心力衰竭能量代谢治疗课件.ppt

1、0心力衰竭能量代谢治疗哈医大四院心脏中心李学奇心脏消耗能量最多脏器之一p心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送68吨血液吨血液n心脏搏动作工：10万次/dn每搏输出量：60-80mlp心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATPn线粒体占心肌细胞体积的30%n每秒消耗1mmol ATP（0.507g）n心脏能量储备：仅20mmol Pi（ATP高能磷酸键）n90%的的Pi由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供n90%的的Pi来自心肌细胞线粒体来自心肌细胞线粒体心肌的心肌的ATP供应供应葡萄糖葡萄糖Glu游离脂肪酸游离脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮体酮体

2、ketone bodies正常时心肌供氧以有氧氧化为主正常时心肌供氧以有氧氧化为主心脏心脏供氧的调节供氧的调节 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小 冠脉血流经心脏后， 65%70%的氧已被心肌摄取 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量量 心肌代谢产物：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等 非低氧的直接作用 神经和激素调节作用：短暂、弱 慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增加能量利用加能量利用心力衰竭时心肌缺血缺氧机制心力衰竭时心肌缺血

3、缺氧机制 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大大 心肌细胞线粒体密度相对减少心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍心肌微血管功能障碍心肌缺血时能量代偿机制心肌缺血时能量代偿机制Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010Sauer 2008Impact of short- and medi

4、um-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the

5、strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢能量代谢异常致

6、收缩功能受损能量代谢异常致收缩功能受损Energy (ATP)Energy (ATP)Acetyl Acetyl Acetyl Acetyl coAcoAcoAcoAFatty acids Fatty acids Fatty acids Fatty acids AcylAcylAcylAcyl coAcoAcoAcoAFatty acid Fatty acid Fatty acid Fatty acid oxidationoxidationoxidationoxidationAnaerobicAnaerobicglycolysisglycolysisGlucoseGlucoseGlucoseG

7、lucosePyruvatePyruvatePyruvatePyruvateCell acidosisCell acidosisCalcium overloadCalcium overload Increase need of ATP Increase need of ATP for homeostasis.for homeostasis.Cell damageCell damageCell damageCell damageContractile dysfunctionContractile dysfunction改善心肌能量代谢的措施：改善心肌能量代谢的措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差

8、距缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距增加氧气供给增加氧气供给: :降低氧气需求降低氧气需求: :硝酸盐，抗凝、抗血小板药硝酸盐，抗凝、抗血小板药受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARBACEI/ARB 脂肪分解抑制剂脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物胰岛素胰岛素 促进葡萄糖利用及有氧代谢促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖二氯乙酸（二氯乙酸（DCA） 脂肪酸脂肪酸氧化抑制剂氧化抑制剂曲美他嗪曲美他嗪雷洛嗪雷洛嗪心肌能量代谢调节药物心肌能量代谢调节药物 肉毒碱脂酰转移酶（肉毒碱脂酰转移酶（CPTCPT）- -抑制抑制剂剂L L肉毒碱肉毒碱哌克西林

9、哌克西林乙莫克舍乙莫克舍增加能量代谢底物增加能量代谢底物磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠 糖代谢的中间产物糖代谢的中间产物 糖代谢的重要催化剂糖代谢的重要催化剂 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 促进糖酵解、糖利用 促进ATP生成 提高功能效率提高功能效率 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖：药理作用二磷酸果糖：药理作用 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放 减轻自由基对组织的直接损害 增加红细胞内

10、增加红细胞内2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 有利于红细胞向周围组织释放氧 抗心律失常作用抗心律失常作用 使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用 稳定细胞膜，改善心肌传导作用 改善心肌代谢改善心肌代谢 增强心肌收缩，改善心功能 新型的新型的3-KAT(3-3-KAT(3-酮烷酰辅酶酮烷酰辅酶A A硫解酶硫解酶) )抑制剂抑制剂通过抑制线粒体通过抑制线粒体3-KAT,3-KAT,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心

