第十八章透皮给药制剂课件.ppt
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- 第十八 章透皮 制剂 课件
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1、第十八章第十八章 透皮给药制剂透皮给药制剂主讲教师:赵志娟主讲教师:赵志娟山西医科大学药剂教研室山西医科大学药剂教研室 药药 剂剂 学学 pharmaceutics 第十八章 透皮给药制剂2022-7-28pharmaceutics3第一节第一节 概述概述n透皮给药系统又称经皮治疗系统透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems,TDDS;Transdermel therapeatic systems,TTS)系指经皮给药的新系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药物透制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全
2、身血液循环达过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。治疗或预防疾病的作用。2022-7-28pharmaceutics4经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用,为一些慢性疾病和局以起全身治疗作用,为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch),还有软膏剂、还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。硬膏剂、涂剂和气雾剂等。2022-7
3、-28pharmaceutics5一、一、TDDS 的发展与特点的发展与特点n自自1974年美国上市的第一个年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来,相继有雌二醇、芬太皮制剂用于临床以来,相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。左炔诺酮等透皮制剂。2022-7-28pharmaceutics6优点优点n可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活肠灭活n维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少维持恒
4、定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用胃肠给药的副作用n延长有效作用时间,减少用药次数延长有效作用时间,减少用药次数n通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,且患者可以自主用药,也可以随时停差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药止用药2022-7-28pharmaceutics7TDDS 的局限性的局限性n由于皮肤对药物的吸收率低,只有作用剧由于皮肤对药物的吸收率低,只有作用剧烈的药物,即用药剂量很小就能产生药效烈的药物,即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用的药物才能选用n不是所有的药物都适于制备透皮传递系统,不是所有的药物都适于制
5、备透皮传递系统,特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物药物n要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏,要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏,否则会引起释放速度的剧烈增加,可能导否则会引起释放速度的剧烈增加,可能导致严重的后果致严重的后果2022-7-28pharmaceutics8二、皮肤的基本生理构造与吸收途径二、皮肤的基本生理构造与吸收途径(一)皮肤的基本生理结构(一)皮肤的基本生理结构n皮肤的结构主要分为四个层次,即角质层、皮肤的结构主要分为四个层次,即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮和生长表
6、皮合称表皮(epidermis)。2022-7-28pharmaceutics9(二二)药物在皮肤内的转移药物在皮肤内的转移n透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛透过角质层和表皮进入真皮,扩散到毛细血管,转移到体循环,是药物透过皮细血管,转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。肤吸收主要途径。n通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。收。2022-7-28pharmaceutics10三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类(一一)膜控释型膜控释型n膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物
7、贮库、控主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。n背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜,背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜,如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。2022-7-28pharmaceutics11(二二)粘胶分散型粘胶分散型n粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。的药库层及控释层均由压敏胶组成。n药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库,药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库,均匀涂布在不渗透背衬层上。均匀
