试验检查常见问题探讨课件(PPT 44页).pptx

1、药物临床试验检查中常见问题探药物临床试验检查中常见问题探 讨讨夏培元夏培元国家药物临床试验机构国家药物临床试验机构第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院2022-7-311第1页，共44页。一、药物临床试验检查主要工作要点一、药物临床试验检查主要工作要点二、现场检查常见问题二、现场检查常见问题内 容2022-7-312第2页，共44页。药物临床试验 检查主要工作要点2022-7-313第3页，共44页。检查的目的p 机构和专业资格认定（初检或复检）机构和专业资格认定（初检或复检）p试验新药注册审评（项目核查）试验新药注册审评（项目核查）p在人体临床试验中贯彻施行在人体临床试验中贯彻施行GCP

2、GCPp保证新药临床试验实施全过程的科学规范、数据和报告保证新药临床试验实施全过程的科学规范、数据和报告的真实可靠的真实可靠p最大限度的保护受试者的安全和权益最大限度的保护受试者的安全和权益p促进并逐步形成国家层面的规范临床研究体系促进并逐步形成国家层面的规范临床研究体系2022-7-314第4页，共44页。核查依据的法规p药物临床试验质量管理规范pICH-GCPp赫尔辛基宣言p中华人民共和国药品管理法p中华人民共和国药品注册管理办法p中华人民共和国药品管理实施条例p药物临床试验机构资格认定办法(试行)2022-7-315第5页，共44页。资格认定的内容和要求资格认定的内容和要求试验机构试验机

3、构 组织架构、办公室、伦理委员会组织架构、办公室、伦理委员会试验专业试验专业专业组构成、设施、制度及专业组构成、设施、制度及SOPSOP人员、设施、制度及人员、设施、制度及SOPSOP是否较好地理解和掌握是否较好地理解和掌握GCPGCP知识和试验技术知识和试验技术？是否满足是否满足GCPGCP对开展试验的要求对开展试验的要求？2022-7-316第6页，共44页。p试验机构1、办公室实际运行情况。制度及SOP是否能保证 对试验实施质量的管理。质量管理体系2、伦理委员会实际运行情况 受试者权益、试验质量p试验专业 1、研究者、设施、制度及SOP是否能保证试验 实施质量的要求2、已开展或完成的药物

4、试验质量情况资格复检的内容和要求资格复检的内容和要求2022-7-317第7页，共44页。p机构资格认定办法(试行)第六条 规定申请资格认定的医疗机构应具备条件：（一）已取得医疗机构执业许可；（二）申请资格认定的专业应与医疗机构执业 许可诊疗科目一致；（三）具有与药物临床试验相适应的设备设施；（四）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗 技术能力；资格认定的内容和要求资格认定的内容和要求2022-7-318第8页，共44页。（五）具有与承担药物临床试验相适应的床位数 和受试者人数；（六）具有承担药物临床试验的组织管理机构和 人员；（七）具有能够承担药物临床试验的研究人员并 经过药物临床试验技术与法

5、规的培训；（八）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；（九）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的 管理机制和措施。资格认定的内容和要求资格认定的内容和要求2022-7-319第9页，共44页。机构检查要点机构检查要点p办公设施条件更新和完善办公设施条件更新和完善p人员设置（分工和职责）、培训与现场考核人员设置（分工和职责）、培训与现场考核p制度与制度与SOPSOP文件可操作性？是否及时更新？文件可操作性？是否及时更新？p近三年承担临床试验项目情况近三年承担临床试验项目情况记录记录2022-7-3110第10页，共44页。由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的 独立组织？活动的独立性 职

6、责：核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护 制度、SOP及其相关记录伦理委员会（Ethics Committee）机构检查要点机构检查要点2022-7-3111第11页，共44页。试验机构现场检查常见问题试验机构现场检查常见问题p办公室部分或完全不能运行（人员、软硬件）p伦理委员会组成欠合理，缺乏必要的设施和人员p知识和试验技术理解不全面、掌握欠佳p制度和未涵盖试验重要环节，欠可操作性p相关记录不完整（人员更新及其培训，试验审查记录、SAE处理及追踪等）2022-7-3112第12页，共44页。一、专业科室与试验相关的设施与设备一、专业科室

