第15章-细胞信息传导课件.ppt

1、（signal transduction）第一节第一节 信息物质信息物质第二节第二节 受体受体第三节第三节 信息的转导途径信息的转导途径第四节第四节 信息转导途径的交互联系信息转导途径的交互联系第五节第五节 信息转导与疾病信息转导与疾病 细胞间信息物质（第一信使）细胞间信息物质（第一信使）由细胞分泌的调节靶细胞由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质生命活动的化学物质 一一 细胞间信息物质细胞间信息物质 化学本质：化学本质：蛋白质和肽类、氨基酸及其蛋白质和肽类、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂酸衍生衍生物、类固醇激素、脂酸衍生物等物等（一）神经递质（一）神经递质 又称突触分泌信号，由神经元突触

2、又称突触分泌信号，由神经元突触前膜释放，是神经系统胞间通讯的前膜释放，是神经系统胞间通讯的化学信号分子，作用时间短。化学信号分子，作用时间短。Eg：乙酰胆碱、去甲肾上腺素：乙酰胆碱、去甲肾上腺素（二）内分泌激素（二）内分泌激素 是由特殊分化的内分泌细胞释放的是由特殊分化的内分泌细胞释放的化学信号分子，通过血液循环到达靶细化学信号分子，通过血液循环到达靶细胞，经受体介导对靶细胞发生作用胞，经受体介导对靶细胞发生作用 按化学组成分为含氮激素和类固醇激素按化学组成分为含氮激素和类固醇激素 按受体性质分为胞内受体激素和胞膜受按受体性质分为胞内受体激素和胞膜受体激素体激素（三）局部化学介质（三）局部化学

3、介质 又称旁分泌信号，分泌到细胞外液后，又称旁分泌信号，分泌到细胞外液后，绝大多数通过扩散作用于附近的靶细绝大多数通过扩散作用于附近的靶细胞，作用时间短。胞，作用时间短。包括组胺、花生四烯酸及其代谢产物包括组胺、花生四烯酸及其代谢产物（四）气体信号（四）气体信号如如NO和和CO NO 由由NOS氧化精氨酸胍基生成氧化精氨酸胍基生成 CO 由血红素加单氧酶氧化血红素由血红素加单氧酶氧化血红素产生产生除以上四种外，还有自分泌信号除以上四种外，还有自分泌信号二二 细胞内信息分子细胞内信息分子 在细胞内传递细胞调控信号的在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，称为细胞内信息物质化学物质，称为细胞内信息物质

4、 其中的小分子物质如其中的小分子物质如Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP称为第二称为第二信使信使(secondary messenger)cAMP的生成ACcGMP的生成的生成GC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特异的磷脂酰肌醇特异的磷脂酶磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和和DAG的生成的生成第三信使第三信使 指负责细胞核内外信息传递的物质，指负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，如立早基因编码蛋白。蛋白，如立早基因编码蛋白。c-fos

5、 c-jun AP1 受体：细胞膜上或细胞内能特异受体：细胞膜上或细胞内能特异识识别别生物活性分子并与之生物活性分子并与之结合结合，把把信信号传递号传递到细胞内部，进而引起生物到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊学效应的特殊蛋白质蛋白质，个别是，个别是糖脂糖脂 配体：能与受体呈特异性结合的生配体：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息物质、物活性分子，包括细胞间信息物质、药物、维生素、毒物等药物、维生素、毒物等 受体分类受体分类 胞内受体：胞内受体：DNA结合蛋白结合蛋白 膜受体：膜受体：绝大多数是镶嵌糖蛋白绝大多数是镶嵌糖蛋白一一 受体的一般结构和功能受体的一般结构和功能（一）膜

