中药新药研究与法规(药学部分)-第六、七章-中药新药药效、毒理研究的基本要点课件.ppt

1、新新 药药 研研 究究生物学评价生物学评价或有效性、或有效性、安全性评价安全性评价互相渗透互相渗透互相依存互相依存药学研究药学研究药理研究药理研究临床研究临床研究临床前临床前评价评价是实验部分，是实验部分，临床的基础临床的基础是实验的继续是实验的继续和最后判定和最后判定化学评价化学评价第六章第六章 中药新药药效、毒理中药新药药效、毒理 研究的基本要点研究的基本要点n一、主要药效学一、主要药效学n二、一般药理试验二、一般药理试验n三、急性毒性试验三、急性毒性试验n四、长期毒性试验四、长期毒性试验n五、过敏性、刺激性等特殊安全性试验五、过敏性、刺激性等特殊安全性试验n六、致突变、生殖毒性及致癌试验

2、六、致突变、生殖毒性及致癌试验n七、动物药代动力学试验七、动物药代动力学试验一、主要药效学一、主要药效学（一）中药新药药效学研究目的（一）中药新药药效学研究目的n1.初步明确新药初步明确新药是否有效是否有效；n2.药理作用的药理作用的强弱和范围强弱和范围；n3.与同类药或同剂型比较药效或毒性反应与同类药或同剂型比较药效或毒性反应的优缺点和的优缺点和特色特色。n确定有无确定有无实用价值实用价值及发展前景，可否开始及发展前景，可否开始人体试用及进行系统的临床研究。人体试用及进行系统的临床研究。n（二）中药新药药效学研究重要性（二）中药新药药效学研究重要性n1.1.发现新药及对药物进行再评价发现新药

3、及对药物进行再评价n中医用药强调中医用药强调辩证施治辩证施治，个体化强，随证加，个体化强，随证加减，多为处方煎剂服用。减，多为处方煎剂服用。n研制的新药是研制的新药是经提取的经提取的、有、有固定的处方固定的处方和剂和剂型；工业化生产，有一定的提取工艺。型；工业化生产，有一定的提取工艺。n药物药物性质和作用均有变化性质和作用均有变化，特别是原有的治，特别是原有的治疗和毒副作用可能变化。应用上强调疗和毒副作用可能变化。应用上强调通用性和通用性和社会化社会化。n因此，有必要进行药效学研究，对药物的安因此，有必要进行药效学研究，对药物的安全性和有效性进行再评价。全性和有效性进行再评价。n2.2.为新药

4、的临床研究奠定基础为新药的临床研究奠定基础n动物试验作为人的替身，在新药用于人体之前，动物试验作为人的替身，在新药用于人体之前，先进行药效和毒理试验，确保受试病人不致延误病先进行药效和毒理试验，确保受试病人不致延误病情及产生不良后果。情及产生不良后果。（保安）（保安）n尽管人与动物有差异，但药物在人体和动物尤其尽管人与动物有差异，但药物在人体和动物尤其是在哺乳动物所表现的作用和毒性在大多数情况下是在哺乳动物所表现的作用和毒性在大多数情况下与临床研究的结果是一致的。与临床研究的结果是一致的。（可行）（可行）如：黄连的抗菌，人参提高免疫功能，丹参扩冠、如：黄连的抗菌，人参提高免疫功能，丹参扩冠、抗

5、心肌缺血。抗心肌缺血。n3.3.补充临床研究的不足补充临床研究的不足n药效学研究可严格药效学研究可严格控制实验条件控制实验条件和各种影响因和各种影响因素，便于在复杂因素中发现内在规律性，满足素，便于在复杂因素中发现内在规律性，满足实验研究实验研究客观性、准确性、重现性及数据化客观性、准确性、重现性及数据化的的要求。要求。n动物实验不存在人体试验所受的各种限制和社动物实验不存在人体试验所受的各种限制和社会道德舆论，可反复进行在人体无法进行的伤会道德舆论，可反复进行在人体无法进行的伤害试验。害试验。n4.4.揭示中药复方药效的揭示中药复方药效的物质基础及配伍规律物质基础及配伍规律n5.5.传统中药

