第六章医药及中间体课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《第六章医药及中间体课件.ppt》由用户(三亚风情)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 第六 医药 中间体 课件
- 资源描述:
-
1、第第 六六 章章 医药及中间体医药及中间体精细化学品化学精细化学品化学6.1 概述概述6.1.1 药物的作用理论药物的作用理论一、一、“受体学说受体学说”受体的定义及特征受体的定义及特征 受体这一名称是受体这一名称是1909年由年由Ehrlich首先提出,他以首先提出,他以“受体受体”这个这个名词来表示名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团生物原生质分子上的某些化学基团,并提出药物只有,并提出药物只有与与“受体受体”结合才能发生作用。同时还指出,受体具有识别特异结合才能发生作用。同时还指出,受体具有识别特异性药物(或配体,性药物(或配体,ligand)的能力,药物)的能力,药物-受体复合物可
2、以引起生受体复合物可以引起生物效应等观点。物效应等观点。一般认为一般认为“受体受体”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊分子,在大部分情况下是由蛋白质构成的,如酶、核酸,其主体分子,在大部分情况下是由蛋白质构成的,如酶、核酸,其主体结构与药物结构互补,或称为结构与药物结构互补,或称为“作用点作用点”,它们能选择性识别和,它们能选择性识别和结合特异的化学信息,即和药物中的互补功能性基团结合,从而结合特异的化学信息,即和药物中的互补功能性基团结合,从而引起一系列生化反应。引起一系列生化反应。6.1概述概述二、二、“手性手性”手性是生物系统的基本特征,构成生物
3、系统的基本成分蛋白质、核手性是生物系统的基本特征,构成生物系统的基本成分蛋白质、核酸、酶、多糖等均为手性,许多内源性物质如激素、酶、载体等都酸、酶、多糖等均为手性,许多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用,必然存在手性识别和匹配问题,导致手生物大分子间的相互作用,必然存在手性识别和匹配问题,导致手性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、左旋多巴有药理作用左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用
4、。左旋肾上素有药理活性而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性,而而右旋体的药理活性较低。右旋体的药理活性较低。-受体阻断剂普萘洛尔受体阻断剂普萘洛尔(propranolol),其,其S-(-)对映体的活性是对映体的活性是R-(+)对映体的对映体的100倍。倍。6.1概述概述6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势世界医药工业及原料药的发展现状及趋势1.全世界制药工业取得了前所未有的发展。全世界制药工业取得了前所未有的发展。2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点世界原料药的发展趋势:世界原料药的发展趋势:(1)世界原料药交易市场仍将扩大
5、。)世界原料药交易市场仍将扩大。(2)原料药生产向新、特、小发展。)原料药生产向新、特、小发展。(3)合同化生产趋势加强,合同合作方式多样化。)合同化生产趋势加强,合同合作方式多样化。(4)原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。)原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。(5)市场竞争日趋激烈。)市场竞争日趋激烈。10类药物:脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其类药物:脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分
6、裂药等。非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.1-内酰胺类药物及其中间体内酰胺类药物及其中间体-内酰胺类抗生素分两类,即青霉素和头孢类。内酰胺类抗生素分两类,即青霉素和头孢类。6.2.1.1 半合成青霉素半合成青霉素化学名称为:化学名称为:6-氨基氨基-3,3-二甲基二甲基-7-氧氧-4-硫硫-1-氮杂二环氮杂二环3.2.0庚烷庚烷-2-羧羧酸(酸(6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo3.2.0heptanes-2-carboxylic acid),),NSOH2NHHCH3CH3COO
7、H(6-APA)12345676.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体 6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料,通过霉分解法制取,将大肠杆的合成是以青霉素钾盐为原料,通过霉分解法制取,将大肠杆菌进行深层通气培养,然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下,菌进行深层通气培养,然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下,青霉素酰胺酶分解青霉素青霉素酰胺酶分解青霉素G(又称苄基青霉素)为(又称苄基青霉素)为-APA和苯乙酸。和苯乙酸。用明矾和乙酸除去蛋白质,滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节用明矾和乙酸除去蛋白质,滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节pH值值3.74.0(6-APA等电点为等电点为