8、涂布在不渗透背衬层上。2022-7-28pharmaceutics12(三三)骨架扩散型骨架扩散型n药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中,然后分剂量成固定面的聚合物骨架中,然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜,与压敏胶层、积大小及一定厚度的药膜,与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型型TDDS(matrix-diffusion type TDDS),也可以在符合后再行分割。也可以在符合后再行分割。2022-7-28pharmaceutics13(四四)微贮库型微贮库型n微贮库型微贮库型TDDS(mic
9、roreservoir type TDDS)的兼的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物(如方法使先把药物分散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中,在将该混悬液均匀分散在疏水性的水溶液中,在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中,在高且变机械力下,使之形成微小聚合物中,在高且变机械力下,使之形成微小的球形液滴,然后迅速交联疏水聚合物分子使的球形液滴,然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统,之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统,将此系统制成一定面积及厚度的药膜,置于粘将此系统制成一定面积及厚
10、度的药膜,置于粘胶层中心,加防粘层即得。胶层中心,加防粘层即得。2022-7-28pharmaceutics14第二节第二节 透皮给药制剂的研究技术透皮给药制剂的研究技术一、影响经皮制剂吸收的因素一、影响经皮制剂吸收的因素(一)生理因素(一)生理因素 n皮肤的水合作用;皮肤的水合作用;n角质层的厚度;角质层的厚度;n皮肤的条件;皮肤的条件;n皮肤的结合作用与代谢作用。皮肤的结合作用与代谢作用。2022-7-28pharmaceutics15(二二)剂型因素与药物性质剂型因素与药物性质n药物剂量和药物浓度药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物:首选药物:n一般是剂量小、作用强的药物一般是剂量小、作
11、用强的药物n半衰期短需要频繁给予的药物半衰期短需要频繁给予的药物n常规口服或注射给药的药效不可靠或具常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。严重福副作用的药物。2022-7-28pharmaceutics16n分子大小及脂溶性分子大小及脂溶性 分子量大于分子量大于600的物质较难通过角质层。的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比,分子量愈大,分子体积愈大,根成反比,分子量愈大,分子体积愈大,扩散系数愈小;扩散系数愈小;npH和和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱,它们以很多药物是有机弱酸或有机弱碱,它们以分子形式存
12、在时有较大的经皮透过能力,分子形式存在时有较大的经皮透过能力,而离子型药物一般不易透过角质层。而离子型药物一般不易透过角质层。2022-7-28pharmaceutics17nTDDS中药物浓度中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散,其推动力是皮肤两侧的浓度梯被动扩散,其推动力是皮肤两侧的浓度梯度,度,TDDS中的药量对维持该浓度梯度具中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。有重要作用。n熔点与热力活度熔点与热力活度v熔点高的水溶性或亲水性的药物,在角质熔点高的水溶性或亲水性的药物,在角质层的透过速率较低。层的透过速率较低。v药物经皮吸收的速
13、度依赖于药物热力学活药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度,其活度在饱和状态下最大。度,其活度在饱和状态下最大。2022-7-28pharmaceutics18二、二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂中常用的经皮吸收促进剂n经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质。药物穿透皮肤的物质。n理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无稳定、与药
14、物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。反应性、起效快以及作用时间长。2022-7-28pharmaceutics191、表面活性剂表面活性剂n表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用,改变皮肤透过性质。皮肤成分相互作用,改变皮肤透过性质。n非离子型主要增加角质层类脂流动性,非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺激性小,透过促进效果也最差,可能刺激性小,透过促进效果也最差,可能是由于临界胶团浓度是由于临界胶团浓度(CMC)较低,药物较低,药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。容易被增溶在胶束中而较少释放有关。n离子型与皮肤的相互作用较强
15、,但连续离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。2022-7-28pharmaceutics202、二甲基亚砜、二甲基亚砜(DMSO)nDMSO n吸收促进机理:与皮肤相互吸收促进机理:与皮肤相互 作用和对药物增溶。作用和对药物增溶。n缺点:皮肤刺激性和恶臭。缺点:皮肤刺激性和恶臭。n癸基甲基亚砜(癸基甲基亚砜(DCMS)n用量较少,对极性药物的促进能力大于非极性药用量较少,对极性药物的促进能力大于非极性药物。物。2022-7-28pharmaceutics213、氮酮类化合物、氮酮类化合物n对亲水性药物的吸收促进作用强于亲对亲水性药物