6、即使无毒，但传统中药即使无毒，但长期大量服用长期大量服用也会导也会导致肝肾致肝肾损害损害，尤其是类别高的新药。如灵芝注，尤其是类别高的新药。如灵芝注射液过敏较多。射液过敏较多。n（三）药效学研究的局限性（三）药效学研究的局限性n动物与人存在动物与人存在种属差异种属差异，临床疾病与动物模，临床疾病与动物模型存在差异。型存在差异。n有些药物有些药物对人有明显作用对人有明显作用而对动物无作用。而对动物无作用。如巴豆的峻下逐水。如巴豆的峻下逐水。n有些药物在在动物试验中有效，在临床却无有些药物在在动物试验中有效，在临床却无效或效或临床效果不好临床效果不好。如丹皮酚可降低实验性。如丹皮酚可降低实验性高血

7、压；葛根黄酮对小鼠的避孕作用。高血压；葛根黄酮对小鼠的避孕作用。（四）药效学研究的技术要点（四）药效学研究的技术要点1.试验设计试验设计（1）依据与原则：）依据与原则：依据药政依据药政法规法规、参照新药、参照新药组方、剂型、给药途径、组方、剂型、给药途径、功能主治、临床经验等。功能主治、临床经验等。原则：原则：实事求是、体现高水平、坚持中药特色。实事求是、体现高水平、坚持中药特色。严格做到：严格做到：随机、对照、重复，数学统计学处理随机、对照、重复，数学统计学处理。n（2）根据新药的不同情况）根据新药的不同情况设计试验方案设计试验方案n以病名为主治的新药以病名为主治的新药：急支（抗感染、抗炎、

8、镇咳：急支（抗感染、抗炎、镇咳祛痰、解热）祛痰、解热）。n以中医证名为主治的新药以中医证名为主治的新药：脾虚证（胃肠功能试验、：脾虚证（胃肠功能试验、抗应激试验、免疫功能测定）。抗应激试验、免疫功能测定）。n缺乏适当模型的新药缺乏适当模型的新药：精神病、梅核气、银屑病。：精神病、梅核气、银屑病。（3）新药研究要求达到的水平）新药研究要求达到的水平 多方面、多层次阐述药理作用。多方面、多层次阐述药理作用。但必须但必须紧扣功能主治，重点突出，避免以广取胜。紧扣功能主治，重点突出，避免以广取胜。主要作用：主要作用：13项，每项选项，每项选23种实验方法。种实验方法。其它作用：其它作用：25项，每项选

9、项，每项选12种实验方法。种实验方法。药效试验应尽量反映受试药的特点药效试验应尽量反映受试药的特点，包，包括作用强度、作用时间、作用特点。括作用强度、作用时间、作用特点。2.试验方法与指标的选择试验方法与指标的选择（1）试验方法）试验方法体外试验体外试验：适于分析试验和作用适于分析试验和作用机制机制的研究。的研究。重现性好重现性好，排除体内干扰，但与临床远，排除体内干扰，但与临床远，失去整体统一性失去整体统一性和神经体液调节。和神经体液调节。如栀子苷的利胆作用弱，而在体内的代谢物如栀子苷的利胆作用弱，而在体内的代谢物京尼平作用增强。京尼平作用增强。体内试验体内试验：新药药效学研究新药药效学研究