6、受体（一）膜受体 环状受体：配体依赖性离子通道 G蛋白偶联受体：七个跨膜受体 单个跨膜螺旋受体 具有鸟苷酸环化酶活性的受体1.环状受体：环状受体：配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道2.G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRs）G-protein coupled receptors 又称七个跨膜螺旋受体又称七个跨膜螺旋受体 配体包括生物胺、感觉刺激、脂配体包括生物胺、感觉刺激、脂类衍生物、肽类等类衍生物、肽类等（1）特点：）特点：由一条肽链组成的由一条肽链组成的糖蛋白糖蛋白，N端端在胞外侧，在胞外侧，C端在胞内，中段形成七端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构，有三个胞外环和个跨膜螺旋结构，有三个

7、胞外环和三个胞内环，胞内的第二、三个环三个胞内环，胞内的第二、三个环能与能与G蛋白偶联蛋白偶联ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY400-600个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽-S-S-与配体结合与配体结合G G蛋白作用部位蛋白作用部位Hormone Receptor G-protein Enzyme Secondary messenger protein kinase Enzyme or functional protein biological effect（2）G蛋白：蛋白：一

8、类和一类和GTP或或GDP相结合、相结合、位于细胞膜细胞浆面的外周蛋白，位于细胞膜细胞浆面的外周蛋白，由三个亚基由三个亚基、组成组成 G蛋白有两种构象蛋白有两种构象 非活化型：以非活化型：以、三聚三聚体存在并与体存在并与GDP结合结合 活化型：是活化型：是亚基与亚基与GTP结合结合并导致并导致、二聚体脱落二聚体脱落LEffectorSignal 已发现多种已发现多种G蛋白蛋白 常见的有：常见的有：激动型激动型 Gs（stimulatory G protein）抑制型抑制型 Gi（inhibitory G protein）磷脂酶磷脂酶C型型 Gp（PI-PLC G protein）inhibit

9、ion of cAMP production inhibition of Ca2+channelsactivation of GIRK K+channelsG-protein subtypes increased synthesis of cAMPactivation of Ca2+and K+channelsactivation of PLC leading toactivation of PKC(DAG)intracellular Ca2+release(IP3)mediates signalling between GPCRs and RhoA(GTPase)function under

10、 investigationG种类种类效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使 靶分子靶分子sAC活化活化cAMPPKAiAC抑制抑制cAMPPKAp磷脂酶磷脂酶c活化活化Ca2+,IP3,DAGPKCtcGMP磷酸二酯磷酸二酯酶活化酶活化cGMPNa+通通道关闭道关闭3.单个跨膜单个跨膜螺旋受体螺旋受体 酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 EGF、IGF-1、PDGF、FGF 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 GH、IFN、EPO、IL-2、6这类这类R均为糖蛋白，只有均为糖蛋白，只有1个跨膜螺旋结构个跨膜螺旋结构配体主要是细胞因子、生长因子和胰岛素等配体主要是细胞因子、生长因

11、子和胰岛素等具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶的受体苏氨酸蛋白激酶的受体 转化生长因子转化生长因子受体受体（TGF）型、型、型型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型 IGF-1 非酪氨酸蛋白激酶受体型 IFN受体4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 膜受体膜受体 由同源的三聚体或四聚体组成由同源的三聚体或四聚体组成 配体配体 心钠素（心钠素（ANP）鸟苷蛋白鸟苷蛋白 部位部位 心血管细胞心血管细胞 小肠小肠 精子精子 视视网膜杆状细胞网膜杆状细胞cGMP的生成的生成GCGuanylate cyclase，GCGTPcGMP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶Guanylate cycla

12、se,GC（二）胞内受体（二）胞内受体 多为反式作用因子多为反式作用因子配体有类固醇激素、甲状腺素等配体有类固醇激素、甲状腺素等包含四个区包含四个区 高度可变区高度可变区 DNA结合区结合区 激素结合区激素结合区 铰链区铰链区N端端C端端二二 受体作用的特点受体作用的特点 高度专一性高度专一性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 可逆性可逆性 特定作用模式特定作用模式三三 受体活性的调节受体活性的调节 包括包括R上调和上调和R下调下调1.磷酸化和脱磷酸化作用磷酸化和脱磷酸化作用2.膜磷脂代谢的影响膜磷脂代谢的影响3.酶促水解作用酶促水解作用4.G蛋白的调节蛋白的调节一一 膜受体介导的信息传

