人，此前23人均已康复（根据当地10月13日报道），10月12日出现首例死亡（89岁女性，免疫缺陷、WM，接受化疗）康复患者再感染的相对风险：感染机感染机会窗会窗：二次感染主要在最近3个月内才出现，假设24人均在3个 月前首次感染、并在最近3个月内再次感染（实际间隔有长有短）1(3)181.551.017.280.051=0.76%（76/万人）2(3)=2451.06.1=0.053%（5.3/万人）近3个月首次首次感感染率染率：近3个月二次二次感染率感染率：相对风相对风险险（relative risk）：）：(3)=2(3)1(3)0.0

21、53%=0.07050.76%这表明在近3个月内，康复患者再感染的概率仅相当于未感染人群同 期感染概率的7%；这意味着康复患者对于新冠病毒再感染的保护力在 近3个月内约为93%，处于较高水平推断疫苗有效性：推断疫苗有效性：如果疫苗接种后的免疫反应能达到或超过康复患者的水平，那么疫苗 保护力及持久性也能达到或超过康复患者的水平；此外还有部分人群（如老年人、免疫缺陷人群）接种疫苗后无法产生足够高的免疫反应 免于被感染，仍为易感人群假设无免疫人群占比UI用死亡率（荷兰最新CFR=3.63%）代替，免疫人群保护力用康复患者保护力代替，那么疫苗在全人群中的有效性：=1 1 =1 3.63%1 7.05%

22、90%图图：从：从二二次感次感染染率推率推断断和估和估算算康复康复患患者保者保护护力的力的模模型型2019年底 荷兰总人口数1728万人康复患者获得 免疫力类似于 接种疫苗7月12日 已确诊感染5.10万人 其中：康复4.49万人7月13日至10月12日 二次感染23+1人康复患者近3个月 二次感染率 AR2(3m)=0.053%未感染人群近3个月 首次感染率 AR1(3m)=0.76%康复患者近3个月 再感染相对风险 HR(3m)=0.07057月13日至10月12日 新确诊感染13.05万人死亡0.61万人注：上述推断和估算建立在疾病vs疫苗1映0 射模型之上，不代表对具体某个COVID-

23、19疫苗保护力 的预测；UI或死亡率与接种或感染人群的年龄结构、医疗条件高度相关，康复患者保护力也可 能随时间延长而衰减，且没有考虑未统计确诊的无症状感染者，VE估计值存在较大不确定性11首个新冠疫苗达到中期分析里程首个新冠疫苗达到中期分析里程碑碑VE达到统计学显达到统计学显著性著性所所需需的的最低最低事事件件数数根据统计学基本原理与模拟计算，我们发现：VE/RR的统计学显著性只与观测事件数（及两组差值）有关，与随机化比例有关，与样本量（两组入组人数）无关随着观测事件数不断累积，VE很快就能达到统计学显著性，最多只需要累积约n=153个观测事件数即可揭盲如果VE理论值越高，那么两组之间事件数差

24、异就越显著，只需较少的观测事件数就能达到统计学显著性由于RR0.50，非对称（如2:1）随机化入组可以弥补两组之间事件数的不均衡性，累积更少的观测事件数也能达到统计学显著性表表：新：新冠冠疫疫苗苗ph3临床临床试验试验的的统计统计学学模拟模拟计计算表算表12VE理论值/RR理论值VE=0.50/RR=0.50VE=0.60/RR=0.40VE=0.70/RR=0.30VE=0.80/RR=0.20VE=0.90/RR=0.10场景1：随机化=1:1入组人数N=10,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,0

25、00 vs 10,0001A：观测事件数5 vs 104 vs 103 vs 102 vs 101 vs 10RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.171,1.462)RR=0.40(0.125,1.275)RR=0.30(0.083,1.090)RR=0.20(0.044,0.913)RR=0.10(0.013,0.781)1B：观测事件数10 vs 208 vs 206 vs 204 vs 202 vs 20RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.234,1.068)RR=0.40(0.176,0.928)RR=0.30(0.121,0.747)RR=0.20(0.058