8、4.3),使,使6-APA结晶析出。结晶析出。用用6-APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是6-APA分子中的氨分子中的氨基酸与各种侧链(酰化剂)的酰化反应,常用的有酰氯法和酸酐法。基酸与各种侧链(酰化剂)的酰化反应,常用的有酰氯法和酸酐法。NSOH2NHHCH3CH3COOH+OClRNSONHHHCH3CH3COOHCOR6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体酰氯法:将各种侧链变为酰氯与酰氯法:将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合,在低温中性或近于中性(缩合,在低温中性或近于中性(pH值值为为6.57.0)的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进
9、行,以稀碱为缩合剂。反应)的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行,以稀碱为缩合剂。反应完毕后用有机溶剂提取,后于提取液中加入适当的结晶剂,使成为钾盐、钠完毕后用有机溶剂提取,后于提取液中加入适当的结晶剂,使成为钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定,缩合应在无水介质中进行,以盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定,缩合应在无水介质中进行,以三乙胺为缩合剂。三乙胺为缩合剂。1)替卡西林钠的合成:)替卡西林钠的合成:替卡西林钠的化学名为:替卡西林钠的化学名为:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-2-羧基羧基-2-(2-噻吩基噻吩基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-
10、氮杂双环氮杂双环3.2.0 庚烷庚烷-2-羧酸二钠盐。结构式为:羧酸二钠盐。结构式为:SHNOHCOONaNSOHHCH3COONaHCH3(1)替卡西林钠的合成:)替卡西林钠的合成:6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体2-噻吩噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进行酰氨化反应,得到的产物再的苄酯进行酰氨化反应,得到的产物再氢解脱去两个苄基保护基,然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。氢解脱去两个苄基保护基,然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。SHCCOOCH2C6H5CONHNOSCH3CH3COOCH2C6H5NOSCH3CH3COOCH2C6H5H2N
11、+SHCCOOCH2C6H5COCl吡啶(1)H2,Pd-C(2)NaHCO3SHCCOONaCONHNOSCH3CH3COONa6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体(2)羟氨苄青霉素的合成:)羟氨苄青霉素的合成:NSOCH3CH3HHOOCNHOHOHH2NH H由由6-APA与与D-(N-乙酰基)对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。乙酰基)对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的乙内酰脲酶催化相应的DL-5-(对羟基苯基)乙内酰脲高效制得。其制备方法如图(对羟基苯基)乙内酰脲高效制得。其制备方法如图61所示:所示:
12、COOHCHO+ONH2H2N+OH酰胺烷基化HOHNHNHOOHOHNHNHOO自发消旋化D-乙内酰脲酶HOHNHCOOHNH2O第一代方法:化学去氨甲酰化NaNO2,H+第二代方法:D-氨甲酰化酶HOHNH2COOH6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.1.2 头孢菌素抗生素头孢菌素抗生素7-氨基头孢烷胺酸氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanic acid,7-ACA)为头孢菌为头孢菌素抗生素的母核,化学名称为素抗生素的母核,化学名称为7-氨基氨基-3-(乙酰氧乙酰氧)甲基甲基-8-酮酮-5-硫杂硫杂-1
13、-氮杂二环氮杂二环4.2.0-2-烯烯-2-羧酸,结构式如下羧酸,结构式如下:NSH2NOCOOHCH2OOCCH3这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染,例如主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染,例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。头孢拉定(头孢拉定(cefradine),化学名:),化学名:(