13、递膜受体介导的信息传递 1.1.cAMPcAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A途径：途径：2.2.CaCa2+2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径3.3.cGMPcGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 4.4.酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（TPKTPK）途径）途径5.5.核因子核因子-B-B途径途径6.6.TGF-TGF-途径途径 该途径是激素调节物质代谢该途径是激素调节物质代谢的主要途径的主要途径（如胰岛素、胰高血（如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、糖素、肾上腺素、ACTH等）等）（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径1 cAMP的合成和分解的合成和分解 AC 磷酸二酯酶磷酸二酯酶ATP

14、 cAMP 5-AMP ppi 水水cAMP的生成AC Gs(s)-GDPH+R HR s-GTPi-GTP ATP cAMP 5-AMP H 磷酸二酯酶磷酸二酯酶+-+AC 2.cAMP的作用机制的作用机制 cAMP 的调节作用通过蛋的调节作用通过蛋白激酶白激酶A实现实现 蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）PKA是是1种四聚体酶（种四聚体酶（C2R2）4cAMPC2R2 2C 2（R-2cAMP）无活性无活性 有活性有活性 3.PKA的作用的作用 PKA pr-OH pr-pi（1）对代谢的调节作用）对代谢的调节作用血糖肾上腺素对糖代谢的调节磷酸化酶b激酶磷酸化酶

15、a磷酸化酶b磷蛋白磷酸酶糖原分解肾上腺素+受体肾上腺素-受体复合物PKAcAMP糖原合成酶ATP糖原合成G蛋白蛋白AC cAMP应答元件（应答元件（CRE）cAMP response element cAMP应答元件结合蛋白（应答元件结合蛋白（CREB）cAMP response element bound protein（2）对基因表达的调节作用）对基因表达的调节作用 Gs(s)-GDPH+R HR s-GTP C2R2 ATP cAMP 2C（有活性（有活性PKA）pr-OH pr-piAC+总结总结 1.CaCa2+2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 1 1种以种以IP3

16、、DAG为第二信使的双信号为第二信使的双信号途径途径（二）（二）CaCa2+2+-依赖性依赖性 蛋白激酶途径蛋白激酶途径磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）促甲状腺素释放激素、去甲肾上促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素通过该途径发挥腺素、抗利尿激素通过该途径发挥作用作用靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化促促CaCa2+2+进入细胞进入细胞促促CaCa2+2+进入肌浆网进入肌浆网2.CaCa2+2+-钙调蛋白依赖性途径钙调蛋白依赖性途径 钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulincalmod

17、ulin，CaMCaM）当当CaCa2+2+浓度高至浓度高至1010-2-2mmol/Lmmol/L时，时，CaCa2+2+与与CaMCaM结合，可使许多底物磷酸结合，可使许多底物磷酸化化（三）（三）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径1.cGMP的生成的生成 GC 磷酸二酯酶磷酸二酯酶GTP cGMP 5-GMP ppi 水水cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶G（PKG）cGMP-dependent protein kinase2.GC的种类的种类 膜结合型膜结合型GC 胞浆可溶性胞浆可溶性GC 3.转导途径转导途径激活胞浆可溶性心钠素 脑钠素激活膜结合性GTP cGMP激活PKG磷酸化靶蛋

