执业药师-皮质激素课件.ppt
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1、重庆医科大学药学院药理教研室 孙文娟概述 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)(GCs)是强大的免疫抑制剂、抗炎药。也是“双刃剑”:改变病理过程的同时,也会 导致新的病变。对GCs的病理、生理作用认识不够或不恰当 的使用,其不良后果将会超过原发病本身。(一)、药理作用和作用机制:产生部位:肾上腺皮质束状带释放调节:图:HPA轴:下丘脑(CRH)垂体(ACTH)肾上腺(GCs)作用:生理剂量:三大代谢,尤其糖代谢 超生理剂量:药理作用:强大的免疫抑制和抗炎(抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克)近年来有研究显示GCs亦具有增强炎症和免疫效应与GCs的不良反应有关。作用机制:GCs与GCs受体结合作用于 转录过
2、程 转录后抑制:是GCs的主要药理作用。转录后激活:是GCs的促炎作用相关。GCs的促炎作用:促炎和刺激免疫功能,表 现:促进炎症因子表达:减少抑制因子的表达:促进白介素(IL)-1/Toll信号转导通路中IL-1/受体相关激酶(IRAK)表达促进趋化因子受体(CCR)如CCR1、CCR2基因表达促进补体中的促炎成分(C1q,C3、C5)及其受体基因表达C1酯酶抑制物C1-INH、C4结合蛋白C4bp影响免疫应答:诱导天然免疫应答:增加Toll样受体(TLR)4和(TLR)2表达 抑制抗原提呈细胞(PAC)减少(TLR)3的表达 使宿主对病原体反应增强 抑制获得性然免疫应答:抑制抗原提呈细胞(
3、PAC)诱导生成Th3(二)、对代谢和系统的影响 1糖代谢:升高血塘、降低糖耐量、导致激素性 糖尿病。2蛋白质代谢:减少合成、增加分解、导致负氮 平衡,增加尿钙排泄。低蛋白血症、皮肤变薄、肌 肉萎缩、儿童生长发育障 碍、骨质疏松。3脂肪代谢:促进分解,某些部位合成增加 脂肪异常分布。4水盐代谢:利尿:增加肾血流量和肾小球滤过率。潴钠、排钾:与醛固酮结构相似 高血钠低血钾。5心血管系统:功能增强:心肌收缩功能、传导系统功 能、血管对儿茶酚胺的敏感 性,改善循环。功能减弱:长期大量应用:心肌退行性变 和损害:心肌收缩力降低、心 功能不全。6消化系统:增加胃蛋白酶分泌 胃、十二指肠溃疡。7血液系统:
4、红细胞:延长寿命。中性粒细胞:外周血白细胞增加。嗜酸粒细胞:抑制释放、加速破坏。淋巴组织和淋巴细胞:抑制淋巴组织增生、溶解淋巴细胞。巨核细胞:活跃。血小板:数量增加。8内分泌系统:抑制HPA轴:久用:肾上腺皮质萎缩;应激:易发生肾上腺危象。9中枢神经系统:解热:阻止内生致热原对体温调节中枢的作用。降低颅内压:使颅内血管通透性降低,减轻脑水肿。中枢兴奋:提高中枢神经系统的兴奋性:欣快、多食、肥胖;失眠、精神症状 脑内有GCs特异性受体。10皮肤:长期应用:创口愈合延迟、痤 疮、毛囊炎、皮肤变薄、毛细 血管扩张。二、效应基因组效应非基因组效应总效应机理GCs与胞质GC受体结合,影响基因转录发挥效应
5、生物膜介导基因组效应+非基因组效应与剂量的关系任何治疗剂量都可产生GCs浓度较高时产生7.5mg/d:为基因组效应显效时间30分钟后出现数秒、数分钟内出现剂量依赖性(以泼尼松为例)30mg/d:明显;30100mg/d:减弱;100mg/d:趋于0。30250mg/d:明显;250mg/d:减弱。7.5100mg/d:明显250mg/d:效应不增加 (二)、剂量的划分:根据“基因组效应”划分,以泼尼松为例:见表2:剂量(mg/d)小剂量中剂量大剂量超大剂量冲击疗法7.5mg/d7.5mg/d30mg/d30mg/d100mg/d100mg/d250mg/d 占据GCs受体数 50%50%100