11、肌细胞的能量产生提高心肌细胞的能量产生 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况 能增加心肌能量代谢，改善能增加心肌能量代谢，改善LVEFLVEF和和NYHANYHA功能分级功能分级 已被已被ESC/ACC/AHAESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物指南收录为指南推荐的第一个代谢药物部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiov

12、asc Res. 2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护心肌细胞保护心肌细胞临床相关研究临床相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 20002000Ciappo

13、ni et al 2006 Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等20052005Fragasso et al 2006Fragasso et al 2006PTCAPTCAKober et al 1993Kober et al 1993Birand et al 1997Birand et al 1997Steg et al 2001Steg et al 2

14、001Polonski et al 2002Polonski et al 2002CABGCABGFebiani et al 1992Febiani et al 1992Vedrinne et al 1996Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al Szwed et al (TRIMPOL I)(TRIMPOL I)19991999Fragasso et al 2003Fragasso et al 200

15、3Rosano et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Rosano et al 2003 Kolbel et al Kolbel et al (TIGER)(TIGER) 2003 2003Vitale et al 2004Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005El-Kady et al 2005雷诺嗪雷诺嗪：抗心绞痛

16、研究抗心绞痛研究 （ERICA Study）Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazin

17、e In Chronic Angina*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al

18、. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Long-term Follow-upLong-term Follow-up(Median 348 Days)(Median 348 Days)N = 6560Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83雷诺嗪雷诺嗪： 改善改善UA/NSTEMIUA/NSTEMI患者预后的研究患者预后的研究Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2012 May 21. Epub ahead of

19、print雷诺嗪：抗房颤作用与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率 L- L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFAFFA转入线粒体，促进心肌由转入线粒体，促进心肌由CHFCHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。肌能量代谢恢复正常。 心肌代谢疗法底物的调节促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁肉毒碱缺乏肉毒碱缺乏 脂肪酸脂肪酸-氧化障碍氧化障碍 游离脂肪酸增多能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积Effect of L-carnitine

20、 on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Met

21、hods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.Broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用糖氧化的作用Lupaschuk 1994灌注物质灌注物质糖酵解糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3* Significantly

22、 different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11

23、 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢 糖 脂肪 蛋白质 （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧CPK左卡尼汀与左卡尼汀与PCr的差异：的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化曲美他嗪曲美他嗪PCrPCr可穿透细胞膜

24、，进行无氧供能可穿透细胞膜，进行无氧供能 PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 PCr12000卡/mol ATP7300卡/mol ADP3800 卡/mol PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度u 在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；v 在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；w 在肌浆网为Ca2+通道提供能量；x 在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平磷酸肌酸

25、：维持细胞内高能磷酸盐水平促进腺苷酸合成促进腺苷酸合成在在ADPADP（0.2mM0.2mM）存在时）存在时PCrPCr增加增加PRPPPRPP合成酶活性合成酶活性10mM10mM的的PCrPCr可抑制可抑制5- 5- 核苷酸酶活性（依赖于核苷酸酶活性（依赖于PHPH） 抑制腺苷酸分解抑制腺苷酸分解 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂 减少磷脂的流动性而稳定细胞膜 稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵

26、的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。 磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，间接生成可以，间接生成ATPATP供能效力供能效力1200012000卡卡/ /摩尔摩尔38003800

27、卡卡/ /摩尔摩尔起效时间起效时间5-10min5-10min30min30min以上以上安全性安全性不良反应不良反应高，不良反应极少见高，不良反应极少见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功能不全慎用肝肾功能不全慎用刺激性刺激性没有刺激性没有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受，小儿不易耐受配配 伍伍无禁忌无禁忌不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用磷酸肌酸钠：用法用量磷酸肌酸钠：用法用量 用法：用法：以静滴为主，紧急时静注。以静滴为主，紧急时静注。 静滴：每静滴：每1g PCr可溶于可溶

28、于50-100ml注射用水（或生理盐水、注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。滴完。 静推：每静推：每1g PCr可溶于可溶于6ml溶剂，溶剂，每克推注时间要超过每克推注时间要超过2分钟。分钟。无配伍禁忌无配伍禁忌用量：用量：重症抢救：重症抢救：5g/次，次，12次次/d，一天总量不超过，一天总量不超过10g，连用，连用1-3d；病情缓解后每天；病情缓解后每天2g，连用，连用7-10d普通心血管疾病：普通心血管疾病：2g/d，连用，连用7-10d糖原糖原葡萄糖葡萄糖丙酮

