实验流行病学本科-厦门大学流行病学课件.pptx
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- 实验 流行病学 本科 厦门大学 课件
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1、张军第一部分 概 述 概念及内涵概念及内涵 主要类型主要类型 二十世纪二十世纪8080年代以来,许多研究发现:年代以来,许多研究发现:对同样一个临床问题,不同国家或同对同样一个临床问题,不同国家或同 一一 国家的不同地区,甚至在一个州的国家的不同地区,甚至在一个州的不同社区,其处理方法千差万别。不同社区,其处理方法千差万别。n美国四个州的18个社区,颈内动脉内膜切除术:最低手术率与最高手术率之间相差达20倍。n在同一州内,儿童扁桃体切除率:两个不同社区分别是 8 8 VS 7070n心房纤颤病人用法华令:美国南部 与 中西部之差达 4 4 倍 问题:临床实践的差异已经超过了临床、人口学以及地域
2、的特点差异所能解释的范围。当病人满怀虔诚进行各种各样检查的时候,按“谨遵医嘱”打针输液,或把各种药物吞进肚中的时候,不知你是否产生过这样的问题:医生医生为我们所做的这一切都是最好的吗?为我们所做的这一切都是最好的吗?有效的吗?是有所值的吗有效的吗?是有所值的吗?什么样的临床实践可以缩小这些差异,规范医疗行为,使患者得到合理的医疗?传统医学解决临床问题的局限性传统医学解决临床问题的局限性某些疗法虽有充分证据证明有效,却长期未被采用某些疗法虽有充分证据证明有效,却长期未被采用 心肌梗死的溶栓疗法在20世纪70年代已有多篇文献证实其有效,却在80年代才被广泛应用。另一些疗法根本无效,甚至有害,却长期
3、应用另一些疗法根本无效,甚至有害,却长期应用 利多卡因预防急性心肌梗死后的心律失常。从病理生理机制推测,心梗发生室性心律失常是猝死的重要危险因素。但随机对照试验的结果证明,虽然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常,但增加了病人死亡率。19891989年一项震惊整个医学界的研究年一项震惊整个医学界的研究在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明:20%were beneficial(有效有效:疗效大于副作用疗效大于副作用)30%were harmful or of doubtful value(有害或疗有害或疗效可疑效可疑)50%had no RCT evidence availab
4、le(缺乏缺乏随机随机试试验验证据证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,1989临临 床床 医医 学学 发发 展展 趋趋 势势由经验型向科学型变革,临床医学的科学化由经验型向科学型变革,临床医学的科学化q 传统医学模式传统医学模式:以经验医学为主以经验医学为主q 现代医学模式现代医学模式:经验医学循证医学经验医学循证医学 自己自己经验和生物学知识经验和生物学知识 阅读阅读教科书教科书 请教请教专家专家 阅读阅读杂志引言、杂志引言、结论结论
5、专家治疗指南专家治疗指南临床研究临床研究获得的最佳证据获得的最佳证据循证指南循证指南重要启示重要启示经验是经验是不那么可靠的不那么可靠的。医学干预医学干预,不管不管新新旧旧,都都应应接受严格的科学接受严格的科学评估评估。应停止使用无效的干预应停止使用无效的干预措施措施,预防预防新的无效措施引新的无效措施引入医学入医学实践实践。所有医学干预都应基于严格的研究证据之上所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.我们我们需要得到最好的需要得到最好的证据证据:并非并非是所有查阅到的文献内容的是所有查阅到的文献内容的罗列罗列 也也不是将作者认为正确的东西加在不是将作者认为正确的东西加在一起一起 而是而是通过
6、通过科学科学的的评价评价和统计方法和统计方法,得出,得出综合分析综合分析的结果,这才是最好的证据的结果,这才是最好的证据。获得获得“证据证据”的流行病学方法的流行病学方法研究方法证据强度主要研究领域现况调查+卫生服务需求、诊断病例对照研究+病因、副作用、诊断队列研究+病因、副作用、疾病预后、诊断、疾病的机理随机对照试验随机对照试验+干预、筛检、诊断和管理的效果、副作用系统综述+各种研究结果的总结和整理研究发现研究发现 VS 真实情况真实情况偏差是必然的:随机误差随机误差系统误差(偏倚)系统误差(偏倚)流行病学研究质量的流行病学研究质量的高低,取决于偏倚控高低,取决于偏倚控制的好坏制的好坏p 选
