COC50年发展和研发进步课件-精品文档.ppt

1、COC50年发展与研发进步复方口服避孕药（COC）之父 Gregory Pincus是研究口服避孕药的先驱。他被许多人认为是真正的“避孕药之父”。20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠。1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150g雌激素)1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。ENOVID和AnovlarCOC发展出多样选

2、择ENOVID孕激素种类孕激素种类去甲睾酮去甲睾酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮孕二烯酮孕二烯酮去氧孕烯去氧孕烯甲基炔诺酮甲基炔诺酮螺甾内酯螺甾内酯孕烷孕烷雌激素剂量雌激素剂量30 g EE15 g EE0 g EE20 g EE组方组方21 days25 days长周期长周期24 days 1993年，口服避孕药被英国年，口服避孕药被英国经济经济学家学家杂志评为现代杂志评为现代7大奇迹之一大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利赋予女性自主选择生活的权利”“激素避孕是激素避孕是20世纪最被低估其益处世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素的发明之一，它和抗生素/疫苗一样疫苗一样挽救了无数生命！挽救了无数

3、生命！”女性独立自主的里程碑全球使用人群逐年增加Source:Worldbank,MIDAS妇女比例妇女比例57,658,658,960,861,562,420192019201920192019Q2 2019中国育龄女性中国育龄女性COC普及率远低于发达国家普及率远低于发达国家数据来源：United Nations,Department of Economic and Social Affairs,Population Division(2019)人们对COC的常见误区研究最系统、使用最广泛的药物之一 非常有效非常有效近近100%100%避孕效果避孕效果 安全，久经验证安全，久经验证 505

4、0年临床使用经验和研究证据年临床使用经验和研究证据 迅速可逆迅速可逆:停药第一周期即有停药第一周期即有 70%70%女性恢复排女性恢复排卵卵 停药停药3 3个月内个月内9090%恢复排卵恢复排卵 广泛的非避孕健康益处广泛的非避孕健康益处曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019:2769COC是女性长期服用的“药”有效安全受益育龄女性长期服用育龄女性长期服用的的“药药”COC的作用机制机制作用孕激素抑制LH抑制排卵抑制子宫内膜增厚宫颈粘液雌激素抑制FSH协同抑制排卵减少突破性出血FSHLHEP第一年避孕失败率%51015202530正确使用常规使用OC避孕套阴道隔膜体外排精杀

5、精剂安全期WHO:Medical criteria for contraceptive use.4th Edition,2009.COC避孕效果非常可靠避孕效果非常可靠优于其它短效避孕方法优于其它短效避孕方法 0.3有效安全受益育龄女性长期服用育龄女性长期服用的的“药药”全部意外事故全部意外事故1/2900交通事故交通事故1/5000飞机失事飞机失事1/25000雷击雷击1/200万万年龄年龄35岁、不吸烟的岁、不吸烟的OC使用者使用者1/166.7万万年龄年龄1,000,000(1,000,000 妇女年妇女年)相对危险度相对危险度 (95%(95%CICI)Vessey&Painter 2

6、019Vessey&Painter 2019(500,000(500,000 妇女年妇女年)相对危险度相对危险度 (95%(95%CI)CI)子宫内膜癌0.0.5858(0.4(0.42 20.0.7979)0.3(0.20.6)0.3(0.20.6)卵巢癌卵巢癌0.50.54 4(0.4(0.40 00.70.71 1)0.5(0.30.7)0.5(0.30.7)宫颈癌宫颈癌 1.3(0.91.9)1.3(0.91.9)4.2(1.812.0)4.2(1.812.0)乳腺癌乳腺癌0.980.98(0.(0.8787 1.1)1.1)1(0.81.1)1(0.81.1)Hannaford PC

7、 et al.BMJ 2019;335:651Vessey M&Painter R.Br J Cancer 2019;95:3859降低子宫内膜癌和卵巢癌风险不增加乳腺癌风险 COC与心血管疾病 WHO：无论任何年龄，只要是不吸烟、血压正常、非糖尿病的女性，服用OC不增加心肌梗塞风险 WHO Technical Report Series,No.877,2019:24.Croft P,Hannaford PC.BMJ.1989;298:1658.无危险因素女性（无高血压，不吸烟），服用含EE3535岁）岁）n VTE VTE家族史及个人史家族史及个人史n 肥胖（年龄肥胖（年龄3535岁且岁且B

