甲磺酸罗哌卡因课件.ppt

1、甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院 杭燕南杭燕南 20002000年年1111月月2 2日日FDAFDA批准了该药批准了该药的新适应证为外科手术、术后镇的新适应证为外科手术、术后镇痛和分娩镇痛痛和分娩镇痛 罗哌卡因脂溶性较低，其药理罗哌卡因脂溶性较低，其药理学特点为学特点为心脏毒性低，感觉阻滞心脏毒性低，感觉阻滞与运动阻滞分离明显，与运动阻滞分离明显，具有外周具有外周血管收缩作用血管收缩作用概述概述罗哌卡因对映体结构罗哌卡因对映体结构NCH3CH3HCONHC3H7S-罗哌卡因NC3H7OC HNCH3CH3R-罗哌

2、卡因罗哌卡因结构罗哌卡因结构CH3SO3H局麻药体外阻滞强度和理化特性局麻药体外阻滞强度和理化特性 局麻药相对阻滞强度pKa疏水性起效时间酯类普鲁卡因18.9100快氯普鲁卡因39.1810快丁卡因88.45822慢酰胺类利多卡因27.8366快甲哌卡因1.57.7130快丙胺卡因1.88.0129快布比卡因88.13420慢依替卡因87.97320慢罗哌卡因88.1慢左旋布比卡因88.1慢罗哌卡因具有下列优点：罗哌卡因具有下列优点：v 长效作用长效作用作用时间明显长于其它作用时间明显长于其它长效局麻药，皮下浸润较同浓度的布比卡因长效局麻药，皮下浸润较同浓度的布比卡因长长2 23 3倍。倍。v

3、 疗效独特疗效独特感觉感觉运动阻滞分离度远运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，更适合于镇大于布比卡因，且清除率较高，更适合于镇痛。痛。v 可控性强可控性强麻醉效果呈剂量依赖性，麻醉效果呈剂量依赖性，感觉与运动阻滞程度是可预测和可控制的。感觉与运动阻滞程度是可预测和可控制的。v 毒副作用低微毒副作用低微极少发生心脏毒性极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。，且胎儿对本品具良好耐受性。罗哌卡因全身反应罗哌卡因全身反应中枢神经毒性低，过量复苏成功率高中枢神经毒性低，过量复苏成功率高F Fe el ld dm ma an n e et t a al l,1 19 99 91 1F Fe

4、el ld dm ma an n e et t a al l,1 19 99 91 1C CN NS SC CN NS S毒毒性性毒毒性性-成成功功的的复复苏苏成成功功的的复复苏苏狗狗狗狗大大于于惊惊厥厥剂剂量量后后狗狗的的大大于于惊惊厥厥剂剂量量后后狗狗的的成成功功复复苏苏成成功功复复苏苏1 10 00 01 10 00 08 80 08 80 06 60 06 60 04 40 04 40 02 20 02 20 00 0 0 0布布比比卡卡因因布布比比卡卡因因耐耐乐乐品品耐耐乐乐品品布布比比卡卡因因布布比比卡卡因因8 8.6 6 8 8.6 6 m mg g/k kg gm mg g/k

5、 kg g(n n=6 6 )(n n=6 6 )耐耐乐乐品品耐耐乐乐品品9 9.8 8 9 9.8 8 m mg g/k kg gm mg g/k kg g(n n=6 6 )(n n=6 6 )心脏毒性心脏毒性心衰复苏后，血浆未结合浓度为心衰复苏后，血浆未结合浓度为:布比卡因布比卡因 5.7 5.7 左旋布比卡因左旋布比卡因 9.4 9.4 罗哌卡因罗哌卡因 19.8g/ml19.8g/ml复苏后高血浆浓度提示罗哌卡因复苏后高血浆浓度提示罗哌卡因有更宽的安全阈值。有更宽的安全阈值。狗实验静脉注射致心衰，相同狗实验静脉注射致心衰，相同复苏规程，不成功的复苏百分复苏规程，不成功的复苏百分率分别

6、为：率分别为：布比卡因布比卡因 50%50%左旋布比卡因左旋布比卡因 30%30%罗哌卡因罗哌卡因 10%10%罗哌卡因适应证：罗哌卡因适应证：最早由瑞典最早由瑞典AstraAstra(阿斯特拉阿斯特拉)制药公司创制开制药公司创制开发盐酸罗哌卡因注射液，商品名：发盐酸罗哌卡因注射液，商品名：NaropinNaropin（耐乐品）。耐乐品）。现安徽振星威尔曼制药有限公司研制开发了现安徽振星威尔曼制药有限公司研制开发了罗哌卡因的新盐罗哌卡因的新盐-甲磺酸罗哌卡因甲磺酸罗哌卡因(威赛因威赛因)甲磺酸和盐酸均属强酸，经研究发现甲磺酸甲磺酸和盐酸均属强酸，经研究发现甲磺酸与罗哌卡因形成的盐的离解常数及比