16、的吸收促进作用强于亲脂性药物脂性药物。2022-7-28pharmaceutics224、醇类化合物、醇类化合物n含有含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂,增加药物的溶解度,取角质层中的类脂,增加药物的溶解度,从而提高极性和非极性药物的经皮透过。从而提高极性和非极性药物的经皮透过。2022-7-28pharmaceutics235、其他吸收促进剂、其他吸收促进剂n挥发油挥发油 ,如薄荷油、桉叶油、松节油等,如薄荷油、桉叶油、松节油等n氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物n磷脂和油酸磷脂和油酸2022-7-28pharmaceutics24三、促进药物经皮吸收
17、的新技术三、促进药物经皮吸收的新技术n除去角质层除去角质层(striping of stratum corneum)n角质层的水化作用角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)n离子渗透法离子渗透法(iontophoresis)n电致孔法电致孔法(electroporesis)n超声波法超声波法(phonophoresis)n温热热能法温热热能法(thermal energy)n无针注射系统,包括无针液体注射器无针注射系统,包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器无针粉末注射器(powder injection)物理学方法物理学方
18、法(physical approach)2022-7-28pharmaceutics25n脂质类物质的合成脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs);n角质层去脂质化角质层去脂质化(delipidization);n化学吸收促进剂的合用化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer);n前体药物的合成前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。化学方法化学方法(physical approach)2022-7-28pharmaceutics26生化学方法生化学方法(
19、biochemical approach)n生物转化前体药物的合成生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)n皮肤代谢抑制剂的合用皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)2022-7-28pharmaceutics27(一一)离子导入技术离子导入技术(iontophoresis)n离子导入技术是利用电流离子经电极离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。或血液循环的一种生物物理方法。2022
20、-7-28pharmaceutics28影响离子导入有效性的因素影响离子导入有效性的因素n药物的解离性质;药物的解离性质;n药物的浓度;药物的浓度;n介质的介质的pH值;值;n电流;电流;n离子电极。离子电极。2022-7-28pharmaceutics29离子导入技术的原理离子导入技术的原理1、离子导入、离子导入 n离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器,如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。附属器,如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。n当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时,离子型药物通过电性相吸原理,从电流时,
21、离子型药物通过电性相吸原理,从电性相反的电极导入皮肤。电性相反的电极导入皮肤。2022-7-28pharmaceutics302、电渗析、电渗析 n当在皮肤上施加电流时,皮肤两侧当在皮肤上施加电流时,皮肤两侧的液体将产生定向移动,液体中的的液体将产生定向移动,液体中的离子随着进入皮肤离子随着进入皮肤 2022-7-28pharmaceutics313、电流诱导、电流诱导 n当施加在皮肤上的电流很高时,从而引起当施加在皮肤上的电流很高时,从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化,形成皮肤组织结构的某种程度上的变化,形成新的孔道。新的孔道。n如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相如角质层中的角蛋白肽链
22、中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。互排斥或类脂质疏松或新的取向等。2022-7-28pharmaceutics324、电致孔、电致孔Electroporation n在电流的作用下,角质层类脂质分子的定向在电流的作用下,角质层类脂质分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴,当电流消失时,排列可形成新的可逆性孔穴,当电流消失时,这些分子重新恢复原先的排列,关闭通道。这些分子重新恢复原先的排列,关闭通道。n与经典离子导入技术有所不同,如需要较高与经典离子导入技术有所不同,如需要较高的电压及电流,不限于离子药物的转运等。的电压及电流,不限于离子药物的转运等。2022-7-28pharmaceu
23、tics33大量实验表明,电致孔下皮肤中形成的大量实验表明,电致孔下皮肤中形成的LTRs是药物高速传输的最主要原因。是药物高速传输的最主要原因。LTRs是亲水性的,因而研究和应用主要集是亲水性的,因而研究和应用主要集中在亲水性药物上。中在亲水性药物上。对于很多亲脂性的药物,尽管其被动扩散的对于很多亲脂性的药物,尽管其被动扩散的量较亲水性药物较高,但仍远小于治疗的需量较亲水性药物较高,但仍远小于治疗的需要;且这些药物往往不能高度的离子化,离要;且这些药物往往不能高度的离子化,离子导入效果不明显。子导入效果不明显。2022-7-28pharmaceutics34(二二)超声波技术超声波技术n超声波
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