8、MI 30BMI 30时应慎用）时应慎用）n 同时伴有其它同时伴有其它VTEVTE危险因素危险因素甄别危险因素，风险可控COC对生育的影响 WHO：COC不影响生育。因此停用COC后，妇女生育力的很快恢复，会像使用非激素方法的妇女一样很快怀孕。1 因此停用COC后可以立即妊娠，无须等待 2 WHO：既往高水平证据已表明COC不会引起胎儿出生缺陷，如果妇女在服用COC期间妊娠或在妊娠后偶然服用了COC，也不会损害胎儿的健康。1WHO:Handbook for FP Providers.2019.9程利南.口服避孕药与妊娠.实用妇产科杂志,2019,23(10):590.癌症 卵巢，内膜，宫颈，乳

9、腺 心血管 心梗，卒中，VTE 生育与出生缺陷 长期安全性 总体有益风险极低无影响有效安全受益育龄女性长期服用育龄女性长期服用的的“药药”COC为女性生殖健康作出巨大贡献 非意愿妊娠 异位妊娠 人工流产 相关死亡 卵巢癌 子宫内膜癌 结直肠癌 盆腔炎性疾病 卵巢良性囊肿 贫血 子宫内膜异位症 多囊卵巢 痤疮避孕益处（二）（三）痛经月经过多经前期综合征（一）额外益处 1,21.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2019:2769.2.韩字妍.现代口服避孕药除避孕外的妇科临床应用.实用妇产科杂志.2009,25(2):71.服用时间越长，患卵巢癌和子宫内膜癌风险越低 服用5年风险

10、下降20 服用15年风险下降50%从未使用者从未使用者服用年限服用年限相对风险相对风险(95%CI)(95%CI)International Collaboration of Epidemiological Studies of ovarian cancer.Ovarian cancer and oral contraceptives:collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls.Lan

11、cet 2019,371:303-14.vCOC自问世以来，已预防了全球20万例卵巢癌发生和10万例相关死亡v未来数十年内，每年可至少预防3万例卵巢癌发生长期服用COC可降低盆腔炎风险1.Robin GL,et al.Oral contraceptive and pelvic inflammatory disease.Am J Obstet Gynecol,1982,44,30-635.2.韩丽晖等.我国妇女生殖健康现状.中国妇幼保健,2009,24:38963898.3.阮祥燕等.复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠.实用妇产科杂志，2019,20（6）326327l 与未避孕女性相比，COC使

12、用者的盆腔炎风险显著降低 RR=0.5(0.4-0.6)1l COC可使输卵管炎发病率下降50-80%2l 服用COC超过1年者，初发盆腔炎的危险只有无避孕者的1/3 3。美国因服用COC每年可减少5万例盆腔炎的初发 1长期服用COC可降低发生子宫内膜异位症的风险：Westhoff 等等(2000年年)病例病例-对照研究对照研究:748名包括内异症囊名包括内异症囊肿在内的妇科良性肿瘤女性，结果发现：肿在内的妇科良性肿瘤女性，结果发现：服用服用COC超过超过24个月可显著降低内异症囊肿发生风险个月可显著降低内异症囊肿发生风险 (25-60个月：个月：OR=0.25；60个月：个月：OR=0.15

13、)Templeman等（等（2019年）前瞻性队列研究：年）前瞻性队列研究：229名子宫内名子宫内膜异位症女性与膜异位症女性与43493名健康女性比较，结果发现：名健康女性比较，结果发现：正在正在服用服用COC的女性发生子宫内膜异位症风险低于从未服用者的女性发生子宫内膜异位症风险低于从未服用者 （OR=0.41，0.21-0.78）Westhoff,c.ET AL.Oral contraceptive and benign ovarian tumors.Am.J.Epidemiol.2000,152:242Templeman,C.,et al.Adenomyosis and endometri

14、osis in the California Teachers Study.Fertil.Steril.2019,90:415体重增加和水潴留是服用体重增加和水潴留是服用COC最常见的副作用最常见的副作用点滴出血体重增加经期延长经量增多突破出血恶心情绪改变乳房胀痛水肿毛发生长痤疮加重痛经加重Michael J.Rosenberg,et al.Family Planning Perspectives,2019,30(2):8992,104.致电返诊因副作用而咨询的妇女比例因副作用而咨询的妇女比例196020191960201919602019历经50年发展开启了研发新篇章更安全、更受益新型COC