7、旋度与与罗哌卡因形成的盐的离解常数及比旋度与罗哌卡因盐酸盐相近，且甲磺酸属有机胺盐罗哌卡因盐酸盐相近，且甲磺酸属有机胺盐类药物的常用化合物。类药物的常用化合物。通过对合成工艺、制剂处方筛选、质量研究、通过对合成工艺、制剂处方筛选、质量研究、稳定性考察、临床用药品质量标准制订及药理稳定性考察、临床用药品质量标准制订及药理学毒理学等研究，结果表明罗哌卡因的甲磺酸学毒理学等研究，结果表明罗哌卡因的甲磺酸盐与盐酸盐在有效性及安全性上无明显差异。盐与盐酸盐在有效性及安全性上无明显差异。上述研究资料经国家药品监督管理局审查并批上述研究资料经国家药品监督管理局审查并批准进行甲磺酸罗哌卡因的临床研究（准进行甲

8、磺酸罗哌卡因的临床研究（批件号：批件号：2003L010522003L01052）。）。为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按安全性，按药品注册管理办法药品注册管理办法要求进行甲要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的临床试验磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的临床试验和人体药代动力学研究。和人体药代动力学研究。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究遵从国家药品监督管理局关于新药临床试验遵从国家药品监督管理局关于新药临床试验和报批相关要求，开展

9、新型局部麻醉药甲磺和报批相关要求，开展新型局部麻醉药甲磺酸罗哌卡因的临床研究，旨在考察其在下腹酸罗哌卡因的临床研究，旨在考察其在下腹部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔盐酸罗哌卡因进行对比性研究。并与等摩尔盐酸罗哌卡因进行对比性研究。由上海第二医科大学附属仁济医院为临床研由上海第二医科大学附属仁济医院为临床研究负责单位，上海第二医科大学附属瑞金医究负责单位，上海第二医科大学附属瑞金医院、上海复旦大学附属中山医院为参加单位院、上海复旦大学附属中山医院为参加单位，开展临床研究试验。，开展临床研究试验。研究目的研究目的研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药

10、效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照分本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照分成两组成两组:对照药对照药(n=72)(n=72)：7.5mg/ml 7.5mg/ml 盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 （阿斯利康公司）（阿斯利康公司）试验药试验药(n=72)(n=72)：8.94 mg/ml 8.94 mg/ml 甲磺酸罗哌卡因甲磺酸罗哌卡因 （安徽振星威尔曼制药有限公司）（安徽振星威尔曼制药有限公司）研究设计研究设计研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究对象的选择研究对

11、象的选择 入选标准入选标准 选择下腹部手术病人：子宫切除术、卵巢选择下腹部手术病人：子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、腹股沟疝修补术、下肢手术。肿瘤切除术、腹股沟疝修补术、下肢手术。首次接受硬膜外麻醉。首次接受硬膜外麻醉。ASA 级级 年龄年龄 18 65岁岁 体重体重 45 80公斤公斤 病人签署知情同意书。病人签署知情同意书。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究对象的选择研究对象的选择 排除标准排除标准X 酰胺类麻醉药有过敏史及其它任何不良反应的酰胺类麻醉药有过敏史及其它任何不良反应的病人。病人。X 不能完成研究计划的病人，包括语言困难、传不能完成研究计划的病人

12、，包括语言困难、传染病及其它病史。染病及其它病史。X 酗酒、滥用药物及毒品的病人。酗酒、滥用药物及毒品的病人。X 肝功能、肾功能不正常。肝功能、肾功能不正常。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究 受试药物受试药物甲磺酸酸罗哌卡因甲磺酸酸罗哌卡因 8.94mg/ml（安徽振星制药有限公司）（安徽振星制药有限公司）剂量用法：腰部硬膜外给药，以剂量用法：腰部硬膜外给药，以8.94mg/ml浓度，浓度，1015ml 2小时后，追加小时后，追加5-8ml。对照药物对照药物盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 7.5mg/ml（阿斯特拉公司）（阿斯特拉公司）用法用量：腰椎硬膜外给药用法用