10、以体内试验为主以体内试验为主。正常动物或病理模型动物、急性实验和慢性正常动物或病理模型动物、急性实验和慢性实验。实验。（2）指标的选择）指标的选择特异性：特异性：针对性要强。专属性好。针对性要强。专属性好。如血压变化不是急性肾炎的特异指标。如血压变化不是急性肾炎的特异指标。敏感性敏感性：准确反应病情、证候变化及药物的防治作用。准确反应病情、证候变化及药物的防治作用。重现性重现性：指标稳定、结果可靠。：指标稳定、结果可靠。客观性客观性：肉眼观察带有主观性，仪器测试：肉眼观察带有主观性，仪器测试指标更为客观。指标更为客观。指标的量化指标的量化：质反应指标和量反应指标：质反应指标和量反应指标3.动物

11、与动物模型动物与动物模型（1）动物：）动物：种种 品系动物等级品系动物等级和健康和健康(普通清洁级普通清洁级)实验设施实验设施(封闭管理封闭管理)年龄年龄 性别性别（2）模型）模型：病理模型的要求：临床相似，中医特点。病理模型的要求：临床相似，中医特点。模型的相对性模型的相对性 需改进、完善、积累。如风湿模型与人的病需改进、完善、积累。如风湿模型与人的病因病机不一样。因病机不一样。有的剂型很难在动物身上实施。有的剂型很难在动物身上实施。小鼠、大鼠小鼠、大鼠：最常用：最常用家兔家兔：体温敏感，解热、抗炎；：体温敏感，解热、抗炎；豚鼠豚鼠：过敏；：过敏；猫狗猫狗：血压稳定，：血压稳定，狗狗的血循环

12、、的血循环、神经发达，消化系统与人似，神经发达，消化系统与人似，毒理与人接近；毒理与人接近；猪猪：皮肤组织构造与人近。：皮肤组织构造与人近。4.对受试药物与对照药物的要求对受试药物与对照药物的要求（1）受试药物：）受试药物：处方固定处方固定制备工艺、质量标准应基本稳定制备工艺、质量标准应基本稳定制剂和提取物作受试药的优缺点制剂和提取物作受试药的优缺点给药途径对受试药的要求给药途径对受试药的要求（2）对照药物的要求）对照药物的要求正常对照组：空白对照，复防止假阳性；正常对照组：空白对照，复防止假阳性；模型对照组：有效性测定；模型对照组：有效性测定；阳性对照组：防止假阴性；阳性对照组：防止假阴性；

13、可比性；合法性；择优性可比性；合法性；择优性原剂型对照原剂型对照5.药效学试验的剂量与给药途径药效学试验的剂量与给药途径（1）剂量的确定）剂量的确定临床等效剂量临床等效剂量根据临床用量的体重计算根据临床用量的体重计算根据半数致死量计算根据半数致死量计算根据文献估计计算根据文献估计计算通过预试验测定剂量通过预试验测定剂量（2）给药途径和方法）给药途径和方法 1）给药途径：应与临床相符；）给药途径：应与临床相符；2）给药方法）给药方法 给药容量：小鼠给药容量：小鼠0.4、大鼠、大鼠12ml 不同剂量的体现不同剂量的体现:浓度不同浓度不同 给药方式：预防性、治疗性。给药方式：预防性、治疗性。（三）药

14、效学研究的技术要点（三）药效学研究的技术要点6.试验结果的处理试验结果的处理（1）图表）图表（2）统计学处理）统计学处理质反应资料：质反应资料：X2 检验，离散的计数资料；检验，离散的计数资料；量反应资料：量反应资料：t 检验：连续的如体温、血压；检验：连续的如体温、血压；等级资料：等级资料：-,+,+,+，如潜伏期等。，如潜伏期等。二、一般药理学试验二、一般药理学试验1.1.研究内容：研究内容：主要药效学以外的广泛药理，包括呼吸、主要药效学以外的广泛药理，包括呼吸、循环、神经等。循环、神经等。2.2.目的目的：进一步全面了解新药对机体进一步全面了解新药对机体各方面的影响各方面的影响。发现发现