15、的研发需求炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用 体重皮肤、毛发痤疮，皮脂溢 血压血脂HDL-CLDL-C水肿症状糖代谢异常异常不利不利研发新型孕激素合成孕激素合成孕激素19-去甲睾酮衍生物去甲睾酮衍生物甾烷类甾烷类甲基炔诺酮甲基炔诺酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮诺孕酯诺孕酯去氧孕烯去氧孕烯孕二烯酮孕二烯酮炔诺酮炔诺酮醋酸炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇双醋炔诺醇雌烷类雌烷类17-螺甾内酯螺甾内酯屈螺酮屈螺酮孕酮衍生物孕酮衍生物孕烷类孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮屈螺酮的药理学活性接近天然孕酮常用孕激素药理学活性孕激素活性孕激素活性雄激素活性雄

16、激素活性抗雄激素活性抗雄激素活性抗盐皮质激素活抗盐皮质激素活性性糖皮质激素活性糖皮质激素活性孕酮孕酮+(+)(+)+屈螺酮屈螺酮+CPACPA+(+)(+)去氧孕烯去氧孕烯+(+)(+)地诺孕素地诺孕素+孕二烯酮孕二烯酮+(+)(+)(+)(+)左炔诺孕酮左炔诺孕酮+(+)(+)MPAMPA+(+)(+)(+)(+)炔诺酮炔诺酮+(+)(+)诺孕酯诺孕酯+(+)(+)替勃龙替勃龙+相关活性相关活性;(+)无临床相关活性无临床相关活性;无活性无活性CPA:醋酸环丙孕酮;MPA:醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U,et al.Contraception 2019;54:24351.Rubig A.

17、Climacteric 2019;6 Suppl 3:4954.Muhn P,et al.Ann N Y Acad Sci 2019;761:31135.Krattenmacher R.Contraception 2000;62:2938.Philibert D,et al.Gynecol Endocrinol 2019;13:31626.Leidenberger F.Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze.Berlin,Heidelberg:Springer Verlag,2019屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛固酮的5倍促进水钠排泄与肾脏中醛固酮受

18、体结合并阻断醛固酮的作用醛固酮屈螺酮醛固酮受体肾脏1.新型孕激素：屈螺酮.expert opin.pharmacother.2019;8(7):989-999醛固酮醛固酮血管紧张素 I+雌激素血管紧张素原肾素水钠潴留水钠潴留,排钾排钾血管紧张素 II1 1增增 加加 血血 容量容量2 2易感者血易感者血 压压 增增 加加3 3水钠潴留水钠潴留(水肿水肿,胃胀胃胀,体重体重 增增 加加 ,乳房胀乳房胀)Oelkers W.Mol Cell Endocrinol.2019;217:255.Pitt B,et al.N Engl J Med.2019;341:709.肾上腺肾上腺屈螺酮XX接近天然孕

19、酮：对抗雌激素诱导的水钠潴留接近天然孕酮：对抗雌激素诱导的水钠潴留屈螺酮的抗雄作用 通过直接竞争性结合雄激素受体发挥作用 不与SHBG结合 不阻断SHBG与雄激素结合 抑制卵巢和肾上腺生成雄激素 活性约为同剂量CPA30%Muhn P et al.Contraception 2019;51:99110.雄激素受体雄激素受体结合睾酮阻断雄激素受体结合睾酮化不利为有利，改善不良作用化不利为有利，改善不良作用炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用 体重皮肤、毛发痤疮,皮脂溢 血压 血脂HDL-CHDL-CLDL-CLDL-C水肿症状 糖代谢异常异常屈螺酮屈螺酮对抗水钠潴留对抗水钠潴留

20、阻断雄激素受体阻断雄激素受体无影响无影响屈螺酮入选！优思明优思明(屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片)问世问世全球首个含屈螺酮全球首个含屈螺酮COC 成份成份:炔雌醇炔雌醇(EE)30 g 屈螺酮屈螺酮(DRSP)3 mg 服用方法：每天服用方法：每天1 1片连续片连续2121天，停药天，停药7 7天天屈螺酮屈螺酮炔雌醇炔雌醇优思明独特临床获益n控制水潴留引起的体重增加控制水潴留引起的体重增加n缓解缓解水潴留水潴留症状症状n减轻痤疮和皮脂溢减轻痤疮和皮脂溢n对血压有积极作用对血压有积极作用n对血脂参数有利对血脂参数有利42*NHANES III.Foidart et al.Eur J Contrac