13、量：腰椎硬膜外给药,以以7.5mg/ml浓度，浓度，1015ml 2小时后，追加小时后，追加5-8ml。给药方法及治疗给药方法及治疗 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究v 伦理委员会伦理委员会 开展临床试验批件开展临床试验批件仁济伦审仁济伦审200318号号。知情同意书知情同意书 详细介绍甲磺酸酸罗哌卡因及临床试验情况。详细介绍甲磺酸酸罗哌卡因及临床试验情况。获取病人同意，签署知情同意书后进行试验。获取病人同意，签署知情同意书后进行试验。v 病人隐私病人隐私 保障病人隐私，所有资料保证不得向无关第三者透露。保障病人隐私，所有资料保证不得向无关第三者透露。采用姓名

14、缩写及编制代码得形式在采用姓名缩写及编制代码得形式在CRFs上进行记录。上进行记录。v 患者权益保障患者权益保障 出现任何不良事件积极处理并跟踪随访，确保病人安全。出现任何不良事件积极处理并跟踪随访，确保病人安全。伦理学伦理学研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究药物编盲药物编盲药品分装药品分装盒上贴标签写明随机号，由专门的临床试验药品管理员发放盒上贴标签写明随机号，由专门的临床试验药品管理员发放 药物药物盲底制作、编盲盲底制作、编盲由专业统计人员利用随机数字表并进行病例分组和制作盲底由专业统计人员利用随机数字表并进行病例分组和制作盲底盲底中记录了每例病例的随机号、

15、组别、服用药物情况。盲底中记录了每例病例的随机号、组别、服用药物情况。由专业统计人员会同药监人员在指定场所进行药物编盲工作由专业统计人员会同药监人员在指定场所进行药物编盲工作盲底一式两份，在完成药物编盲后，用厚牛皮纸信封进行封盲底一式两份，在完成药物编盲后，用厚牛皮纸信封进行封 装，封口处装，封口处 盖章并分两处保存。盖章并分两处保存。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究应急信件应急信件应急信件随临床试验用药送交各临床试验基地专人保存。应急信件随临床试验用药送交各临床试验基地专人保存。在病人需要抢救或出现严重不良反应时方允许拆封。在病人需要抢救或出现严重不良反应时

16、方允许拆封。为确保试验在盲态下进行，试验结束后检查应急信件的完整性。为确保试验在盲态下进行，试验结束后检查应急信件的完整性。揭盲规定揭盲规定一次揭盲一次揭盲临床试验结束，盲态核查、数据锁定后，由监督人员查验后拆封揭临床试验结束，盲态核查、数据锁定后，由监督人员查验后拆封揭盲，告知统计分析人员每一随机号的组别（用盲，告知统计分析人员每一随机号的组别（用A A、B B表示）。表示）。统计分析人员出具统计分析报告。统计报告中组别以统计分析人员出具统计分析报告。统计报告中组别以A A、B B表示。表示。二次揭盲二次揭盲在各临床研究单位完成研究报告，并在总结会上宣读结果后，由监在各临床研究单位完成研究报

17、告，并在总结会上宣读结果后，由监督人员最终公布督人员最终公布A A、B B所代表的实际药物。所代表的实际药物。药物编盲药物编盲研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉方法麻醉方法 v 不用术前药不用术前药,术中使用咪达唑仑术中使用咪达唑仑0.02mg/kg0.02mg/kg为镇静剂。为镇静剂。v 入室后建立静脉通路入室后建立静脉通路,并连接监测仪。并连接监测仪。v 皮肤局麻药用皮肤局麻药用1%1%利多卡因。利多卡因。v 用用1818号穿刺针在腰号穿刺针在腰1 12 2或腰或腰2 23 3椎间隙进针，进入椎间隙进针，进入硬膜外腔，并插入导管，向头侧置管硬膜外腔，并插

18、入导管，向头侧置管3cm3cm。v 2%2%利多卡因利多卡因5ml5ml用作硬膜外阻滞的试验剂量。用作硬膜外阻滞的试验剂量。5 5分钟分钟后确认导管未误插入蛛网膜下腔或静脉内，在后确认导管未误插入蛛网膜下腔或静脉内，在5 5分钟内分钟内（速度（速度2.52.55ml/min5ml/min）注入研究用药）注入研究用药10-15ml10-15ml。注射结。注射结束作为研究评价的起点（束作为研究评价的起点（0 0分钟），并记录注射研究药分钟），并记录注射研究药物的时间。物的时间。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究v 插入硬膜外导管期间，术前常规输入乳酸钠林格液插入硬膜