7、与试验相关的设施与设备p床位数、主要收治病种及其患者量p试验相关的设施与设备试验相关的设施与设备p试验药物与试验用品专用储藏设备p专业必备的特殊医疗和抢救设备（使用、维修记录）p受试者接待场所（保护隐私）p试验资料保存场所临床试验专业检查要点临床试验专业检查要点2022-7-3113第13页，共44页。二、专业组人员及组成二、专业组人员及组成p临床专业的特长、资格和能力p试验要求的专业知识及经验 GCP及相关法规培训及理解p专业组人员组成：主要研究者、研究者、协调研究员等 分工职责是否合理检查方法检查方法p现场考核，检查相关记录临床试验专业检查要点临床试验专业检查要点2022-7-3114第1

8、4页，共44页。三、试验专业管理制度及三、试验专业管理制度及SOPp制度：试验药物管理、人员培训、仪器设备 管理、档案管理、应急预案p标准操作规程（包括急救SOP）：修订和补充？可操作性？检查方法检查方法：文件及其执行情况临床试验专业检查要点临床试验专业检查要点2022-7-3115第15页，共44页。四、专业的质量控制与保证p质控人员组成及培训p质量控制SOP，可操作性？p专业实验室检测及质量认证p质控记录及监察、稽查、视察记录 检查方法：p考核质控人员、查看相关文件记录临床试验专业检查要点临床试验专业检查要点2022-7-3116第16页，共44页。五、试验药物及用品的管理p管理方式：机构

9、中央专属药房？专业科室专人、专柜p储存条件：设施、环境温湿度p管理记录：接收、分配、回收和销毁检查方法p考核保管人员、p检查设施及记录临床试验专业检查要点临床试验专业检查要点2022-7-3117第17页，共44页。试验专业现场检查常见问题试验专业现场检查常见问题p专业组分工不明确，职责不清楚。无主要研究专业组分工不明确，职责不清楚。无主要研究者授权并注明参与研究的起止时间的记录者授权并注明参与研究的起止时间的记录p研究人员承担该项试验的专业特长、资格与能研究人员承担该项试验的专业特长、资格与能力有欠缺力有欠缺p专业负责人或研究团队大多数人员对专业负责人或研究团队大多数人员对GCPGCP的理解

10、的理解不到位不到位p对临床试验技术缺乏必要的了解对临床试验技术缺乏必要的了解p方案培训不到位，不能严格按照方案并遵循方案培训不到位，不能严格按照方案并遵循GCPGCP 现场检查常见问题现场检查常见问题2022-7-3118第18页，共44页。简单抄袭或错误较多简单抄袭或错误较多缺乏专业特色缺乏专业特色相关人员对应遵循的内容不清楚相关人员对应遵循的内容不清楚试验专业现场检查常见问题试验专业现场检查常见问题 2022-7-3119第19页，共44页。应急措施及风险意识应急措施及风险意识:p抢救预案不完整：抢救预案不完整：人员、通讯、时间等要求人员、通讯、时间等要求p研究人员不了解抢救预案内容，风险

11、意识淡薄研究人员不了解抢救预案内容，风险意识淡薄p试验伦理学要求和规定不清楚试验伦理学要求和规定不清楚试验专业试验专业 现场检查常见问题现场检查常见问题2022-7-3120第20页，共44页。药物临床试验实施的主要阶段药物临床试验实施的主要阶段项目的接受和启动：项目的接受和启动：任务接受；方案制订和批准；任务接受；方案制订和批准；确定研究组人员及其培训确定研究组人员及其培训项目的实施：项目的实施：开始纳入受试者到最后一名受试者开始纳入受试者到最后一名受试者 随访完毕；数据核查和完成统计随访完毕；数据核查和完成统计项目结束：项目结束：总结、揭盲；资料归档总结、揭盲；资料归档试验项目核查试验项目

12、核查2022-7-3121第21页，共44页。p项目归档资料项目归档资料p制度及其更新制度及其更新p研究者履历及培训研究者履历及培训p试验方案制定试验方案制定p伦理审查和知情同意伦理审查和知情同意p方案执行和试验记录方案执行和试验记录pAE和和SAE的记录与报告的记录与报告p试验药物的管理试验药物的管理p总结报告总结报告试验项目相关文件记录检查的要点试验项目相关文件记录检查的要点2022-7-3122第22页，共44页。项目的接受和启动阶段的文件记录项目的接受和启动阶段的文件记录机构办公室对接受项目的相关记录、项目批件和研究机构办公室对接受项目的相关记录、项目批件和研究者手册、药物包装批号信息