7、择偏倚:入选的比较对象之间的失衡p 信息偏倚:信息获取有效性之间的失衡p 混杂偏倚:与结局、暴露因素均相关观察观察与与实验实验/试验试验观察(observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”先天缺陷:永远饱受偏倚的困扰永远饱受偏倚的困扰选择偏倚选择偏倚信息信息偏倚偏倚混杂偏倚混杂偏倚实验实验/试验试验(experiment/trial)有目的地有目的地“改变改变”研究对象的某些天然状态研究对象的某些天然状态天然优势天然优势通过良好的设计,能够针对性地基通过良好的设计,能够针对性地基本消除混杂和偏倚的干扰,极大提高研究结本消除混杂和偏倚的干扰,极大提高研究结果可信度果可信度 实验流行病学/
8、流行病学实验 在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验/试验性研究。是一种核心内涵:核心内涵:以人群人群为对象以医学干预干预措施评估为目的随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生分组分组结局结局-结局结局+实验组实验组(干预措施)(干预措施)对照组对照组(对照措施)(对照措施)样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局-随机分组:随机对照试验Randomized Controlled Trial非随机分组:类实验 Quasi-experiment主要类型临床试验临床试验 个体化个体化干预干预,可实现个体化随机,可实现个体化
9、随机分组,分组,也可以以家庭、办公室等也可以以家庭、办公室等小单位为随机小单位为随机单元单元(群组试验群组试验)现场试验现场试验 以以自然人群为对象自然人群为对象,归入临床试验范畴归入临床试验范畴社区试验社区试验 群体干预群体干预,常难以贯彻随机分组,常难以贯彻随机分组原则原则 第二部分 随机对照试验随机对照试验采用随机分组随机分组、平行对照平行对照、分分组隐匿组隐匿、盲法实施盲法实施等主动措施实现比较组之间几乎所有可能影响结局的因素完全可比的梦想简单、彻底、完美地解决了长期困扰医学干预研究中的混杂问题和大部分偏倚问题是干预措施效力评估的“金标准”,是流行病学最重要的应用领域之一。随机随机 对
10、照对照 干预干预 前瞻前瞻随机对照试验的特征对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则人为设立人为设立对照对照前因后果前因后果观察结局指标观察结局指标对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究p研究者施加研究者施加p药物治疗或效果观察药物治疗或效果观察对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比
11、较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究p来自总体的病例人群来自总体的病例人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究干预实施、干预实施、资料收集资料收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释结果解释随机对照试验的过程随机对照试验的过程1、明确研究目标:明确研究目标:什么什么干预措施干预措施:治疗药物、疫苗、手术方式治疗药物、疫苗、手术方式在什么在什么人群人群里里:病人、
12、健康人、孕妇、新生儿病人、健康人、孕妇、新生儿针对什么针对什么疾病疾病:肿瘤、肝炎、外伤肿瘤、肝炎、外伤改变什么改变什么医学结局医学结局:治愈、预防、缩短病程治愈、预防、缩短病程2、确定目标人群和入选标准、确定目标人群和入选标准总人群目标人群入选对象入选对象研究对象入选和排除研究对象入选和排除直接决定研究结果的外推范围直接决定研究结果的外推范围目标人群入选对象入选对象选择合适的研究对象,包括试验组和对照组。研究对象的范围由入选标准和排除标准来界定审慎平衡科学性科学性、可行性可行性和伦理性伦理性 志愿者志愿者 依从性依从性 代表性代表性研究对象的来源 医院/社区,根据不同临床试验目的选择具备一定
13、条件的医院/社区开展。根据相关临床试验的要求,考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题,很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行,这类临床试验被称为“多中心临床试验多中心临床试验”。病例的选择 门诊病例:门诊病例:轻型病例多,代表性好,短时间可获得较多的样本 依从性差,失访率高,外来干扰因素多,且不易控制 住院病例:住院病例:依从性好,外来干扰因素少,失访率低,多中心的协作试验代表性较好 多中心协作的困难较多统一诊断标准 根据国际上或国内制定的统一的、公认的诊断标准选择病例 自己拟定的诊断标准,只适用于当时的试验研究,不可随意在临床实践中应用 尽可能利用客观的诊断指标,少用或不用主观指标病