19、外导管期间，术前常规输入乳酸钠林格液10ml/Kg10ml/Kgv 注药注药3030分钟后准备消毒、手术。当疼痛感觉阻滞达到分钟后准备消毒、手术。当疼痛感觉阻滞达到T10T10以以上开始手术上开始手术v 手术开始时静脉注射咪达唑仑手术开始时静脉注射咪达唑仑0.02mg/kg0.02mg/kg，术中观察并吸氧，术中观察并吸氧评价时点评价时点：注药后：注药后3030分钟内每隔分钟内每隔5 51010分钟一次，共分钟一次，共4 4次；接次；接下来的下来的1 1小时内每隔小时内每隔2020分钟一次，共分钟一次，共3 3次；此后每隔次；此后每隔3030分钟一分钟一次，直至研究观察终点。次，直至研究观察终

20、点。研究观察终点研究观察终点：疼痛感觉恢复至病人主诉伤口疼痛而需进行：疼痛感觉恢复至病人主诉伤口疼痛而需进行术后镇痛治疗，或术后镇痛治疗，或BromageBromage评分完全恢复为评分完全恢复为0 0分。分。v 注射临床研究药物注射临床研究药物2小时后，根据麻醉医师判断允许追加，小时后，根据麻醉医师判断允许追加，追加剂量为追加剂量为5-8ml。记录追加用药的时间和实际剂量。记录追加用药的时间和实际剂量。麻醉方法麻醉方法 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标研究评价及观察指标 术前病人情况术前病人情况v 一般情况：性别、年龄、体重、身高、一般情况

21、：性别、年龄、体重、身高、ASA状态。状态。v 既往和目前诊断：记录重要的既往及目前诊断，既往和目前诊断：记录重要的既往及目前诊断，不必记录与研究目的无关的自愈疾病的诊断。不必记录与研究目的无关的自愈疾病的诊断。v 检查心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度，肝检查心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度，肝肾功能也要检查，作为与以后数据比较的基线。肾功能也要检查，作为与以后数据比较的基线。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标研究评价及观察指标 麻醉效果麻醉效果 感觉阻滞感觉阻滞 使用使用2号大头针检查病人疼痛感觉（阻滞上下界）的消失和恢号大头针检查病人疼

22、痛感觉（阻滞上下界）的消失和恢复情况。如果疼痛感觉阻滞不对称，则只记录疼痛感觉阻滞较复情况。如果疼痛感觉阻滞不对称，则只记录疼痛感觉阻滞较差或平面较窄一侧的情况。差或平面较窄一侧的情况。皮肤的脊神经节段支配判如下皮肤的脊神经节段支配判如下:乳房乳头乳房乳头 T4 剑突剑突 T6 肋缘肋缘 T8 脐脐 T10 腹股沟腹股沟 L1 第第1足趾足趾 L5 第第5足趾足趾 S1 肛门肛门 S5研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标研究评价及观察指标 麻醉效果麻醉效果 运动阻滞运动阻滞 检查双侧下肢运动阻滞情况。手术期间不检查。手术结束后检查双侧下肢运动阻滞

23、情况。手术期间不检查。手术结束后30分钟分钟重新开始检查，直至检查不出运动阻滞。下肢运动阻滞不对称时，重新开始检查，直至检查不出运动阻滞。下肢运动阻滞不对称时，记录运动阻滞较轻的一侧下肢的运动阻滞情况。记录运动阻滞较轻的一侧下肢的运动阻滞情况。运动阻滞情况根据以下修正的运动阻滞情况根据以下修正的Bromage评分法确定：评分法确定：0=无运动阻滞（髋、膝、踝、趾关节运动自如）；无运动阻滞（髋、膝、踝、趾关节运动自如）；1=髋关节运动障碍（大腿伸直抬高时自述费力困难，但足根能离开髋关节运动障碍（大腿伸直抬高时自述费力困难，但足根能离开床面，能运动膝、踝、趾关节）；床面，能运动膝、踝、趾关节）；2

24、=髋关节不能运动（大腿伸直抬高时足跟不能离开床面，只能运动髋关节不能运动（大腿伸直抬高时足跟不能离开床面，只能运动膝、踝、趾关节）；膝、踝、趾关节）；3=膝关节不能运动（只能运动踝、趾关节）；膝关节不能运动（只能运动踝、趾关节）；4=踝关节不能运动（只能运动趾关节）踝关节不能运动（只能运动趾关节）5=趾关节不能运动。趾关节不能运动。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉效果麻醉效果 生命指征生命指征 研究评价及观察指标研究评价及观察指标 记录围术期的生命体征，并进行评估，有关参数规定如下：记录围术期的生命体征，并进行评估，有关参数规定如下：低血压是指收缩压低血压

