杂原子键形成课件.ppt
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- 原子 形成 课件
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1、Chapter 5 Formation of C-C bonds The use of stabilized carbanions and related nucleophiles 5.1 Carbanions stabilized by two-M groups 5.2 Carbanions stabilized by one-M groups 5.3 Carbanions stabilized by neighbouring phosphorus or sulfur 5.4 Nucleophic acylation 5.5 Alkene,arene and heteroarene nucl
2、eophiles 5.6 Review and 5.7 Worked examplesSummary-1Summary-2Summary-3Summary-4Background 碳-碳键的形成是构建分子骨架的必要手段。许多药物中含有N、O、S、等非碳杂原子,药物多为杂环杂环化合物,含有杂原子杂原子的分子骨架,What about C-X bond?碳-杂原子键形成一般要点是什么呢?Chapter 6 Formation of carbon-heteroatom bonds:the principles and application第六章第六章 碳碳-杂原子键形成杂原子键形成第六章 碳-杂原
3、子键形成:原理 6.1 碳-卤键 6.2 碳-氧、碳-硫和碳-硒键 6.3 碳-氮和碳-磷键 6.4 碳-硅键 6.1 碳碳-卤键卤键 卤原子不是骨架一部分,而是取代基。形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。Why?答案From Mechanism。碳-卤键的切断方式有哪些呢?用一般形式表述!亲电碳原子与卤离子的反应亲电碳原子与卤离子的反应 常见:亲电亲电碳与亲核亲核卤素物种之间反应。亲核碳原子与亲电卤素的反应亲核碳原子与亲电卤素的反应 非常容易忽略亲核的非常容易忽略亲核的碳原子与亲电的亲电的卤素物种之间的反应:后一类合成反应与前一类型的合成反应一样多。卤离子是相当弱的亲核试剂,因而反应需要强
4、的亲电物种,正的卤素物种是高效力的亲电试剂。R-X键的第三种可能切断键的第三种可能切断 Noting Point:自由基反应构成形成碳-卤键的另一种重要方法。R XR+X切断自由基6.2 碳碳-氧,碳氧,碳-硫和碳硫和碳-硒键硒键 与卤素不同,在不带电荷的分子中,氧原子和硫原子都能与碳形成两个两个共价键,因此,能够进入有机化合物的骨架之中,其贡献同样类似于连在骨架上的官能团。碳碳-氧键的形成氧键的形成 在形成碳-氧键时,很多反应是亲电的碳与亲核的氧之间的反应:O+(6.5)RO RROROR O+(6.4)RRO R合成子-O-R的合成等价物却不必须要带负电荷,醇(或水)有足够的亲核性与亲电试
5、剂发生反应。亲核的碳和亲电的氧亲核的碳和亲电的氧 亲核的碳和亲电的氧之间的那些成键反应并不常见,从合成观点来看,这类反应中最有用的是氧化过程,如从烯烃形成环氧烷和拜尔-维利格反应。类似地,经过自由基反应形成C-O键,相对来说其合成价值是有限的。Example 吡格列酮吡格列酮(Pioglitazone)中间体的合成中间体的合成NOHNO2F+NaHDMF,THF,-10-30NONO2亲核的碳和亲电的氧反应亲核的碳和亲电的氧反应Example 罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone)中间体的合成中间体的合成亲核的碳和亲电的氧反应亲核的碳和亲电的氧反应NNCHOF+BaseNNOHOCHO
6、碳碳-硫键的形成硫键的形成 关于碳-硫键的形成,由于硫原子常常会出现不同氧化态,导致情况复杂。形成 (或 )官能团几乎总是需要亲电的碳原子和亲核的硫原子。然而硫的氧化物则是亲电的。因此,形成 或 官能团很可能涉及亲核的碳原子和亲电的硫原子。SS HS XOOSOOExample:硫醚的构建:硫醚的构建 质子泵抑制剂质子泵抑制剂:埃索美拉唑钠埃索美拉唑钠(Esomeprazole Sodium)中间体的合成。中间体的合成。瑞典瑞典Astra Zeneca 公司:公司:Nexium (耐信耐信)、美、美国国FDA批准上市批准上市(1999).治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。治疗胃溃疡