26、,0.691)RR=0.10(0.023,0.428)1C：观测事件数15 vs 3012 vs 309 vs 306 vs 303 vs 30RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.269,0.929)RR=0.40(0.205,0.781)RR=0.30(0.143,0.632)RR=0.20(0.083,0.480)RR=0.10(0.031,0.328)1D：观测事件数25 vs 5020 vs 5015 vs 5010 vs 504 vs 40RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.310,0.807)RR=0.40(0.238,0.671)RR=0.30(0.169

27、,0.534)RR=0.20(0.101,0.394)RR=0.10(0.036,0.279)1E：观测事件数51 vs 10240 vs 10030 vs 10020 vs 1005 vs 50RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.358,0.699)RR=0.40(0.278,0.577)RR=0.30(0.200,0.451)RR=0.20(0.124,0.323)RR=0.10(0.040,0.251)场景2：随机化=2:1入组人数N=20,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000

28、vs 10,0002A：观测事件数10 vs 108 vs 106 vs 104 vs 102 vs 10RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.208,1.201)RR=0.40(0.158,1.103)RR=0.30(0.109,0.825)RR=0.20(0.063,0.638)RR=0.10(0.022,0.456)2B：观测事件数20 vs 2016 vs 2012 vs 208 vs 204 vs 20RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.269,0.929)RR=0.40(0.207,0.772)RR=0.30(0.147,0.613)RR=0.20(0.088

29、,0.454)RR=0.10(0.034,0.292)2C：观测事件数30 vs 3024 vs 3018 vs 3012 vs 306 vs 30RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.302,0.829)RR=0.40(0.234,0.684)RR=0.30(0.167,0.538)RR=0.20(0.102,0.390)RR=0.10(0.042,0.240)2D：观测事件数70 vs 7040 vs 5030 vs 5020 vs 5010 vs 50RR估计值(95%置信区间)RR=0.50(0.359,0.696)RR=0.40(0.264,0.606)RR=0.30(0.

30、191,0.471)RR=0.20(0.119,0.336)RR=0.10(0.051,0.197)注：模拟计算表中均采用=0.05；VE置信区间下限30%，相当于RR置信区间上限0.70（满足FDA统计要求的情形为灰色底纹）海海外高感外高感染染率下，率下，迅迅速达到速达到中中期分析期分析里里程程碑碑根据我们此前分析，海外高感染率导致预计随访（follow-up）时间大大缩短：根据美国、欧洲、拉美等地近期日均新增确诊感染率（2/万人/天）估算，只需要很短的随访时间（数周至数个月）即可揭盲Pfizer/BioNTech率先达到中期分析里程碑，并公布初步结果：Ph3临床试验在美国按1:1随机化入组

31、（从3万人扩展至4.4万人），7月27日启动入组，8月下旬入组过半，9月底入组基本完成公司计划在n=32、62个事件数时进行两次中期分析（interim analysis），在n=150个事件数时进行最终分析（final analysis）与FDA沟通后公司决定放弃n=32中期分析，独立数据监察委员会（DMC）在n=94时进行中期分析，最终分析计划改为n=16411月9日公告中期分析初步结果令人鼓舞，完成接种程序后7天的疫苗有效性（VE）超过90%（对应事件数预计8 vs 86或更偏）Moderna即将达到中期分析里程碑：Ph3临床试验在美国按1:1随机化入组3万人，7月27日启动入组，8月底

32、入组超过50%、9月底入组超过90%，10月22日入组完成公司计划在n=53、106个事件数时进行两次中期分析，在n=151个事件数时进行最终分析（final analysis）根据入组速度、统计分析安排，我们预计Moderna将紧随Pfizer/BioNTech（晚1-2周）进行中期分析并公告初步结果图图：按：按1:1随随机机化化入组入组，达到达到统统计学计学显显著性著性需需要累要累积积的观的观测测事件数事件数图：图：Pfizer/BioNTech计划计划和和实实际进际进行行的中的中期期分析分析和和最终最终分分析析0.100.000.400.300.200.500.800.700.600.9

