第十二章表观遗传学课件.ppt
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- 第十二 表观 遗传学 课件
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1、遗传信息的传递:中心法则 1.DNA自身通过复制传递遗传信息;2.DNA转录成RNA;3.RNA自身能够复制(RNA病毒);4.RNA能够逆转录成DNA;5.RNA翻译成蛋白质。1939年,生物学家年,生物学家 Co n r a d Ha l Waddington首先在现代遗传学导论首先在现代遗传学导论中提出了中提出了epigenetics这一术语,这一术语,表观基因型(表观基因型(epigenotype)并于并于1942年定义表观遗传学为年定义表观遗传学为“生物生物学的分支,研究基因型产生表型的过学的分支,研究基因型产生表型的过程程”。19871987年,年,Hollidy R Hollid
2、y R 对表观遗传学进行了较对表观遗传学进行了较为系统的描述。为系统的描述。他认为表观遗传学是研究不涉及他认为表观遗传学是研究不涉及DNADNA序列改序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的学科,变的基因表达和调控的可遗传变化的学科,或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中规律和机制的一门新兴的遗传学分支。规律和机制的一门新兴的遗传学分支。概念:基因的概念:基因的DNADNA序列不发生改变的情序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传的表型。并产生可遗传的表型。5遗传与表观遗传遗传与表观遗传基因序列发
3、生改变基因序列发生改变基因序列未发生改变;可遗传基因序列未发生改变;可遗传表观遗传学的特点:1 1、可遗传的,即这类改变通过有丝分裂、可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传。或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传。2 2、基因表达的可变性。、基因表达的可变性。3 3、没有、没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列序列变化来解释。变化来解释。7 第一节第一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制 1.1.遗传编码信息:提供生命必需蛋白质的编码模遗传编码信息:提供生命必需蛋白质的编码模板。板。2.2.表观遗传学信息:何时、何地、以何种方式
4、去表观遗传学信息:何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。应用遗传编码信息。DNADNA和染色质上的表观遗传修饰:和染色质上的表观遗传修饰:DNADNA甲基化;组蛋白修饰;甲基化;组蛋白修饰;RNARNA相关沉默(非编码相关沉默(非编码RNARNA);染色质重塑。);染色质重塑。8一、一、DNADNA甲基化机制甲基化机制 DNA DNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是研究得是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式,最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式,主要是基因组主要是基因组 DNA DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5 5位碳原子和位碳原子
5、和甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰为甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰为5 5甲甲基胞嘧啶基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine,5mC)5mC)。DNADNA甲基转移酶:甲基转移酶:DNA methyltransferases,DNMTsDNA methyltransferases,DNMTs DNMT1 DNMT1;DNMT2DNMT2;DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3BS-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸:S-adenosylmethionine,SAM:S-adenosylmethionine,SAMS-S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型
6、半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine:S-adenosylhomocysteine,SAHSAH910 在结构基因的在结构基因的55端调控区域端调控区域,CpG CpG二连核苷常常二连核苷常常以成簇串联形式排列,这种富含以成簇串联形式排列,这种富含CpGCpG二连核苷的区二连核苷的区域称为域称为CpGCpG岛岛(CpG islandsCpG islands),其大小为,其大小为500-500-1000bp1000bp,约,约56%56%的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会阻会阻碍转录
7、因子复合体与碍转录因子复合体与DNADNA的结合。的结合。lDNADNA甲基化一般与基因沉默相关联;甲基化一般与基因沉默相关联;l非甲基化一般与基因的活化相关联;非甲基化一般与基因的活化相关联;l而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联关联。11 DNADNA甲基化对基因表达的时空调控甲基化对基因表达的时空调控DNADNA甲基化状态的保持甲基化状态的保持DNADNA主动去甲基化主动去甲基化DNADNA全新甲基化全新甲基化12(一)(一)DNMTs(DNA methyltransferases)DNMTs(DNA methyltransferases)
8、DNA DNA甲基转移酶甲基转移酶 结构特点:结构特点:-NH2 -NH2末端调节结构域,介导胞核定位,调节与其他末端调节结构域,介导胞核定位,调节与其他蛋白相互作用。蛋白相互作用。DNMT2DNMT2无。无。-COOH -COOH末端催化结构域,参与末端催化结构域,参与DNADNA甲基转移反应。甲基转移反应。1.DNMT1 1.DNMT1 维持甲基化。位于维持甲基化。位于DNADNA复制叉中,主要复制时维持复制叉中,主要复制时维持新生链的甲基化,也有重新甲基化作用。新生链的甲基化,也有重新甲基化作用。132.DNMT3 2.DNMT3(DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3B;调