25、是指收缩压80mmHg高血压是指收缩压高血压是指收缩压180mmHg心动过缓是指心率心动过缓是指心率50次次/分分心动过速是指心率心动过速是指心率130次次/分分围术期应维持血液动力学的相对稳定性，血压和心率的变围术期应维持血液动力学的相对稳定性，血压和心率的变化范围超过术前基础值的化范围超过术前基础值的30%亦认为血液动力学相对不亦认为血液动力学相对不稳定。稳定。心律失常包括：房早、室早、房颤心律失常包括：房早、室早、房颤出现不良事件时的治疗药品包括：阿托品、麻黄素、输血、出现不良事件时的治疗药品包括：阿托品、麻黄素、输血、其它其它 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药

26、效学研究麻醉效果麻醉效果 麻醉质量综合评价麻醉质量综合评价 研究评价及观察指标研究评价及观察指标 v 以疼痛阻滞、运动阻滞为主要评价内容，研究者在术后综合判定以疼痛阻滞、运动阻滞为主要评价内容，研究者在术后综合判定麻醉满意程度，分为麻醉满意程度，分为3级。级。非常满意：无痛，不需另用止痛药。非常满意：无痛，不需另用止痛药。满意：疼痛轻微可忍受，不需另用止痛药。满意：疼痛轻微可忍受，不需另用止痛药。不满意：疼痛不能忍受，需另用止痛药或全身麻醉药。不满意：疼痛不能忍受，需另用止痛药或全身麻醉药。v 以肌肉松弛、病人反应为主要评价内容，手术医生在手术结束后综以肌肉松弛、病人反应为主要评价内容，手术医

27、生在手术结束后综合判断麻醉满意程度，分为合判断麻醉满意程度，分为3级。级。非常满意：无腹肌紧张。非常满意：无腹肌紧张。满意：有腹肌紧张，但可接受。满意：有腹肌紧张，但可接受。不满意：疼痛不能忍受。不满意：疼痛不能忍受。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉效果麻醉效果 其它药物记录其它药物记录 研究评价及观察指标研究评价及观察指标 药物种类：不插管时记录是否应用杜冷丁、芬太尼、药物种类：不插管时记录是否应用杜冷丁、芬太尼、氯胺酮或其它。氯胺酮或其它。插管全麻时应记录全麻用药，记录药物用量、用时、插管全麻时应记录全麻用药，记录药物用量、用时、理由。理由。理由可能包

28、括病情需求、病人需求、手术需求。理由可能包括病情需求、病人需求、手术需求。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究疗效判断标准疗效判断标准 v 观察硬膜外麻醉观察硬膜外麻醉 分别记录从硬膜外注射局麻药分别记录从硬膜外注射局麻药开始至手术结束感觉阻滞、运动阻滞情况，直至完开始至手术结束感觉阻滞、运动阻滞情况，直至完全恢复。全恢复。v 病人、术者、麻醉者的满意程度。病人、术者、麻醉者的满意程度。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究安全性评价安全性评价 实验室检查实验室检查 记录、比较研究前后患者心电图、心率、血压、脉搏血氧饱记录、比较研究前后

29、患者心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度、肝肾功能。和度、肝肾功能。不良事件不良事件 对不良反应相关症状、发生时间、持续时间、严重程度、因不良对不良反应相关症状、发生时间、持续时间、严重程度、因不良事件所做的检查和治疗、不良事件的最终结果、判断不良事件是事件所做的检查和治疗、不良事件的最终结果、判断不良事件是否与试验用药有关。否与试验用药有关。严重程度以轻、中、重三级评定：严重程度以轻、中、重三级评定：轻度：不影响用药，不需治疗；轻度：不影响用药，不需治疗；中度：对日常行为偶尔引起轻度干扰，但能坚持用药至疗程结中度：对日常行为偶尔引起轻度干扰，但能坚持用药至疗程结束，停药后不良反应消失。束，停药