13、及药检报告者手册、药物包装批号信息及药检报告由申办方及主要研究者共同签字签章、符合要求的方由申办方及主要研究者共同签字签章、符合要求的方案案知情同意书内容及表述符合要求知情同意书内容及表述符合要求临床试验协议临床试验协议2022-7-3123第23页，共44页。p机构办公室接受项目记录不全；研究者手册、批件和临床试验机构办公室接受项目记录不全；研究者手册、批件和临床试验药物药检报告及包装批号信息等有欠缺药物药检报告及包装批号信息等有欠缺p研究组：简历未及时更新；职责分工与研究组：简历未及时更新；职责分工与PIPI授权记录不一致；授权记录不一致；缺少与试验项目相关的培训记录缺少与试验项目相关的培

14、训记录p方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后，无申办者方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后，无申办者或研究单位签章或研究单位签章p伦理委员会审查为伦理委员会审查为“作必要修正后同意作必要修正后同意”，但缺少最终，但缺少最终“同意同意”的批件的批件项目的接受和启动阶段常见问题项目的接受和启动阶段常见问题2022-7-3124第24页，共44页。项目实施阶段的文件记录项目实施阶段的文件记录p项目启动时间及培训记录与试验方案批准时间项目启动时间及培训记录与试验方案批准时间p知情同意符合要求知情同意符合要求p受试者入选受试者入选/排除标准与方案一致排除标准与方案一致 p实验室检查项目与

15、方案一致实验室检查项目与方案一致p给药剂量、间隔及疗程与方案一致给药剂量、间隔及疗程与方案一致p观察访视点与试验方案一致观察访视点与试验方案一致p合并用药记录，关注有无违反方案以及影响疗效合并用药记录，关注有无违反方案以及影响疗效评判或安全性评价的合并用药评判或安全性评价的合并用药 2022-7-3125第25页，共44页。知情同意书知情同意书p符合要求，用语通俗易懂符合要求，用语通俗易懂p应在受试者接受任何与临床试验相关的特应在受试者接受任何与临床试验相关的特殊程序和治疗前书面签署殊程序和治疗前书面签署p特殊人群（无行为能力的受试者、儿童、特殊人群（无行为能力的受试者、儿童、紧急情况）的签署

16、紧急情况）的签署p涉及试验药物重要信息的改变，应获得伦涉及试验药物重要信息的改变，应获得伦理委员会批准后，再次由受试者同意理委员会批准后，再次由受试者同意项目实施阶段的文件记录项目实施阶段的文件记录2022-7-3126第26页，共44页。p受试者仅签署姓名，未注明签署日期或有误受试者仅签署姓名，未注明签署日期或有误p受试者没有得到一份知情同意书受试者没有得到一份知情同意书p知情同意书上缺少与研究者联系信息知情同意书上缺少与研究者联系信息p法定代表人签署知情同意书时，仅签受试者姓名，法定代表人签署知情同意书时，仅签受试者姓名，未签本人姓名并没有署明与受试者的关系未签本人姓名并没有署明与受试者的

17、关系p知情同意书签名样与受试者代码确认签名不一致知情同意书签名样与受试者代码确认签名不一致知情同意书及知情同意常见问题知情同意书及知情同意常见问题 2022-7-3127第27页，共44页。知情同意书签署的问题表现形式知情同意书签署的问题表现形式p受试者和知情同意执行人签署日期不一致受试者和知情同意执行人签署日期不一致p知情同意执行人知情同意执行人代签日期代签日期p签署日晚于与研究有关的操作和检查日签署日晚于与研究有关的操作和检查日p未签署最新版本的知情同意书未签署最新版本的知情同意书p完全民事行为受试者由家属代签完全民事行为受试者由家属代签p找其他人代签知情同意书找其他人代签知情同意书伪签伪

18、签知情同意的常见问题知情同意的常见问题2022-7-3128第28页，共44页。知情同意的常见问题知情同意的常见问题知情同意书签署问题的可能原因知情同意书签署问题的可能原因p对知情同意的意义和执行过程理解有误对知情同意的意义和执行过程理解有误p担心受试者完全知情后退出研究担心受试者完全知情后退出研究p未认识到准确记录知情同意时间的意义未认识到准确记录知情同意时间的意义p在知情同意前做没有任何危险操作和检查不影响在知情同意前做没有任何危险操作和检查不影响受试者的权益受试者的权益p机构办公室机构办公室伦理委员会伦理委员会申办者申办者研究研究者沟通出现问题，未及时得到最新版知情同意书者沟通出现问题，