33、0RR 0.5RR 0.4 95%CI lower 95%CI upperRR 0.3 95%CI lower 95%CI upperRR 0.2 95%CI lower 95%CI upperRR 0.1 95%CI lower 05010015020095%CI upper IF RR0.2ObEvt20IF RR0.4ObEvt60IF RR0.5ObEvt150 95%CI lower 95%CI upper0.200.100.000.600.500.400.300.900.800.701.001.00RR 0.5RR 0.4 95%CI lower 95%CI upperRR 0.3

34、 95%CI lower 95%CI upperRR 0.2 95%CI lower 95%CI upperRR 0.1 95%CI lower 05010015020095%CI upper计划最终分析n=150改为164 95%CI lower 95%CI upper实际中期分析n=94成功计划中期分析n=32放弃/64注：不同颜色的实线、虚线分别代表R1R3点估计值、置信区间上下限，箭头代表达到统计学显著 性需要累积的最低观测事件数；RR：相对风险，ObEvt：观测事件数，CI：置信区间。辉瑞将尽快辉瑞将尽快提提交交EUA申请申请，最最快快将将在年在年底底前获前获批批Pfizer/Bio

35、NTech正在紧锣密鼓准备申报资料，主要包括三个方面：有效性：如果满足FDA的其他要求（如安慰剂组中至少出现5例重症病例），则中期分析（n=94）的有效性数据可直接用于申报安全性：公司预计将在11月第三周（8月下旬入组过半+21天注射第二针+2个月随访）达到中位随访2个月的安全性里程碑CMC：公司正在准备相关资料、并积极扩建产能，预计将在安全性里程碑之前准备完毕 综合上述时间表，我们预计：Pfizer在11月第三周达到安全性里程碑后，将尽快向FDA等监管机构提交紧急使用授权（EUA）申请；BNT162b1/b2均已获得FDA快速通道资格，提交EUA申请后有望获得优先审评资格，预计最快将在202

36、0年底前获得EUA；Pfizer、BioNTech正在持续扩大的产能，批准EUA后可通过冷链物流配送体系在美国等地启动广泛接种。图：图：BNT162b2三期三期临床临床受试者入组 时间轴7月27日首例入组（FPI）8月下旬 入组过半9月底 入组基本完成8月17日 首例接种第二针10月下旬 第 二针接种完成疫苗有效性 时间轴11月上旬 中期分析里程碑11月第三周中位随访2个月疫苗安全性 时间轴9月中旬 半数接种第二针12月上旬 最 终分析里程碑提交EUA申请中长期随访T+21天T+21天T+21天T+7天T+2个月疫苗接种 时间轴n=94n=164临床前研究及CMC资料揭盲14临临床试验床试验仍

37、仍将继续将继续随随访，关访，关注注长期安长期安全全性和有性和有效效性性但ph3临床试验仍应当继续随访，以获得更有价值的长期随访数据，这对于疫苗获得完全批准是必不可少的：长期有长期有效性效性：新冠疫苗的保护力有多长？是否会随着时间衰减？长期保护力主要取决于接种者体内记忆B细胞、记忆T细胞存活、更新及免疫反应的持久性持久性（durability）；此外，如果要在全球范围内消灭SARS-CoV-2，新冠疫苗应能提供2-3年以上超过群体免 疫阈值的长期保护力长期安全性长期安全性：疫苗接种后较长时间内，可能仍然会出现远期不良事件（虽然绝大多数情况下与疫苗无关）；因为新冠疫苗预期将 给全球大部分人口接种，

38、因此长期安全性仍需高度重视根据公司计划及FDA要求，ph3临床试验仍将继续盲态随访，但揭盲后有可能要求交叉接种：达到最终分析里程碑（n=164）后，公司可以选择揭盲；考虑到伦理因素，揭盲后应为安慰剂组受试者提供交叉接种疫苗选项开放标签随访将获得长期安全性、有效性数据；但由于COVID-19目前处于全球大流行阶段，业内预计安慰剂组受试者将大比例交叉接种疫苗；由于缺乏足够人数的安慰剂对照组，可能难以获得1年以上的疫苗保护力数据如右侧示意图所示，与安慰剂对照组相比：图图：不：不同同假假设情设情形形下疫下疫苗苗组组vs对对照照组组观测观测事事件数件数的的Kaplan-Meier示示意图意图情形A：疫苗