30、后不良反应消失。重度：对日常行为引起明确的主要干扰，不能坚持用药。重度：对日常行为引起明确的主要干扰，不能坚持用药。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究结结 果果研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 术前病人情况术前病人情况 v 经二次揭盲经二次揭盲A组为甲磺酸罗哌卡因，组为甲磺酸罗哌卡因，B组为盐酸罗组为盐酸罗哌卡因。哌卡因。A组完成组完成62例，例，B组完成组完成64例。例。子宫肌瘤手术：子宫肌瘤手术：A组为组为27例，例，B组为组为33例例卵巢囊肿手术卵巢囊肿手术：A组为组为6例，例，B组为组为5例例下肢骨折

31、手术下肢骨折手术：A组为组为5例，例，B组为组为3例例其他下腹部手术其他下腹部手术：A组为组为27例，例，B组为组为29例例v 术前检查术前检查 两组病人术前各系统体检项目、心电两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏、血压及血氧饱和度无显著性差异图、脉搏、血压及血氧饱和度无显著性差异(P0.05)(P0.05)研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 术前病人情况术前病人情况 两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化程度、过敏史、烟酒史及程度、过敏史、烟酒史及ASAASA评级无显著性差异评级无显著性

32、差异(P0.05)(P0.05)组别年龄(y)体重(Kg)身高(cm)性别(m/f)A43.911.860.56.7162.15.18/57B48.39.061.69.9161.45.010/60表表1 1入选病例人口学资料入选病例人口学资料 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 局麻药用量局麻药用量 两组病人局麻药用量两组病人局麻药用量05101520初次量追加量总量用量(ml)AB*两组病人局麻药初次量及总量均无显著性差异两组病人局麻药初次量及总量均无显著性差异(P0.05)(P0.05)B B组的追加量大于组的追加量大于

33、A A组组(P0.05)P0.05)研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 运动阻滞运动阻滞 Bromage最高级别AB1例数18起效时间(min)2016.39.2持续时间(min)30208.6102.3*2例数98起效时间(min)20.06.638.125.1持续时间(min)118.350.7117.966.13例数2528起效时间(min)41.838.331.69.4持续时间(min)109.952.1112.987.04例数1614起效时间(min)30.613.532.914.0持续时间(min)108.445

34、.4105.948.55例数115起效时间(min)37.314.446.018.5持续时间(min)91.552.9119.683.8*合计起效时间(min)34.626.931.915.3持续时间(min)106.150.3235.4105.0与A组比较，*P0.05运动阻滞Bromage分级评定 运动阻滞评定运动阻滞评定 B组病人组病人Bromage最高等级分别为最高等级分别为1级及级及5级的级的持续时间显持续时间显著长于著长于A A组组(P 0.05)。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 运动阻滞运动阻滞 ABBro

35、mage评分发生变化时间评分发生变化时间1(min)6.26.69.212.4Bromage评分发生变化到恢复到评分发生变化到恢复到0的的时间时间(min)228.592.3235.4105.0Bromage初始变化测量级别初始变化测量级别2(例数例数)1级565662622级613级011 从注药到测量发现从注药到测量发现Bromage评分发生变化的时间，评分发生变化的时间，Bromage评分从评分从0到到1、2、3、4或或5的时的时间，取决于首次记录到间，取决于首次记录到Bromage 评分发生变化的级别。评分发生变化的级别。2 首次记录到首次记录到Bromage 评分发生变化的级别，例数

36、。评分发生变化的级别，例数。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 生命指征生命指征 两组病人术中血压及心率的变化协方差分析无显著性差异 两组病人心率的变化两组病人心率的变化6570758085注药前5min10min20min30min45min60min90min120minHR(bpm)AB研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 两组病人收缩压的变化两组病人收缩压的变化100105110115120125130135注药前5min10min20min30mi

37、n45min60min90min120minSP(mmHg)AB两组病人舒张压的变化两组病人舒张压的变化556065707580注药前5min10min20min30min45min60min90min120minDP(mmHg)AB研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉质量综合评价麻醉质量综合评价 有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 两组病人的止痛、肌松效果相同。两组病人的止痛、肌松效果相同。组别止痛腹部张力非常满意满意不满意非常满意满意不满意A5210042200B4420039250止痛及腹部张力的评估止痛及腹部张力的评估 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因

38、的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉质量综合评价麻醉质量综合评价 有效性评价有效性评价 麻醉效果麻醉效果 两组病人术后两组病人术后2h、4h、8h的麻醉满意度无显著性差异的麻醉满意度无显著性差异(P0.05)(P0.05)。手术所用时间手术所用时间A组为组为85.732.6min，B组为组为108.360.4min，B B组手术时间长组手术时间长于于A A组组，(P0.05)P0.05)。术中心电图异常者术中心电图异常者A组有组有2例，分别是完全性右束支传导阻滞例，分别是完全性右束支传导阻滞(术前已存在术前已存在)和严重的心动过缓经阿托品治疗后转好。和严重的心动过缓经阿托品治疗后转好。B