21、ept Reprod Health Care.2000:5:124-134.控制水潴留引起的体重增加控制水潴留引起的体重增加18-35岁女性在2年内的自然体重增加去氧孕烯去氧孕烯150 g/EE 30 g屈螺酮屈螺酮 3mg/EE 30 g周期体重变化N=884有效改善经前期水潴留症状有效改善经前期水潴留症状0平均评分平均评分基线期基线期周期周期 6*p 0.001*MDQ(经期不适问卷经期不适问卷)Boschitsch E.et al.Eur J Contracept Reprod Health Care.2000 12;5 Suppl 3:34-40.2468注意力不集中消极情绪水潴留食欲

22、增加身心健康减少减少痤疮和皮脂分泌痤疮和皮脂分泌对皮脂分泌的作用对皮脂分泌的作用对痤疮病损的作用对痤疮病损的作用(n=57)0-10-20-30-40-50-60-701 3 69Pre-cycleCyclesMedian percentage changeBoschitsch et al,2000*Compared to baseline,*p 0.0001420-2-4-6367试验月数试验月数367试验月数试验月数血压平均变化值血压平均变化值(mmHg)收缩压收缩压舒张压舒张压00随访期随访期随访期随访期Oelkers et al.J Clin Endocrinol Metab 2019

23、;80:181621优思明优思明EE/LNG对血压有利对血压有利Taneepanichskul S,et al.Gynecological Endocrinology.2019;23(6):347350.100名有避孕要求的妇女给予DRSP/EE，服用6个周期，分别检测基线时和第6个周期时的脂质水平，结果发现，服用DRSP6个周期后，血脂水平均发生有益变化基线051.83040506070121.6090100110120130LDL(mg/dL)HDL(mg/dL)65.1109.6基线治疗6个周期治疗6个周期对血脂有利：升高对血脂有利：升高HDL/HDL/降低降低LDLLDL优思明优思明更

24、安全、更受益更安全、更受益 控制水潴留引起的体重增加控制水潴留引起的体重增加 减轻水潴留症状减轻水潴留症状 减轻痤疮和皮脂溢减轻痤疮和皮脂溢最接近天然孕酮的药理学特性最接近天然孕酮的药理学特性 抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性 抗雄激素活性抗雄激素活性 对血压有利对血压有利 对血脂有利对血脂有利谢 谢！简明处方信息【药品名称】通用名：屈螺酮炔雌醇片商品名：优思明 Yasmin【成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。【适应症】女性避孕【不良反应】常见不良反应为恶心、乳房疼痛、不规律子宫出血、情绪不稳定、沮丧/抑郁情绪、性欲减弱或丧失、偏头疼、不确定的生殖道出血，

25、罕见不良反应为动脉和静脉血栓栓塞事件。【注意事项】警告如果存在下述任何一种情况/危险因素，或危险因素加重、恶化或首次出现，应与医生联系。医生应决定是否应该停用COC。动、静脉血栓形成以及血栓栓塞性疾病宫颈癌；乳腺癌；肝脏肿瘤【生产企业】Schering GmbH&Co.Produktions KG【分类】处方药【修订日期】2019年3月23日【禁忌】复方口服避孕药（COCs）不得用于下列任何一种情况。如果使用COC期间，首次出现下列任何一种情况，必须立即停药。出现静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞（如：深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗死）或脑血管意外，或有上述病史存在血栓形成的前驱症状或有相关病史（如：短暂脑缺血发作,心绞痛）存在静脉或动脉血栓形成的重度或多重危险因素(参见【注意事项】)偏头痛病史伴有局灶性神经症状累及血管的糖尿病与重度高甘油三酯血症相关的胰腺炎或其病史严重的肝脏疾病，只要肝功能指标没有恢复正常重度肾功能不全或急性肾功能衰竭肾上腺功能不全存在或曾有肝脏肿瘤（良性或恶性）史已知或怀疑存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤（例如：生殖器官或乳腺）原因不明的阴道出血已知或怀疑妊娠对本品活性成份或其任何赋形剂过敏