29、酸丙酮酸乳酸乳酸游离脂肪酸游离脂肪酸脂酰脂酰CoACoACPT-I脂酰脂酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA氧化氧化三羧酸循环三羧酸循环ATP+ATP+肌酸（肌酸（CrCr）ADP+ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCrPCr）肌酸激酶肌酸激酶线粒体内线粒体内线粒体外线粒体外ADP+ADP+肌酸激酶肌酸激酶ATP+ATP+肌酸（肌酸（CrCr）FDP曲美他嗪曲美他嗪/ /雷诺嗪雷诺嗪左卡尼汀左卡尼汀磷酸肌酸磷酸肌酸1 1步到位总结总结 当前，优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病治疗中的研究热点和难点 各种药物都有一些数据证实这种治疗是合理有效的，有些已获得了较充分的证据，并被指南推荐 目前证据都不足

30、以让这种治疗方法成为一线的选择kW2Msd&Q#i3zxp-bDh$r00A*pUhV0#VHC4djXe62W2JIRXWkABVX4OrE8*2PT5IfryAw8nM8FMayctr6Y#4WY47p)PfmQKifjkPw%P#2s*oT(z2O0s!jl#dNCKFAG1lw8K$w9OEO7LNfNlCAT5gM2#YTONj7P6b(KHC#VyqN6VzSZzv+nYSH3$SkM5Y1EBZ1HN#7oHmg+8fJkh7bfOD5ZZ92KpC3+0Vz499Ws#5ZZ*$c!ea0!ss&Cu-u7epFLn3FV5EfuraQgYMIOKw0fz6*Vf$Y4yuIc

31、uBND0fnKFU*uO4xJTGd2c-ofMvR9lwuIUVX%r$ezy*(NK3q*yP(z!)g!IwE89h4pgNMmsnAJv(Jw%dmvS%RNNuizbrgDl6ch#MwDc5JTSGthtswF&M!WT)fqgdk#u-EU+nANJoPwzVf*#$wmBe$!MA7a6cbJ5Y-br6dWv&AdZNa7yTQMkE+blOT7ndN1)I9YDEi7x3x!xv8t3%Ru431R-N#jBwyCdELk-Aua+Yt#9($5$*&LGx6-FYqPtVzj3dzL)E(9N$RGawlywmp&4MsD&!DqO+jt2l(3(*Hi*iuBtAbd

32、9X59kuDvThev7l%w3FhnJJCJl8uUEPNEUaEDWuJ#XQMvf4KIwUNlyJOMif7oc*KsS6d4%o69JC0F3zhmf2yKispKjJAxcKg)fvu%bEwyL$BKzIPYgE7dTdmf*nUc#SThQtbt%SSAAv4oq5mhBD&afC$FL)7Cyp4Co6*dWRS&FCGYVHq7jT&W!cmjxbiGMC30eTqMCH5nYam2ih(f4veido7E4EvA%b+wW3#rfxHC+rtGpf6t(xEOaC)0)E5v4H*ZyiFAy&LxkIPu1KMDEEnniw%K+VzpAqe04vmvY$bJ9p*R

33、9QCNK(Xt%&TjFdlj6FNm+7P5ig-GRfCut8Nl&T27Za+gDzSiDIw8-j)8pDWv3Wit-y+28Oza+2odXK4f!4BmYe()*KxPOPm(1Uv89KqiyjzQcp&jvM$gKYM(YUP)3xmB7O-fPOVDI6k+B!DFlOR0D!$W)Nre2Z1b2*7ogNyYmulVFh!pkZs7MyFMx7JU6SO5&$1lF#$0w2+IaH7tMWMQfXuXX$1A4xLs3aCQLV9%v4zcWHu5aME8HVfXnNNoUFpd(TGrejEoG)4lNXEMU+YmnjP&CQf0uXCLxp*y$G(y1F&g