39、组有组有1例，例，表现为早搏，未处理后好转。心电图的变化与局麻药无关。表现为早搏，未处理后好转。心电图的变化与局麻药无关。两组两组间无间无显著性差异显著性差异(P0.05)，三例病人均为完成病例，不影响研究，三例病人均为完成病例，不影响研究结果。结果。失血量和输液量失血量和输液量 A组失血量为组失血量为126.393.2ml，B组为组为154.6169.3ml，两组间无，两组间无显著性差异显著性差异(P0.05)。A组输液量组输液量1600.0436.4ml，B组为组为1745.6517.9ml，两组间无，两组间无显著性差异显著性差异(P0.05)。研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺

40、酸罗哌卡因的药效学研究麻醉辅助用药麻醉辅助用药 A组有组有48例，例，B组有组有43例病人静脉注射麻醉辅助药物，组间无显例病人静脉注射麻醉辅助药物，组间无显著性差异著性差异(P0.05)。不良事件不良事件A A组有组有1010例病人术中发生低血压占例病人术中发生低血压占16.13%，B组有组有6例病人术中发例病人术中发生低血压占生低血压占9.38%，两组间均无两组间均无显著性差异显著性差异(P0.05)(P0.05)。A A组有组有2 2例病人发生心动过缓占例病人发生心动过缓占3.23%，B B组有组有3 3例病人发生心动过例病人发生心动过缓占缓占4.69%，两组间均无两组间均无显著性差异显著

41、性差异(P0.05)(P0.05)。上述病例经对症治疗后转归为好。上述病例经对症治疗后转归为好。A A组有组有1 1例病人发生短暂的胸闷、例病人发生短暂的胸闷、呼吸费力，与药物可疑有关，经对症处理好转。呼吸费力，与药物可疑有关，经对症处理好转。安全性评价安全性评价 研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究讨讨 论论v麻醉效果麻醉效果:研究结果显示研究结果显示A、B两组在局麻药初次量及总量两组在局麻药初次量及总量均无显著性差异均无显著性差异(P0.05)能达到满意的麻醉效果，能达到满意的麻醉效果，B组的追加组的追加量大于量大于A组组(P 0.05)，都能满足手术要求。达

42、到运动阻滞最高，都能满足手术要求。达到运动阻滞最高Bromage评分的时间、持续时间、评分的时间、持续时间、Bromage评分发生变化恢复到评分发生变化恢复到0的时的时间均无显著性差异间均无显著性差异(P0.05)。两组的止痛、肌松效果相同，。两组的止痛、肌松效果相同，术后术后4h、8h的满意率达到的满意率达到100%v循环稳定循环稳定:手术中两组的心率、收缩压、舒张压较用药前无手术中两组的心率、收缩压、舒张压较用药前无显著改变，在用药后虽然出现短暂的收缩压、舒张压的下降，显著改变，在用药后虽然出现短暂的收缩压、舒张压的下降，心率减慢的趋势，但随后回升，可能是用局麻药后交感神经心率减慢的趋势，

43、但随后回升，可能是用局麻药后交感神经被阻滞，血管扩张所致。表明硬膜外麻醉应用这两种药物能被阻滞，血管扩张所致。表明硬膜外麻醉应用这两种药物能够维持循环的稳定性够维持循环的稳定性研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究v安全性安全性:两组病人术前后肝肾功能的变化值及心电图两组病人术前后肝肾功能的变化值及心电图的差异均不显著，手术中的失血量和输液量也无明显的差异均不显著，手术中的失血量和输液量也无明显差异，表明两种药物用于硬膜外麻醉是安全的差异，表明两种药物用于硬膜外麻醉是安全的v出现中枢毒性症状的最低血浆浓度罗哌卡因为出现中枢毒性症状的最低血浆浓度罗哌卡因为0.6mg/

44、L，本研究中两组病人均无局麻药中毒症状，说，本研究中两组病人均无局麻药中毒症状，说明在该浓度剂量范围两种药物均是安全有效的。罗哌明在该浓度剂量范围两种药物均是安全有效的。罗哌卡因麻醉后恶心、呕吐、眩晕发生率较低，卡因麻醉后恶心、呕吐、眩晕发生率较低，A组有组有2例，例，B组有组有1例发生恶心、呕吐，两组间无显著差异，恶心例发生恶心、呕吐，两组间无显著差异，恶心呕吐的发生可能与局麻药无直接关系呕吐的发生可能与局麻药无直接关系 讨讨 论论研究一研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究甲磺酸罗哌卡因的药效学研究本研究观察了本研究观察了0.894%0.894%甲磺酸罗哌卡因甲磺酸罗哌卡因下腹部手术下腹部手术