7、、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子!Example:硫醚的构建:硫醚的构建 选择性选择性 1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride)中间体的合成,中间体的合成,日本住友制药株式会社,日本上市日本住友制药株式会社,日本上市(1985).治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子!Example:磺酸和砜类化合物的构建磺酸和砜类化合物的构建与硫醚类化合物相反,常常涉及亲核的碳和亲电的硫。碳碳-硒
8、键的构建硒键的构建 构建碳构建碳-硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。Example:硒代农药,除草活性。:硒代农药,除草活性。Chapter 14Example:碳碳-硒键的构建硒键的构建 抗炎药和抗氧剂抗炎药和抗氧剂:依布硒林依布硒林(Ebselen),日本日本III期临床试验,期临床试验,具有阻断一氧化氮合成酶具有阻断一氧化氮合成酶(NOS)和诱导免疫因子,如干扰素、和诱导免疫因子,如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞菌落刺激因子。和巨噬细胞菌落刺激因子。Ebselen中间体的合成:亲电的碳和亲核的硒试剂的反应中间体的合成:亲电的碳
9、和亲核的硒试剂的反应Example:碳碳-硒键的构建硒键的构建 Ebselen类似物的合成:亲的电碳和亲核的硒试剂的反应碳碳-硒键的构建硒键的构建 也有涉及亲核的碳和亲电的硒试剂的反应。Example:HIV-1 NNRTIs:Some organoselenium Drugs名称名称作用作用含硒磺胺噻唑抗肺炎双球菌细菌硒代胱氨酸抗流感病毒苯基硒脲抗小芽胞发癣菌,普通青霉菌等真菌硒脲抗钩端螺旋体(寄生虫)Z-硒代巴比妥酸作用于中枢神经系统苯基丁氮酮硒衍生物止痛和局部麻醉、抗风湿,解热镇痛6,11-二氢二本b、e硒庚英震惊作用,具利血平活性乙酰胆碱硒代羰基酯作用于自主神经系统,阻断轴突传导1-苯
10、基-2-氨基乙醇硒衍生物扩张周围血管5,5-硒代双水杨酸消炎作用硒代普马嗪抗组织胺硒代乌嘌呤抗肉瘤-180腹水硒代(夹)氧杂蒽抗辐射作用硒代甾醇具雄性激素作用6.3 碳碳-氮和碳氮和碳-磷键磷键 碳-氮键的形成仍然更为复杂。在有机分子中,一个不带电荷的氮原子形成三个共价键,因此组成分子骨架部分的氮原子能够以单键形式与三个不同的原子键合(如在胺中);或以双键形式与一个原子键合,同时以单键形式与另一原子键合(例如 );或在芳香化合物中它可以取代-CH,则它的成键可以表示为:。当然,氮原子以叁键形式与一个碳原子键合则构成了氰基。带正电荷的氮是四个共价,这一事实可能被认为是进一步的复杂化,但是事实上这
11、种复杂化比实际情况要清楚得多。N碳碳-氮键成键反应分类氮键成键反应分类 按照反应机理,可以方便地把成键反应分成几个题目 碳-氮键亲电氮亲电氮亲核碳亲核碳亚硝基化合物(包括亚硝酸酯)6.3.1 亲核氮和亲电碳亲核氮和亲电碳 这是形成碳-氮键最为重要的反应。氨和胺由于具有孤电子对,是很好的亲核试剂,而且这种亲核的氮试剂,会以类似碳亲核试剂的方式与亲电试剂起反应:(i)烷基化反应烷基化反应NR XN R XNHR XNHR XN R+HX亲电的碳与亲核的氮反应亲电的碳与亲核的氮反应1.与卤代烃的烷基化反应与卤代烃的烷基化反应2.与环氧烃的与环氧烃的(2-羟烷基羟烷基)化反应化反应Example:与卤
12、代烃的反应与卤代烃的反应 罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone)中间体的合成中间体的合成亲核的氮和亲电的碳反应亲核的氮和亲电的碳反应NNOHNCl+NHOH叔胺的制备叔胺的制备Example:杂环的环外烷基化杂环的环外烷基化 PARP Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors:Niraparib Orally active PARP inhibitor shown to be efficacious in murine xenograft cancer models.Asymmetric Synthesis of NiraparibExample:与环
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