9、控因子;调控因子DNMT3LDNMT3L)重新(重头)甲基化。维持甲基化也有作用,重新(重头)甲基化。维持甲基化也有作用,重复序列甲基化。重复序列甲基化。DNMT3LDNMT3L缺乏缺乏-COOH-COOH末端催化结构域。末端催化结构域。(二)(二)DNMTsDNMTs与细胞增殖和分化与细胞增殖和分化 DNMTs DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中基因表达的重新编程,可遗传。育中基因表达的重新编程,可遗传。DNA DNA甲基化异常:甲基化增强、甲基化降低。甲基化异常:甲基化增强、甲基化降低。与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。与细胞增
10、殖和分化有关的基因表达异常相关。(三)(三)DNADNA去甲基化作用(不讲)去甲基化作用(不讲)14二、组蛋白修饰1516v组蛋白密码组蛋白密码v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码(类型被称为组蛋白密码(histone code)。)。v组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修饰,使染色质处于转录活性状态或非转录修饰,使染色质处于转录活性状态或非转录活性状态,为其他蛋白与活性状态,为其他蛋白与DNA的结合产生协的结合产生协同或拮抗效应,属于一种动态的转录调控成同或拮抗效应,属于一种动态的转录调控
11、成分。分。v类型:类型:乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化,乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化,SUMOSUMO化,化,ADPADP核糖化,脱氨基化,脯氨酸异构化核糖化,脱氨基化,脯氨酸异构化。17(一)组蛋白乙酰化作用一)组蛋白乙酰化作用 组蛋白组蛋白N N末端末端 Lys Lys 上,组蛋白乙酰化能选择上,组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散,开放某些基因的转录,增强其表达水平散,开放某些基因的转录,增强其表达水平 。组蛋白乙酰化转移酶组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAThistone acety
12、ltransferase,HAT)组蛋白去乙酰化酶(组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAChistone deacetylase,HDAC)HATHAT促进基因的转录,松散的常染色质状态;促进基因的转录,松散的常染色质状态;HDACHDAC抑制基因的转录,凝缩的异染色质状态。抑制基因的转录,凝缩的异染色质状态。18(二)组蛋白甲基化作用(二)组蛋白甲基化作用 发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Arg Arg 残基上,精氨酸残基上残基上,精氨酸残基上存在单甲基化、双甲基化;赖氨酸残基上的甲基化存存在单甲基化、双甲基化;赖氨酸残基上的甲基化存在单
13、甲基化、双甲基化和三甲基化在单甲基化、双甲基化和三甲基化3 3种状态。种状态。组蛋白甲基转移酶组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferasehistone methyltransferase,HMTHMT)赖氨酸特异性赖氨酸特异性SETSET结构域结构域HMTHMT:H3K4;H3K9;H3K27;H4K20H3K4;H3K9;H3K27;H4K20非非SETSET结构域结构域HMTHMT:H3K79H3K79精氨酸甲基化酶:精氨酸甲基化酶:H3R2;H3R17;H3R26;H4R3H3R2;H3R17;H3R26;H4R3组蛋白去甲基转移酶:组蛋白去甲基转移酶:H3K4
14、;H3K9H3K4;H3K9(LSD1,LSD1,第一个发现的第一个发现的 组蛋白去甲基转移酶)。组蛋白去甲基转移酶)。19 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰氨基酸的位置和的激活相关,这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度,引发不同的效应。程度,引发不同的效应。转录始动及延伸:转录始动及延伸:H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4 H3K4甲基化存在活性基因启动子区域,位于松散甲基化存在活性基因启动子区域,位于松散常染色质。常染色质。转录延伸:转
15、录延伸:HK36me2/me3HK36me2/me3转录抑制:转录抑制:H3K9;H3K27;H4K20H3K9;H3K27;H4K20。H3K9 H3K9甲基化位于凝缩异染色质甲基化位于凝缩异染色质中心粒;端中心粒;端粒;失活粒;失活X X染色体,沉默基因启动子。染色体,沉默基因启动子。20H3-K9转录抑制;H3-K4转录活化21 三、其他表观遗传过程三、其他表观遗传过程(一)非编码(一)非编码RNARNA的表观遗传学的表观遗传学 非编码非编码RNARNA(non-protein-coding RNA,ncRNA)non-protein-coding RNA,ncRNA)tRNA,rRNA
16、;tRNA,rRNA;短链非编码短链非编码RNA,RNA,长链非编码长链非编码RNARNA。1.1.短链非编码短链非编码RNARNA 短链短链RNA(RNA(又称小又称小RNA)RNA),小干涉,小干涉RNA(short RNA(short interfering RNA,siRNAinterfering RNA,siRNA双链双链)和和 微小微小RNA(microRNA,miRNARNA(microRNA,miRNA单链单链)。RNA RNA干扰(干扰(RNAiRNAi):是通过小):是通过小RNARNA分子在分子在mRNAmRNA水平上水平上介导介导mRNAmRNA的降解诱导特异性序列基因
17、沉默的过程。的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。诱导染色质结构的改变诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运决定着细胞的分化命运,还还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。222.2.长链非编码长链非编码RNA RNA(long noncoding RNA,lncRNA)(long noncoding RNA,lncRNA)长度超过长度超过200bp200bp;Xist Xist基因基因17kb17kb非编码RNA在在DNADNA甲基化和组蛋白修饰的参与甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持下共同导致并维持X X染色体的失活;染色体的失
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