15、有意义的作用和潜在的危险性有意义的作用和潜在的危险性，以便做，以便做到物尽其用或扩大适应证；避免或减少临床上到物尽其用或扩大适应证；避免或减少临床上的不良反应。，揭示用药注意事项。的不良反应。，揭示用药注意事项。三、毒理学研究的目的和必要性三、毒理学研究的目的和必要性（一）目的：（一）目的：1.排除不安全药物进入临床试验；排除不安全药物进入临床试验；2.了解新药可能出现的毒副反应；了解新药可能出现的毒副反应；3.为临床确定治疗剂量提供依据；为临床确定治疗剂量提供依据；4.为确定临床禁忌证提供参考。为确定临床禁忌证提供参考。（二）必要性：（二）必要性：1.中药应用，历史悠久。但未进行过系统的毒理

16、中药应用，历史悠久。但未进行过系统的毒理学研究。学研究。如对毒性的认识临床上认识的多而如对毒性的认识临床上认识的多而从本质、机制上认识的少，短期毒性了解的从本质、机制上认识的少，短期毒性了解的多，长期毒性了解的少。多，长期毒性了解的少。2.用现代技术研制、生产的中药制剂，其安全不用现代技术研制、生产的中药制剂，其安全不容忽视。容忽视。如醇提物集中毒性大的生物碱等，如醇提物集中毒性大的生物碱等，而弃去毒性小的蛋白、多糖等。又如传统汤而弃去毒性小的蛋白、多糖等。又如传统汤剂挥发油逸出，而现代单独提取挥发油，其剂挥发油逸出，而现代单独提取挥发油，其毒性增强。毒性增强。GLP的由来的由来1.19751

17、.1975年，美年，美FDAFDA被批评对某药审查不严格，对被批评对某药审查不严格，对此进行调查，发现致癌试验有问题。此进行调查，发现致癌试验有问题。（1 1）当技术员不在时，饲养员把对照和给药组）当技术员不在时，饲养员把对照和给药组混淆了。混淆了。（2 2）对死亡动物处理不当，全部试验）对死亡动物处理不当，全部试验500500只动物，只动物，只对存活的只对存活的9696只做病理，可信性差。只做病理，可信性差。1976 1976年制药企业联合会制定年制药企业联合会制定GLPGLP，之后发现频，之后发现频频出现问题，记录不全，动物识别困难，数据任频出现问题，记录不全，动物识别困难，数据任意挑选。

18、意挑选。19791979年生效，以法律的形式执行。年生效，以法律的形式执行。2.2.我国于我国于19931993年年1212月试行，月试行，19991999年施行。年施行。GLP的基本要求的基本要求1.合格的工作人员素质合格的工作人员素质2.合格的设备和设施合格的设备和设施3.健全的标准操作规程健全的标准操作规程4.严格的质量保证措施严格的质量保证措施（1）良好的职业道德，）良好的职业道德，科学作风，相应的学科学作风，相应的学历；历；（2）熟悉）熟悉GLP规范，规范，掌握并执行掌握并执行SOP；（3）及时准确记录，）及时准确记录，定期汇报；定期汇报；（4）根据岗位着装；）根据岗位着装；（5）定

19、期体检。）定期体检。（三）急性毒性试验（三）急性毒性试验n1.1.目的目的n(1)(1)推测新药对人的推测新药对人的急性毒性的强弱急性毒性的强弱n(2)(2)为为长期毒性长期毒性、三致等试验的设计提供、三致等试验的设计提供剂量选择剂量选择依据和有关毒性信息依据和有关毒性信息n(3)(3)推测受试药物毒性发生的推测受试药物毒性发生的速度和持续速度和持续时间时间2.2.技术要点技术要点（1）动物）动物种类种类年龄、性别、体重年龄、性别、体重数量数量（2）给药方法）给药方法动物禁食动物禁食给药途径给药途径（3）试验方法）试验方法半数致死量的测定半数致死量的测定最大给药量试验最大给药量试验近似致死量试