6、%饱和度随剂量增加而增加,至100 mg/d时达最大值受体达饱和“非基因效应”增强不良反应几无随剂量、时间延长、加重不良反应重,会影响药物代谢动力学和受体的合成表达,不良反应重几无临床应用维持治疗或替代治疗大部分自身免疫性疾病,起始剂量常常30mg/d不宜长期使用不宜长期使强调剂量非常大,而不是间歇给药“超大剂量”:“非基因效应”增强,100mg/d和100mg/d疗效有别;对“冲击疗法”的争议:250mg/d泼尼松命名为“冲击疗法”是否合适,因为用药数天就减量或停药 此剂量的“非基因效应”如何体现?(三)、剂量换算:见表3:药物氢化可的松可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙地塞米松倍他米松等效剂量(
7、mg)20255540.750.5 (一)、不良反应 1反跳现象:2虚弱征群:3应激危象:4其他常见的反应:医源性皮质醇增多症 激素性糖尿病 骨质疏松和股骨头无菌性坏死 肌无力(泼尼松10-20mg/d)和肌萎缩 电解质紊乱 低蛋白血症 诱发和加重感染(泼尼松0.3mg.kg.d):尤其是真菌和结核菌。诱发或加重消化道溃疡(泼尼松0.3mg/d)诱发精神症状(泼尼松30mg/d)生长抑制(泼尼松0.5mg.kg.d较轻)眼部并发症:青光眼、白内障、真菌性角膜炎 致畸 注意认真鉴别的情况:应用大剂量GCs数周或出现发热、头痛、咳嗽症状:是原发病引起还是感染?接受大剂量GCs特别是“地塞米松”治疗
8、数天后出现精神症状:是原发病脑累积还是GCs所致?“可逆性脑后部白质脑病(RPLS)”GCs所致,易与红斑狼疮脑病混淆。(二)、GCs应用中的误区 1无指征地使用超大剂量和“冲击疗法”:依据:临床研究结果:40年代:建议用GCS严重全身感染治疗。1951:Hahn等报道氢化可的松对严重全身感染有理想的治疗作用。1976年:Schumer等报道大剂量强的松龙和地塞米松可显著降低感染性休克的病死率 90年代初研究发现:小剂量GCS可明显改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标,提高逆转率。1995年:Lefering和Cronin经过荟萃分析不支持大剂量GCS严重全身感染治疗 1998
9、年:Bollaert等发表了重新评价GCS在严重全身感染治疗中的研究报告:应用小剂量GCS(氢化可的松100mg/次,1d3次,连用5d),可显著改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标,提高逆转率(68%:21)。2002年:Annane等报道小剂量(氢化可的松50mg,6h一次,联合氢化可的松50g,每日一次)、长疗程(7d)补充CGS可以降低对血管活性药物的依赖性和死亡率(比对照组降低50%)。2004年:美国国立卫生研究院(NIH)、英国医学杂志(BMJ)和Cochrane协作网等著名学术机构荟萃分析,结论:GCS的剂量与存或率呈线性关系,少量、长程GCS替代治疗能降低死亡
10、率。新进展:治疗全身性感染由超大剂量和 “冲击疗法”转变为“生理剂量替代疗法”理论依据:感染性休克的病理生理变化中,功能性或相对性肾上腺皮质功能不全(functional or relative adrenal insufficiency,RAI)和GCs抵抗综合征(glucocorticosteroids resistance syndrom,GRS)扮演着重要角色。肾上腺皮质激素的分泌量与病情的关系:正常:276-552mol/d,(10-20mg/d)血浆中皮质醇有游离(10%)和结合(90%)二种形式。应激时(疼痛、发热、低血容量、外科手术)分泌增加,为正常的3-5倍,游离型为主,持续
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