39、在1年内能提供90%的高水平保护力（RR0.1）情形B：疫苗有效性在30周以后略有衰减，但仍然能提供80%的较高水平保护力（RR0.2）情形C：前20周能提供一定保护力，但30周后显著衰减，只 能提供较低水平的保护力（RR0.5）情形D：前20周能提供一定保护力，但30周后几乎完全失效，无法提供持久的保护力（RR1.0）我们的观点：我们认为，疫苗保护力及其持久性既与疫苗抗原设计有关，也与接种个体及群体的B细胞、T细胞免疫反应有关我们预计，成功获批的新冠疫苗，不仅能够提供足够高的短期保护力，还能够提供足够持久的长期保护力（数年以上）疫苗保护力的持久性只能通过ph3临床试验长期随访获得，需 要关注

40、01002003004005000481216202428对照组情形A情形B情形C情形DRR0.10323640444852RR1.00RR0.50 RR0.20最终分析n=164中期分析n=9415注：横坐标为周数，纵坐标为累积事件数/万人新冠疫苗重点候选产品概览新冠疫苗重点候选产品概览16新新冠疫苗冠疫苗饱饱和式研和式研发发，多条，多条技技术路线术路线百百舸争舸争流流目前已有国内外多家企业研发的多种类型疫已苗进入ph3注册临床试验：国内4种：国药中生（武汉所及北京所）、科兴生物的全病毒灭活疫苗，康希诺的腺病毒载体疫苗国外6种：Pfizer/BioNTech、Moderna的RNA疫苗，AZ

41、、JnJ、Gamaleya的腺病毒载体疫苗，NovaVax的重组蛋白疫苗同时已有部分候选疫苗产品已获得部分国家监管机构的紧急使用授权（EUA）：康希诺（中国军队），国药中生（中国卫健委、阿联酋、巴林）、科兴生物（中国卫健委），Gam-COVID-Vac（俄罗斯）表表：新：新冠冠疫苗疫苗临临床试床试验验进度表进度表9月10月11月技术路线候选疫苗研发及合作企业全病毒灭活国药中生集团/武汉所全病毒灭活 BBIBP-CorV国药中生集团/北京所2020.04.27全病毒灭活 克尔来福CoronaVac科兴中维2020.04.13Butantan研究所（巴西 2020.07.06PT Bio Farm

42、a（印尼）全病毒灭活中国医科院昆明所2020.05.13全病毒灭活 BBV152Bharat Biotech（印）全病毒灭活 QazCovid-inQAZCOVRIBSP（哈萨克）病毒载体Ad5-nCoV中国军科院、康希诺2020.03.18NPO Petrovax（俄）病毒载体AZD1222ChAdOx1 nCoV-19 牛津大学AstraZeneca康泰生物临床前病毒载体Gam-COVID-VacGamaleya研究所（俄）病毒载体Ad26COVS1 JNJ-78436735JnJ病毒载体鼻喷流感病毒载体 新冠肺炎疫苗厦门大学、香港大学 万泰生物2020.09.09病毒样颗粒 COVLP-

43、019Medicago（加）IND日期3月4月5月2020.04.120424中国启动ph1/2ChiCTR20000318090428中国启动ph1/2 ChiCTR20000324590416中国启动ph1/20520中国老年ph1/2 NCT04352608,n=744 NCT04383574,n=4226月7月8月0624 阿 联 酋 启 动 ph3 ChiCTR2000034780,n=15K同上0706 巴 西 启 动 ph3 NCT04456595,n=88700810 印 尼 启 动 ph3 NCT04508075,n=16200515中国启动ph1/2 NCT04412538

44、,n=9420712中国启动老年ph1/2 NCT04470609,n=4710713印度启动ph1/2 NCT04471519,n=11250919哈萨克启动ph1/2 NCT04530357,n=2440316中国ph1 0412中国启动ph2 n=108NCT04341389,n=5080915巴基斯坦启动ph3 NCT04526990,n=40K0911俄罗斯启动ph3 NCT04540419,n=5000423英国ph1/2a n=10900528英国启动ph2b/3 NCT04400838,n=10K0901美国启动ph3 NCT04516746,n=30K0617俄罗斯启动ph1