20、验近似致死量试验（4）试验结果的评价）试验结果的评价可靠性评价可靠性评价安全性评价：毒性强弱和类型安全性评价：毒性强弱和类型对临床的指导意义：探讨安全有效剂量；对临床的指导意义：探讨安全有效剂量；对长期毒性试验剂量的参考价值。对长期毒性试验剂量的参考价值。(四四)长期毒性试验长期毒性试验1.1.长期毒性试验的目的和意义长期毒性试验的目的和意义目的目的：观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的毒性反应，毒性毒性反应，毒性量效量效的关系，主要靶器官毒性反的关系，主要靶器官毒性反应的应的性质性质和和损害程度及可逆性损害程度及可逆性等；等；实验动物能实验动物

21、能耐受的剂量范围耐受的剂量范围，无毒反应的剂量、，无毒反应的剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围；毒性反应剂量及安全剂量范围；了解毒性产生了解毒性产生时间时间、持续时间、可能反复产生毒、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否性反应的时间、有否迟发性毒性反应迟发性毒性反应、有否、有否蓄积蓄积毒性或耐受性等。毒性或耐受性等。n2.2.试验设计试验设计n试验周期试验周期n剂量剂量n指标的选择指标的选择 n恢复期观察恢复期观察 n资料的整理和结果的分析资料的整理和结果的分析第七章第七章 新药临床研究的一般要求新药临床研究的一般要求n临床试验临床试验：是指任何一种有受试者参与的：是指任何一种有受试者参与

22、的有计划的试验，目的是为寻求一种在相同条有计划的试验，目的是为寻求一种在相同条件下，对未来患者的一种最恰当的预防或医件下，对未来患者的一种最恰当的预防或医疗方法。疗方法。一、基本内容一、基本内容1.1.药物临床研究药物临床研究 (1)(1)临床试验临床试验(2)(2)生物等效性试验生物等效性试验须经国家药监局批准须经国家药监局批准须执行须执行GCPGCP。2.临床试验的分期：临床试验的分期：期期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：目的：观察人体对新药耐受程度和药代动力学；观察人体对新药耐受程度和药代动力学；为制定给药方案提供依据为制定给药方案提供

23、依据；期：期：治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。目的：目的：初步评价药物的治疗作用和安全性；初步评价药物的治疗作用和安全性；为为期临床设计和给药剂量提供依据；期临床设计和给药剂量提供依据；期：期：治疗作用确证阶段。治疗作用确证阶段。目的：目的：进一步验证药物对的治疗作用和安全性；进一步验证药物对的治疗作用和安全性；评价利益与风险关系，为药物获申请批准提供评价利益与风险关系，为药物获申请批准提供充分的依据。充分的依据。期期：新药上市后由申请人自主进行的应用研：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。究阶段。目的：目的：考察广泛使用时药物的疗效和不良反应；考察广泛使用时药物的疗效和不良

24、反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系；关系；改进给药剂量等。改进给药剂量等。n3.受试例数受试例数n期：期：20-30n期：期：100n期：期：300n期：期：2000n生物利用度试验：生物利用度试验：19-25二、临床实施前申请人的职责二、临床实施前申请人的职责1.1.确定临床研究的负责单位、主要研究者及确定临床研究的负责单位、主要研究者及参加单位，与其签定合同。参加单位，与其签定合同。2.2.提供受试者知情同意书样稿和临床试验研提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册。究者手册。3.3.提请临床试验机构伦理委员会对临床方案提请临床试验机构伦理委员会对临床方案的科学性和伦理问题进行审查。的科学性和伦理问题进行审查。4.4.承担临床研究所需要的费用。向临床免费承担临床研究所需要的费用。向临床免费提供研究用药和对照用药。对临床研究用提供研究用药和对照用药。对临床研究用药物的质量负有全部责任。药物的质量负有全部责任。