19、未及时得到最新版知情同意书2022-7-3129第29页，共44页。p注意签署知情同意的时间点。区分临床常规与试验相关操作和检查的注意签署知情同意的时间点。区分临床常规与试验相关操作和检查的不同不同p受试者有权力在任何时候退出研究受试者有权力在任何时候退出研究p执行前应核对伦理批件上知情同意书的版本号执行前应核对伦理批件上知情同意书的版本号p掌握知情同意的要领：无行为能力人、文盲、危急重症患者掌握知情同意的要领：无行为能力人、文盲、危急重症患者 发现问题，应立即向伦理委员会及申办者报告发现问题，应立即向伦理委员会及申办者报告 评估其严重性，讨论是否有必要对此受试者重新作知情同评估其严重性，讨论

20、是否有必要对此受试者重新作知情同意或退出研究意或退出研究知情同意的常见问题的处理知情同意的常见问题的处理2022-7-3130第30页，共44页。p受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准）受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准）p重大方案违背没有后续的改进措施重大方案违背没有后续的改进措施p实验室检查未做或缺项实验室检查未做或缺项p未在规定的访视窗口期完成访视未在规定的访视窗口期完成访视p研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操作或检查作或检查p给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药记录给药间隔不符合方案规定或缺乏

21、完整的试验药物给药记录p疗效评价不当疗效评价不当项目实施阶段项目实施阶段未严格遵循试验方案未严格遵循试验方案2022-7-3131第31页，共44页。p入组相关的检查检验验报告时间晚于入组时间入组相关的检查检验验报告时间晚于入组时间研究者预研究者预估有误估有误p窗口期延误窗口期延误研究者疏忽、受试者不愿按时随访研究者疏忽、受试者不愿按时随访p错发药物或合并使用了禁用药物错发药物或合并使用了禁用药物不细致或操作有误不细致或操作有误p原始数据记录或原始数据记录或CRF填写缺失，修改不规范填写缺失，修改不规范pAE和和SAE记录缺失或处理不规范记录缺失或处理不规范p伪造原始资料伪造原始资料p试验药物

22、的接收、发放、给药、回收及销毁记录不完整试验药物的接收、发放、给药、回收及销毁记录不完整p对统计人员提出的对统计人员提出的Query未及时回答并保存未及时回答并保存p总结报告的内容与统计分析报告及数据库数据不一致总结报告的内容与统计分析报告及数据库数据不一致项目实施阶段常见问题表现形式项目实施阶段常见问题表现形式2022-7-3132第32页，共44页。原始记录及原始记录及CRFCRF填写填写:p反复修改，但未注明修改的原因，研究者未反复修改，但未注明修改的原因，研究者未签署姓名及日期签署姓名及日期pCRFCRF记录与原始记录不一致记录与原始记录不一致p原始数据原始数据缺失缺失（给药记录、采血

23、记录、样本（给药记录、采血记录、样本处理记录等）或处理记录等）或不能溯源不能溯源p不能长久保留的原始数据没有复印保留（如不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸）热敏纸）p使用废纸记录或把使用废纸记录或把CRFCRF直接作为原始资料直接作为原始资料项目实施阶段常见问题项目实施阶段常见问题2022-7-3133第33页，共44页。试验药物的管理试验药物的管理p温、湿度记录的频率与方案要求不一致温、湿度记录的频率与方案要求不一致（每天记录或每周记录）（每天记录或每周记录）p试验药物保存、发放及回收的数量不吻合，试验药物保存、发放及回收的数量不吻合，且没有任何说明且没有任何说明p试验药物若由医院

24、完成销毁，没有相应的试验药物若由医院完成销毁，没有相应的文件支持或销毁记录文件支持或销毁记录 项目实施阶段常见问题项目实施阶段常见问题2022-7-3134第34页，共44页。违背方案行为的防范违背方案行为的防范p启动前进行方案培训，检查效果启动前进行方案培训，检查效果p设计便于携带的小册子，便于复习设计便于携带的小册子，便于复习p采用住院病历和门诊病历等常规医疗记录作为原采用住院病历和门诊病历等常规医疗记录作为原始记录，其上应载明受试者参加的临床试验名称，始记录，其上应载明受试者参加的临床试验名称，醒目标记禁止合并使用的药物，研究医生的联系醒目标记禁止合并使用的药物，研究医生的联系方式以便咨

