再谈口服降糖药的安全性-课件.ppt

1、再谈降糖药物治疗的安全性再谈降糖药物治疗的安全性主 要 内 容主 要 内 容 关注药物治疗的有效性和安全性关注药物治疗的有效性和安全性 谈口服降糖药治疗的安全性谈口服降糖药治疗的安全性 -低血糖安全性低血糖安全性 -肾脏安全性肾脏安全性 -心血管安全性心血管安全性 -肿瘤安全性肿瘤安全性 关注药物治疗的有效性和安全性关注药物治疗的有效性和安全性心血管风险心血管风险口服降糖药口服降糖药治疗治疗肿瘤风险肿瘤风险低血糖风险低血糖风险肾脏安全性肾脏安全性药物治疗的药物治疗的目的目的全世界全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。而是不合理用药所致。WHO药

2、品安全问题是患者死亡的重要原因之一药品安全问题是患者死亡的重要原因之一1.Lazarou J,et al.JAMA 2019,279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等.延安大学学报（医学科学版）,2019;4:79.ADRADR：不良反应：不良反应不良不良反应反应住院患者住院患者ADR死亡率死亡率0.32%1每年致死性每年致死性ADR超过超过1万例万例1 居人口死亡原因排名第居人口死亡原因排名第4位位1ADR中中处处方药占方药占97.4%2每年因不良反应入院每年因不良反应入院250万万3每年因不良反应死亡每年因不良反应死亡19.3万万3美国中国药物不良反应是人类健康的巨

3、大威胁药物不良反应是人类健康的巨大威胁龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸肾毒性肾毒性反应停反应停海豹儿海豹儿PPA 颅内出血颅内出血已烯雌酚已烯雌酚少女阴道癌少女阴道癌严重不良反应事件我国药品安全问题应受到重视我国药品安全问题应受到重视20192019年国家药品不良反应监测中心共收年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告近到药品不良反应病例报告近3737万份，全国每万份，全国每百万人口平均药品不良反应病例报告百万人口平均药品不良反应病例报告284284份。份。中国国家食品与药品监督管理局官方网站药物治疗药物治疗必须兼顾必须兼顾有效性和安全性有效性和安全性诺和龙诺和龙 全面控制血糖全面控制血糖1

4、Sheehan MT,et al.,Clinical Medicine&Research 2019;1(3):189-2002 Johansen OE,et al.,Am J Cardiovasc Drug 2019;7(5):319-335HbA1cFPGPPG较基线下降值较基线下降值诺和龙诺和龙 显著降低显著降低HbAHbA1c1c的同时的同时有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）在中国人群中进行的在中国人群中进行的37053705研究：研究：瑞格列奈有效降低瑞格列奈有效降低HbA1cHbA1c诺和龙诺和龙 与基线相比，与基线相比，P0.05与基线相比，与

5、基线相比，P0.0510.73*6.68024681012baselineRepchange in HbA1c(%)诺和龙诺和龙 联合二甲双胍联合二甲双胍HbA1c=7%HbA1c=6.5%下降下降 4.05%下降下降4.51%10.91024681012baselineRep+Metchange in HbA1c(%)*6.4主 要 内 容主 要 内 容 关注药物治疗的有效性和安全性关注药物治疗的有效性和安全性 谈口服降糖药治疗的安全性谈口服降糖药治疗的安全性 -低血糖安全性低血糖安全性 -肾脏安全性肾脏安全性 -心血管安全性心血管安全性 -肿瘤安全性肿瘤安全性心血管风险心血管风险口服降糖药

6、口服降糖药治疗治疗肿瘤风险肿瘤风险低血糖风险低血糖风险肾脏安全性肾脏安全性在在2型糖尿病的治疗中：型糖尿病的治疗中：低血糖无法回避，是达标的最大障碍低血糖无法回避，是达标的最大障碍1.数据来源：ADA2019年会2.UKPDS Group(33).Lancet 2019;352:837-853.1 VADT证实：证实：低血糖是心血管风险和死亡的预测因素低血糖是心血管风险和死亡的预测因素0 2 4 6 8 10 12 14 16 RR P值值 1.008 0.0400 （1.029，3.432）3.726 0.0117 （1.340，10.366）6.370 0.0001 （2.570，15.7

7、90）主要终点主要终点CVD死亡死亡全因死亡全因死亡严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总有利有利 不利不利注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病 干预治疗或周围血管病和心血管死亡。干预治疗或周围血管病和心血管死亡。Duckworth w.N Engl J Med 2009;360:129-39“”Philp E CryerProf.Philp E Crye

8、r Cryer PE et al.Diabetes Care.2019 June;26（6）:1902-1910.诺和龙诺和龙 严重低血糖发生率较严重低血糖发生率较磺脲类药物减少约磺脲类药物减少约60%60%Nattrass and Lauritzen.International Journal of Obesity(2000)24,Suppl 3,S21S31 对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析00.511.522.533.54低血糖发生率（%）*诺和龙 vs.磺脲类:p0.03诺和龙 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类汇总 *诺和龙诺和龙 严重低血糖罕见严重低血糖罕见20%使用诺

9、和龙5985人49人次发生低血糖事件5人次严重低血糖大型德国研究发现，大型德国研究发现，5985例例2型糖尿病患者，只有型糖尿病患者，只有49人次的人次的低血糖事件发生低血糖事件发生0.8%，而严重低血糖罕见而严重低血糖罕见R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.诺和龙诺和龙 治疗后担心低血糖的患者显著减少治疗后担心低血糖的患者显著减少R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.担