45、/2 NCT04436471,n=380713美国启动ph1/2 NCT04436276,n=10450907俄罗斯准备ph3 NCT04530396,n=40K0907美国启动ph3 NCT04505722,n=60K0910 中 国 启 动 ph1 ChiCTR2000037782,n=600710加拿大启动ph1 NCT04450004,n=180注：IND日期为许可日期；浅灰色底纹为ph117/2探索性临床试验，深灰色底纹为ph3注册临床试验，部分试 验有重叠；为紧急使用授权新新冠疫苗冠疫苗饱饱和式研和式研发发，多条，多条技技术路线术路线百百舸争流舸争流（续续）IND日期5月6月7月1

46、0月11月表表：新：新冠冠疫苗疫苗临临床试床试验验进度表进度表技术路线候选疫苗研发及合作企业RNAmRNA-1273Moderna（美）2020.03.16RNABNT162BioNTech（德）Pfizer复星医药2020.07.16RNALNP-nCoVsaRNAICL（英）RNACVnCoVCureVac（德）2020.06.17中国军科院、艾博生物 沃森生物2020.06.19Arcutus（以色列）Duke-NUS（新加坡）2020.07.21斯微生物、西藏药业临床前Inovio（美）艾棣维欣临床前RNARNAARCoVARCT-021RNADNAINO-4800DNAGX-19Ge

47、nexine（韩）0423德国启动ph1/2 NCT04380701,n=2000429美国启动ph1/2 NCT04368728,n=76000728 中 国 启 动 ph1 ChiCTR2000034825,n=1448月9月0727美国启动ph3 NCT04470427,n=30K0529美国启动ph2 NCT04405076,n=6000625 中 国 启 动 ph1 ChiCTR2000034112,n=1680804新加坡启动ph1/2 NCT04480957,n=923月4月0316美国启动ph1 NCT04283461,n=1050403美国启动ph1 NCT04336410,

48、n=1200617韩国启动ph1/2a NCT04445389,n=2100727美国启动ph3 NCT04470427,n=30K0401 英 国 启 动 ph1 ISRCTN17072692,n=3200618德国启动ph1 NCT04449276,n=1680928南美启动ph2 NCT04515147,n=6910622韩国启动ph1/2 NCT04447781,n=1600928 英 国 启 动 ph3 NCT04583995,n=9000DNAAG0301-COVID19 大阪大学、AnGes（日0629Takara（日）NCT日本启动p04463472,h1/2n=30DNAZy

49、dus Cadila（印度）0713印CTRI/20度启动ph1 20/07/026/2,3n=1 52048重组蛋白NVX-CoV2373Novavax（美）0525澳大利亚启动ph1/2NCT04368988,n=14190817n=2南非启动ph2 904重组蛋白SCB-2019重庆三叶草0619澳大利亚启动ph1NCT04405908,n=150重组蛋白中科院微生物所0622中国 0712中国 启动ph2智飞生物2020.06.23ph1,n=50 NCT04466085,n=900重组蛋白COVAX-19Vaxine（澳）0630澳大利亚启动ph1NCT04453852,n=40重组

50、蛋白FINLAY-FR-1Finlay研究所（古巴）0824古巴启动phRPCEC0000031/232,n=676重组蛋白MVC-COV1901Medigen（中国台湾）1007台湾NCT04487合成多肽EpiVacCoronaVector研究所（俄）0727俄罗斯启 动ph1NCT04527575,n=10018启 动 ph1 210,n=4519新新冠疫苗冠疫苗早早期临床期临床数数据初步据初步汇汇总总综合多个新冠疫苗的临床前及早期临床研究数据，我们认为：如果接种后在健康受试者中产生的中和性抗体滴度达到或超过康复患者的水平或接种后激发较好的T细胞免疫反应（兼具CD4+、CD8+，以Th1