45、病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔的的0.75%盐酸罗哌卡因进行对比盐酸罗哌卡因进行对比两药在下腹部和下肢手术病人硬膜外麻醉中感觉两药在下腹部和下肢手术病人硬膜外麻醉中感觉阻滞完善、感觉和运动神经阻滞有分离现象、止阻滞完善、感觉和运动神经阻滞有分离现象、止痛和肌松效果良好、对循环功能影响小、不良反痛和肌松效果良好、对循环功能影响小、不良反应发生率低应发生率低安徽振星制药有限公司开发的国产甲磺酸罗哌卡安徽振星制药有限公司开发的国产甲磺酸罗哌卡因与阿斯利康生产的进口盐酸罗哌卡因相似，均因与阿斯利康生产的进口盐酸罗哌卡因相似，均能安全有效地应用于外科

46、和妇产科手术的部位麻能安全有效地应用于外科和妇产科手术的部位麻醉醉结结 论论研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按性，按药品注册管理办法药品注册管理办法要求进行甲磺酸罗哌要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的人体药代动力学研究。卡因与盐酸罗哌卡因对比的人体药代动力学研究。观察观察0.894%甲磺酸罗哌卡因应用于下腹部手术病甲磺酸罗哌卡因应用于下腹部手术病人硬膜外阻滞的药代动力学特征并与等摩尔剂量的人硬膜外阻滞的药代动力学特征并与等摩尔剂量的0.75%盐酸罗哌卡因

47、做比较。盐酸罗哌卡因做比较。研究目的研究目的 本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照设计本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照设计 研究病例随机分成两组，即试验组和对照组。试验组研究病例随机分成两组，即试验组和对照组。试验组和对照组的病例数相同，均为和对照组的病例数相同，均为1010例。例。对照药：对照药：7.5mg/ml 7.5mg/ml 盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 （阿斯利康公司）（阿斯利康公司）试验药：试验药：8.94 mg/ml 8.94 mg/ml 甲磺酸罗哌卡因甲磺酸罗哌卡因 （安徽振星威尔曼制药有限公司）（安徽振星威尔曼制药有限公司）研究设计研究设计研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药

48、代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究研究对象的选择研究对象的选择 入选标准入选标准排除标准排除标准研究中止的原则或原因研究中止的原则或原因伦理学原则伦理学原则同研究一同研究一研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究给药方法给药方法由专门的药品管理人员按随机号抽取用药交给研究者，由专门的药品管理人员按随机号抽取用药交给研究者，所有受试者均由硬膜外单次按所有受试者均由硬膜外单次按含罗哌卡因含罗哌卡因2mg/kg给予给予试验药和对照药试验药和对照药（根据公式换算，相当于按（根据公式换算，

49、相当于按0.3ml/kg给予试验药和对给予试验药和对照药，保证临床试验的可操作性）照药，保证临床试验的可操作性）kgmlmlmgkgmg/3.051.370/94.839.274/2kgmlmlmgkgmg/3.051.370/94.839.274/2kgmlmlmgkgmg/3.051.370/94.839.274/2kgmlmlmgkgmg/3.051.370/94.839.274/2kgmlmlmgkgmg/3.051.370/94.839.274/2研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究麻醉方法麻醉方法 v所有受试者免用麻醉前用药，麻醉维持用所有受试

50、者免用麻醉前用药，麻醉维持用0.375%布比卡因加布比卡因加0.16%丁丁卡因。卡因。v术中输液乳酸林格氏液术中输液乳酸林格氏液8ml/kg/h。v全部麻醉过程中不用利多卡因、麻黄素、氯胺酮、全部麻醉过程中不用利多卡因、麻黄素、氯胺酮、曲马多和阿托品。曲马多和阿托品。研究二研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究血浆标本采集血浆标本采集 v 采样方法：所有受试者在用药前于采样方法：所有受试者在用药前于前臂静脉前臂静脉埋入埋入留置针（留置针（20G，德国生产），每次采血均在指定时间，德国生产），每次采血均在指定时间的的1分钟分钟内完成。内完成。v 采样频度：于给药前和