14、6R,7R)-7(R)-2氨基氨基-2-(1,4-环己二烯基环己二烯基)乙酰氨基乙酰氨基-3甲基甲基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环(氮杂双环(4.2.0)辛)辛-2-烯烯-甲酸,结构式甲酸,结构式为:为:NSOCOOHCH3HHNONH26.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体头孢拉定的合成方法:头孢拉定的合成方法:7-ADCA(7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸氨基脱乙酰氧基头孢烷酸)与环己烯与环己烯 甘氨酸缩合,也可以用固定化酰化酶催化合成。甘氨酸缩合,也可以用固定化酰化酶催化合成。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.2氯霉素的合成氯霉素的合成氯霉素(氯霉素
15、(chloramphenicolum,CAP)是一类)是一类1-苯基苯基-2氨基氨基-1-丙醇的二氯丙醇的二氯乙酰胺衍生物,只有其乙酰胺衍生物,只有其D-(一一)苏阿糖型具有抗菌活性。苏阿糖型具有抗菌活性。HOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2氯霉素6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体氯霉素的合成过程如下:氯霉素的合成过程如下:O2NCOCH3(1)Br2,C6H5Cl2528 O2NCOCH2Br(2)(CH2)6N4,C6H5Cl3336 O2NCOCH2Br(CH2)6N4(3)C2H5OH,HCl3335 O2NCOCH2NH2HCl(4)(CH3CO)2O,NaOAc
16、1820 O2NCOCH2NHCOCH3(5)HCHOpH 7.27.5,3638 O2NCOCHNHCOCH3(6)CH2OHAlOCH(CH3)23AlCl3,5860 OHHCH2OHHNHCOCH3O2N(7)6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体HCl,H2OOHHCH2OHHNH2HClO2N(8)15%NaOHOHHCH2OHHNH2O2N(9)拆分OHHCH2OHHNH2O2N(10)D()Cl2CHCOOCH3CH3OH,65 OHHCH2OHHNHCOCHCl2O2N(11)D()在丙醇中用异丙醇铝还原(在丙醇中用异丙醇铝还原(6)中的羰基成仲醇基,有立体选择性,
17、生成消旋苏阿糖型的)中的羰基成仲醇基,有立体选择性,生成消旋苏阿糖型的量占绝对优势。生成的量占绝对优势。生成的()-苏阿糖型苏阿糖型-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-胺基丙二醇(简称胺基丙二醇(简称DL()-氨基物)氨基物)(9)用诱导结晶法进行拆分,得到)用诱导结晶法进行拆分,得到D()-苏阿糖型苏阿糖型-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-胺基丙二醇(胺基丙二醇(10),),最后进行二氯乙酰化即得。此路线已用于生产,各步收率高,但步序较长、原料品种多,最后进行二氯乙酰化即得。此路线已用于生产,各步收率高,但步序较长、原料品种多,副产物需综合利用。副产物需综合利用。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素
18、类药物及中间体6.2.3对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺(简称氨苯磺胺或磺胺),是磺胺类药物的母体,由它可对氨基苯磺酰胺(简称氨苯磺胺或磺胺),是磺胺类药物的母体,由它可以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。H2NSO2NH2R=NNH2NSO2NH R2-(对氨基苯磺酰氨基)嘧啶(对氨基苯磺酰氨基)嘧啶R=NOCH3H3C5-(对氨基苯磺酰氨基)(对氨基苯磺酰氨基)-3,4-二甲基异噁唑二甲基异噁唑6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体NSSO2NHHNCOCOOH2-(N4-酞酰对氨基苯磺酰氨
19、基)噻唑酞酰对氨基苯磺酰氨基)噻唑OC CH3SO2NHHNCOCOOHN1-乙酰基乙酰基-N4-酞酰氨基苯磺酰胺酞酰氨基苯磺酰胺6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体解热镇痛药所用中间体按化学结构类型可分为三大类:第一类是水杨酸衍解热镇痛药所用中间体按化学结构类型可分为三大类:第一类是水杨酸衍生物,用来制备阿司匹林、水杨酸钠等;第二类是苯胺衍生物,用于制备生物,用来制备阿司匹林、水杨酸钠等;第二类是苯胺衍生物,用于制备非那西丁、扑热息痛;第三类是吡唑酮类衍生物,用于制备安替比林、氨非那西丁、扑热息痛;第三类是吡唑酮类衍生物,用于制备安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。基比林、安乃近及