14、例纳入标准 制订纳入标准时应考虑以下几个制订纳入标准时应考虑以下几个方面:方面:尽可能选择对治疗措施有反应的病例作研究对象,以便较易获得试验结果较易获得试验结果。一般而论,旧病例、重症患者有时不能充分反映药物疗效,所以,对常见病、多发病应尽可能选择新发病例作为临床试验的对象。考虑结果的外推,尽量使研究对象具有代表性,如样本在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等特征方面,应与总体一致。在临床上经常见到“向均数回归现象”,即一些极端的临床症状或体征,有向均数回归的现象。明确排除标准 当所选病例患有另一种影响疗效的疾病时,不宜选作研究对象。已知对研究药物有不良反应者也不应被选为研究对象。由于受试的人
15、群范围,如性别、年龄、病情等均作了一定的限定,受试的人数有限,应用的地区也较局限,试验结果的代表性会受到一定的影响,其结果推广也受限。选择研究对象需要遵循的原则 选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将试验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 所有研究对象充分知情认可,了解研究目的、过程、可能的收益和危害等。研究对象必须签订知情同意书。对照的设立 对照是临床试验的最重要原则。只有通过与对照组的比较,才能获得客观的疗效结果。通过对照组可排除受试因素以外的其他因素的影响 在研究干预措施的效果时,直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用,而合理合
16、理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来识别出来,使研究者得以做出正确评价。设立对照的意义一般来说,设立对照可以最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响:1)不能预知的结局:个体差异个体差异2)疾病的自然史:季节性、周期性波动,疾病自然进程3)霍桑效应霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向,这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关,而是一种心理、生理效应。一般,对疗效产生正向效应的影响。4)安慰剂效应安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此,
17、当以主观症状改善作为疗效评价指标时,其“效应”中可能就包含安慰剂效应,这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。5)潜在的未知因素的影响3、确定干预措施和对照措施、确定干预措施和对照措施干预措施:干预措施:剂量、途径、程序剂量、途径、程序等,必须有等,必须有前前期研究结果的充分支持(期研究结果的充分支持(I、II期临床试验)期临床试验)对照措施:依伦理和目的而定,充分考虑盲对照措施:依伦理和目的而定,充分考虑盲法的法的实现。实现。对照措施主要有以下几种:安慰剂对照安慰剂对照 阳性药物对照阳性药物对照 空白空白对照对照安慰剂对照 安慰剂:安慰剂:如用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成,不加任何
18、有效成分,但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似,仅凭肉眼不能区分。能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚。能够直接度量试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。阳性药物对照 在临床上采用已知的有效药物已知的有效药物作为试验药的对照称为阳性药物对照或有效对照。阳性药物对照是临床试验中较为常用的一种对照。阳性药物或疗法对照是以常规或现行的最好药物或疗法作对照,适用于已知有肯定治疗方法的疾病。作为阳性对照的药物必须是医务界公作为阳性对照的药物必须是医务界公认的、疗效肯定的药物认的、疗效肯定的药物。空白对照 在临床试验中,对选定的对照组并末加
19、以任何对照药物称为空白对照。空白对照适用的情况主要有:由于处理手段非常特殊,安慰剂盲法试验难以执行。例如,试验组为放射治疗、外科手术等。试验药的不良反应非常明显,以致无法使研究者处于盲态。这时用安慰剂作对照的意义不大,不如采用空白对照。4、确定结局和测量方式、确定结局和测量方式结局指标:结局指标:相关性,特异性,医学重要性,病人相关性,准确性,可行性诊断准确性:必须充分估计误诊造成的结局错分类导致的偏倚对效力测量的影响,据此选择最适当的临界值,平衡灵敏度和特异度5、随机分组、随机分组目的:获得所有可能影响转归或影响依从性的因素在比较组间的可比性。彻底消除选择偏倚、混杂偏倚的影响。操作原则:所有
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