25、询方式以便咨询p制定专人负责记录制定专人负责记录CRF、联系随访等、联系随访等2022-7-3135第35页，共44页。AEAE及及SAESAE的处理与报告的处理与报告p记录不详尽（程度、与试验药物的关系、记录不详尽（程度、与试验药物的关系、处理及转归）处理及转归）p与试验药物关系的判断不妥当与试验药物关系的判断不妥当pSAESAE未在规定时限内报告给相关的部门未在规定时限内报告给相关的部门pSAESAE报告过程没有相应的证据支持报告过程没有相应的证据支持p“完美完美CRFCRF”项目实施阶段常见问题项目实施阶段常见问题2022-7-3136第36页，共44页。p加强加强AE和和SAE的培训的

26、培训p加深认识：受试者签署知情同意书后发生的任何异常加深认识：受试者签署知情同意书后发生的任何异常和不适均可能是和不适均可能是AE，应及时与申办方讨论，应及时与申办方讨论p试验中受试者的情况应及时认真细致地记录，特别试验中受试者的情况应及时认真细致地记录，特别是检查化验结果是检查化验结果pAE应跟踪随访，直至消退或稳定应跟踪随访，直至消退或稳定p应在原始资料上进行详细描述，如起止时间、程度、与应在原始资料上进行详细描述，如起止时间、程度、与药物相关性，并转录到药物相关性，并转录到CRFAE记录常见错误的防范记录常见错误的防范2022-7-3137第37页，共44页。p研究者应各司其职，严格遵循

27、方案和研究者应各司其职，严格遵循方案和SOPp设置专人核实临床试验的数据和结果设置专人核实临床试验的数据和结果p接受监察和稽查记录完整接受监察和稽查记录完整p发现的问题有改正措施发现的问题有改正措施项目实施阶段的质量控制项目实施阶段的质量控制2022-7-3138第38页，共44页。问题严重性的判定问题严重性的判定Critical Critical 严重发现严重发现 指发现的问题可能导致研究中心的关指发现的问题可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准闭并影响药物的最后批准p严重影响受试者的权利、安全性和严重影响受试者的权利、安全性和/或数据或数据的质量、科学性和完整性的质量、科学性和完整性p

28、涉及数据造假和伪造涉及数据造假和伪造p一系列的典型的重要发现一系列的典型的重要发现2022-7-3139第39页，共44页。常见严重发现示例常见严重发现示例p为使受试者可以合格入组，伪造病史为使受试者可以合格入组，伪造病史p大部分受试者的入组违反方案标准，且没有采取任大部分受试者的入组违反方案标准，且没有采取任何措施何措施p试验药物管理混乱，导致大比例受试者使用错误的试验药物管理混乱，导致大比例受试者使用错误的剂量或分组错误或使用过期药物剂量或分组错误或使用过期药物p 2022-7-3140第40页，共44页。问题严重性的判定问题严重性的判定Major Major 重要发现重要发现 需要立即制

29、定修正计划并监控改正结果需要立即制定修正计划并监控改正结果p可能将影响受试者的权利、安全性和可能将影响受试者的权利、安全性和/或数据的质或数据的质量、科学性和完整性量、科学性和完整性p一系列的小发现或较大量的小发现一系列的小发现或较大量的小发现Minor Minor 小发现小发现需要改善操作流程需要改善操作流程p一般不影响受试者权利、安全性和一般不影响受试者权利、安全性和/或数据的质量、或数据的质量、科学性和完整性，但需要进一步完善和提高科学性和完整性，但需要进一步完善和提高2022-7-3141第41页，共44页。常见重要和小发现示例常见重要和小发现示例重要发现重要发现p入组的个别受试者违反

30、方案规定的标准或违反随机化入组的个别受试者违反方案规定的标准或违反随机化原则原则p部分涉及终点指标评价的检查检验结果缺失部分涉及终点指标评价的检查检验结果缺失 .小发现小发现p个别受试者没有按照方案要求及时减少剂量或使用禁用个别受试者没有按照方案要求及时减少剂量或使用禁用的伴随药物的伴随药物p个别病人延误窗口期或遗漏实验室检查个别病人延误窗口期或遗漏实验室检查 .2022-7-3142第42页，共44页。结结 语语p加强加强GCPGCP知识和试验技能的培训，与时俱进知识和试验技能的培训，与时俱进p机构办公室应针对机构运行和试验管理的机构办公室应针对机构运行和试验管理的重要环节制定制度和重要环节制定制度和SOPSOP，及时修订，及时修订p专业科室应针对试验实施过程的重要环节专业科室应针对试验实施过程的重要环节制定制度和制定制度和SOPSOP，体现特色，体现特色p重视过程的适时管理，平时养成规范重视过程的适时管理，平时养成规范2022-7-3143第43页，共44页。Thanks for your attention2022-7-3144第44页，共44页。