10、心低血糖的患者比例 诺和龙诺和龙 治疗前治疗前 诺和龙诺和龙 治疗后治疗后38%10%10%20%30%40%0%主 要 内 容主 要 内 容 关注药物治疗的有效性和安全性关注药物治疗的有效性和安全性 谈口服降糖药治疗的安全性谈口服降糖药治疗的安全性 -低血糖安全性低血糖安全性 -肾脏安全性肾脏安全性 -心血管安全性心血管安全性 -肿瘤安全性肿瘤安全性心血管风险心血管风险口服降糖药口服降糖药治疗治疗肿瘤风险肿瘤风险低血糖风险低血糖风险肾脏安全性肾脏安全性肾功能随年龄增加而减退肾功能随年龄增加而减退301医院老年内分泌科住院病人资料肾脏损害的肾脏损害的2 2型糖尿病患者对型糖尿病患者对OHA的顾

11、虑的顾虑肾功能受损肾功能受损排泄延缓排泄延缓药物经肾排泄的比例大半衰期/清除时间长肾毒性药物药物特性特性患者患者特性特性 低血糖增加、高血糖难以控制、药物不良反应增加、诱发急性并发症等肾功减退增加低血糖发生风险肾功减退增加低血糖发生风险Moen MF,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:11211127.血糖血糖50mg/dl50血糖血糖60mg/dl60血糖血糖70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相对风险比相对风险比所有所有P0.0001,(95%CI)诺和龙诺和龙 卓越的肾脏安全性卓越的肾脏安全性Hassl

12、acher C,et al.Diabetes Care2019;26(3):886-891结论：在继续使用研究前降糖药的导入期内，低血糖患者比例随肾功能严重程度而增加（P=0.007）；而在不同肾功能损害患者，使用诺和龙维持治疗不显著增加低血糖发生率，且低血糖发生率和肾脏损害程度不显著相关（P=0.074）低血糖的发生率（%）诺和龙诺和龙 无肾功能不全禁忌症无肾功能不全禁忌症参考FDA/EMEA/SFDA批准的药品说明书主 要 内 容主 要 内 容 关注药物治疗的有效性和安全性关注药物治疗的有效性和安全性 谈口服降糖药治疗的安全性谈口服降糖药治疗的安全性 -低血糖安全性低血糖安全性 -肾脏安全

13、性肾脏安全性 -心血管安全性心血管安全性 -肿瘤安全性肿瘤安全性心血管风险心血管风险口服降糖药口服降糖药治疗治疗肿瘤风险肿瘤风险低血糖风险低血糖风险肾脏安全性肾脏安全性20192019年年“文迪雅文迪雅”事件事件引发对降糖药物心血管安全性的关注引发对降糖药物心血管安全性的关注 2000年上市；年上市；2019年全球服用文迪雅患者超过年全球服用文迪雅患者超过600万万 2019年年5月月21日，日，Steven E.Nissen 在在NEJM发发表文章，结果提示：表文章，结果提示：“文迪雅显著增加心肌梗死危险（文迪雅显著增加心肌梗死危险（RR 1.43，P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡

14、危险。），增加心血管疾病所引起的死亡危险。”2019年年9月月24日，日，FDA与与EMA同时发表声明同时发表声明 严格限制文迪雅使用严格限制文迪雅使用 不在新病人中处方文迪雅不在新病人中处方文迪雅 2019年年10月月16日，日，SFDA发布药物不良反应通报，发布药物不良反应通报，提出提出需要警惕罗格列酮的心血管系统的不良反应需要警惕罗格列酮的心血管系统的不良反应瑞格列奈可显著降低心血管危险因子水平瑞格列奈可显著降低心血管危险因子水平 诺和龙诺和龙 在改善餐后在改善餐后2h2h的代谢、凝血和氧化应激方面显的代谢、凝血和氧化应激方面显著优于格列美脲著优于格列美脲Rizzo MR,et al.R

15、epaglinide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride:data from meal-test study.Diabetes Metab.2019;31:255-260.瑞格列奈可减退颈动脉内膜中层厚度瑞格列奈可减退颈动脉内膜中层厚度 使用诺和龙使用诺和龙良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展服药前服药后颈颈动动脉脉内内膜膜中中层层厚厚度度（mm)00.70.80.91.0服药前服药后诺和龙诺和龙格列本脲格列本脲P24

16、小时小时26*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效小时有效利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(p

17、mol/L)利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那显著优于艾塞那肽肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽0HbA1c目标值均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据7.21%6.95%p0.0001Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2019;33:1300-03(LEAD-6 Ext)治疗时间治疗时间(周周)2640周周HbA1c水平变水平变化化(%)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利

18、拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽-0.32-0.06p0.0001HbA1c的变化的变化(%)恶心发生率恶心发生率Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2019;33:1300-03(LEAD-6 Ext)图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异*p0.0001所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据治疗时间治疗时间(周周)0246810121416180246810 12 14 1

19、6 18 20 22 24 26受试者比例受试者比例(%)艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD*28 30 32 34 36 38 40艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗疗(26周周)利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽已知已知GLP-1受体激动剂与受体激动剂与 DPP-4抑制剂特点抑制剂特点Both p0.0001 0.0利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于西格列显著优于西格列汀汀Pratley R et al.,Lancet 2019 Apr 24;375(9724):1447-56.治疗时间治疗时间(周周)HbA1c的变化的变化(%)利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀Both p0.0001-0.96-2.86-3.38Pratley R et al.,Lancet 2019 Apr 24;375(9724):1447-56.Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set,LOCF体重变化（体重变化（Kg）治疗时间治疗时间(周周)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg 西格列汀西格列汀100mg