20、保泰松等。6.3.1 水杨酸衍生物水杨酸衍生物COOHO COCH3乙酰水杨酸(乙酰水杨酸(Acidum acetylsalicylicum)又名阿司匹林()又名阿司匹林(Aspirin)。本品有较好的解热镇痛作用,其消炎及抗风湿作用也较显著,比本品有较好的解热镇痛作用,其消炎及抗风湿作用也较显著,比水杨酸钠强水杨酸钠强2-3倍,用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝倍,用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝痛,对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效肯定,临床痛,对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效肯定,临床应用十分广泛。应用十分广泛。阿司匹林的工业合成路线以苯酚开始,在压力下通入阿
21、司匹林的工业合成路线以苯酚开始,在压力下通入COCO2 2制成水制成水杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化,即可制成阿司匹林。杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化,即可制成阿司匹林。6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体OHNaOHONa150160 CO2,0.4MPaOHCOONa稀释H2SO4OHCOOH乙酐COOHO COCH36.3.2 苯胺衍生物苯胺衍生物对乙酰胺基苯酚,别名扑热息痛,是苯胺衍生物药物的典型代表。对乙酰胺基苯酚,别名扑热息痛,是苯胺衍生物药物的典型代表。生产方法:对氨基酚乙酰化。生产方法:对氨基酚乙酰化。其他的生产方法还有:(其他的生产方法还有:(1)在冰醋酸中用锌还原对
22、硝基苯酚,同)在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚,同时乙酰化得到对乙酰氨基酚。(时乙酰化得到对乙酰氨基酚。(2)将对羟基苯乙酮生成的腙,置)将对羟基苯乙酮生成的腙,置于硫酸酸性溶液中,加入亚硝酸钠,转位生成对乙酰氨基酚。于硫酸酸性溶液中,加入亚硝酸钠,转位生成对乙酰氨基酚。对氨基酚,合成过程如下:对氨基酚,合成过程如下:NO2H2NOH2NHOHH2SO4NH2OH催化剂6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体6.3.3 吡唑酮衍生物吡唑酮衍生物NNH3CH3CORR=HR=NCH3CH3R=NCH3CH2SO3Na安替比林氨基比林安乃近安替比林可用等摩尔的安替比林可用等摩尔的N,N-苯基甲基肼
23、和乙酰乙酸乙酯在苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160 油油浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林,然后蒸发浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林,然后蒸发除去水而得到晶体。除去水而得到晶体。6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体NNORR=HR=OHR=ORR=C4H9保泰松R=C4H9羟基保泰松HR=SH2COH2C苯磺唑酮吡唑二酮吡唑二酮-3,5类药物类药物6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体6.3.4 2-芳基丙酸类非甾体类消炎药芳基丙酸类非甾体类消炎药2-芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬(芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬(ibuprofen
24、 1)、酮基布洛芬()、酮基布洛芬(ketoprofen 2)、非诺洛芬()、非诺洛芬(fenoprofen 3)、氟比洛芬()、氟比洛芬(flurbiprofen 4)、萘)、萘普生(普生(naproxen 5)等是常见的止痛和非甾体消炎药)等是常见的止痛和非甾体消炎药ArCOOH*COOHIbuprofen 1COOHKetoprofen 2OCOOHFenoprofen 3OCOOHFlurbiprofen 4FCOOHMeONaproxen 56.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体合成布洛芬的工业化生产(称作合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)法)HF(CH3CO)2OOH2O
25、HCOPdCl2(PPh3)2COOH萘普生的合成:萘普生的合成:方法方法1以以6-甲氧基甲氧基-2-萘乙烯为原料羰化反应合成:萘乙烯为原料羰化反应合成:H3CO+CO+H2OO2,THF,室温PdCl2,CuCl2,HClH3COCOOH6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体方法方法2 1,2-芳基重排反应合成法:芳基重排反应合成法:H3COCl+ClBrOAlCl3CH2Cl2稀HClH3COClOBrTHF,96%H2SO4甲醇甲苯Na2CO3H3COClH3COBrOCH3ZnCl2甲苯,回流120animal charcoal重排反应H3COClCOOCH3H2,Pd/C甲醇溶
展开阅读全文