18、白引起血管舒张等生物学效应（四）酪氨酸蛋白激酶体系（四）酪氨酸蛋白激酶体系 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（TPK）tyrosine-protein kinase 在细胞的生长、增殖、分化在细胞的生长、增殖、分化等过程有调节作用，与肿瘤的发等过程有调节作用，与肿瘤的发生有密切关系生有密切关系 受体型受体型TPK（细胞膜）（细胞膜）Eg：胰岛素：胰岛素R、EGF-R等等 当配体与当配体与R结合后，结合后，R二聚化，二聚化，TPK被激活，被激活，促使对方磷酸化促使对方磷酸化 非受体型非受体型TPK（胞液）（胞液）Eg：底物酶：底物酶JAK、某些原癌基因编码的、某些原癌基因编码的TPK等等 与非催化

19、型受体偶联与非催化型受体偶联1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2：一种接头蛋白：一种接头蛋白growth factor receptor bound protein 2SOS：一种鸟苷酸释放因子：一种鸟苷酸释放因子son of sevenless（1）配体催化型配体催化型R AC R自身磷酸化自身磷酸化 多种磷脂酶多种磷脂酶磷酸化磷酸化R与与GRB2-SOS复合物结合复合物结合 激活激活Ras蛋白蛋白Ras蛋白蛋白 由原癌基因由原癌基因ras编码的编码的1条单体蛋白条单体蛋白 分子量分子量21kD，又名，又名p21 蛋白蛋白 膜结合型蛋白，可与膜结合型蛋白，可与GDP（无活

20、性）（无活性）或或GTP（有活性）结合（有活性）结合 可活化可活化Raf蛋白蛋白Raf蛋白：蛋白：具有具有Ser、Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性 可激活可激活MAPK系统系统MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）（有丝分裂原激活蛋白激酶）mitogen-activated protein kinase 1种酶兼底物的蛋白分子种酶兼底物的蛋白分子 催化催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化残基磷酸化（2）活化的活化的Ras蛋白蛋白活化活化Raf蛋白蛋白激活激活MAPK系统系统催化催化Ser、Thr、Tyr残基磷酸化残基磷酸化各种生物学效应各种生物学效应2.JAKs-STAT途径途径STAT（Signa

21、l transductors and activator of transcription）信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 生长激素、干扰素、红细胞生长激素、干扰素、红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子和生长素、粒细胞集落刺激因子和一些白细胞介素通过该途径介导一些白细胞介素通过该途径介导INF+受体结合并磷酸化结合并磷酸化JAKJAK激酶激酶结合并磷酸化结合并磷酸化STATSTAT入核诱导靶基因表达促进多诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力细胞抵御病毒感染能力IFN Signal Passway（五）核因子（五）核因子B途径途径 该体系主要

22、涉及机体防御反该体系主要涉及机体防御反应、组织损伤、应激、细胞分化应、组织损伤、应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制过程的信和凋亡、肿瘤生长抑制过程的信息传递息传递 核因子核因子B（NF-B）Nuclear factor-B NF-B包括包括NF-B1、NF-B2、某些癌基因蛋白、某些癌基因蛋白Cer及其激酶体系及其激酶体系PKCPKA等途径等途径NF-B非活性非活性复合物复合物I-BI-BP活性活性NF-B移入细胞核，激活基因转移移入细胞核，激活基因转移（六）（六）TGF-途径途径 转化生长因子（转化生长因子（TGF）家）家族调节增殖、分化、迁移和凋族调节增殖、分化、迁移和凋亡等多种细胞反应亡

23、等多种细胞反应 TGF家族包括家族包括 TGF-、活化素和骨形态发生、活化素和骨形态发生蛋白（蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs）TGF-TR-I与与TR-II形成复合物形成复合物TR-II活化活化TR-I 靶蛋白或基因（靶蛋白或基因（SMAD家族）家族）磷酸化近膜区磷酸化近膜区Ser_ 通过该途径介导的配体有甲状通过该途径介导的配体有甲状腺激素和类固醇激素腺激素和类固醇激素 胞内胞内R分为核内分为核内R和胞浆内和胞浆内R二二 胞内受体胞内受体 介导的信息传递介导的信息传递 激素反应元件（激素反应元件（HRE）Hoirmone response element 甲状腺素反应元件（甲状腺素反应元件（TRE）