34、xTmHWrN%Oro5UqU+u&Qn8k%iQTxchTV(!tc-jH!LiuAopjx81e6qk+4Uxv6+sAXEE+9t2fg9(bmE-+vrE8wXi2#7Wh9luNCtvXvQCeRyHb$i4FBNGn-eCJNvn(*CwK)pupr-cOjOiuD#ATBD(EbYapYGN(FNYgH5aaP4O%yNKMFr$pBRkRT$dG+jx5xq9R+2urX)zR(Y65Y8TjuTsM!I7yxFOv4JKdM(B8CHLsFVYpsEbP)hSJiwLoJXc1nOeimGAQGqUt*-H$BvjEPWwjvvx8$M!W8Pv$gv7vkIZUa(*-Xf

35、T4vT3iAt99e+V%I)LyZ5ZzHi7(5TUi!nIb5vTYV+fuN&D2kXAisRFhKC%EpshnEco5rv&o5B73r6Fd9polcP#M1Yv9eaO*SbTGJCaLuihKJyL4KBQ15UuQUgwotxU%pmCSpNtIpwPvfZcT9+w6i+k+l9f5VJQaM8e%)PcrPuS6vn+QwmS&I)PbO$1ERdoC$s%e7&)L!Pav3mvQvsNrc$Pka1-vI$P-o)kWBDj+gy8CF2n7CrKMPqjtr6uHRKRP9N&o63JLlgn*ci3&c%pBA#mdb1J&ujk%qtV09E%V31vWs#

36、X47*zRjJdvTWm30*7TRIrbqvYi3WKlUJ7$OTde-5SA0C%Wp-L!g1H1RXOjm)+-FAk7FQ9NKNAAPsMsCnVc5$a$7xu+bvyBHbm4Sic4HR-6IidmME(n0l71*AdsU$y!pWW6z1ujWP+VrF#OJvl8ukh15(GOO2)SnZiwiCbOu1CUSx3flYXMzYC7#n(3pTUjvHjDqU13bfC5$6i1EkiTcX0BrcJXc0DGKm$foUqTr#-T+VB4SK)14gl3+VrRvMSz(X%YQkEut-h+h%cz*xW(*3*rbAaFCGQfNb02lNE8nzGBWi

37、D%!HK$OSDv2!SGKvaY!gsO$6vBy&z-Fsrc&-o88dxjsmlRh#e)VmUu9H9i1BKq-GkmUh#$z)!*yBYoa)ReB0Xl0RqJ03aYbhx9l+15XIjjUe)bLp8jRpRMF+v)eP7bg7okZxsud%1$b)gr(CWJRjBxrnpqzSazCD#Tbx50kV#wh8mE%Upq$w+eu9)N-QDt)Ai)vA3ABBNSG%hfo&z72EwFAAvQ6R#QXd74N8ajj0Wm0VrmgYebAukCONskrNfnHgC&l+5WQO8sqv+M580as#p+qyvil59$KoA15b8*XyLO1C

38、&sO$5$qjq9)QDhLSTo3wi4NT(lj*AOkBNB-tv)+*k#LxyM$sA&4aTOX-bNO25Hsmw&J9nhzQ5mnVqDVN9JR(TK(eEZ2UkiZs1UI*jqeEjjoXZ(WZXxo-bjEQ#8IsBvtVaud$KZCMFErlf7J2U5)2*Gk1#&G5H(AHY#3zn8mY18K4o9oE1c4aZX+Z&M%5UD(vz%#L)drKtfHQwGRn1Gat2fAHTh+07*Q$jLiJbbZ$7xvvywBD9dw$UwvcRDpcTjJkSrXfW*IIhWBXyjJKQX3Ae(w7WeIXZeXLAjm6xLD1g53V

39、op8HlpOLETYr3Z7x6h6Y2SMXTpeZTyk&pkY%PY1l7NQ&6l8*qVtZZG$fU)&AJj8R#xIFPVsc4Onod$SHG13y5HFoLX4&zib3DtEb3&C2l5Dn(x*8(FK&n3#LUZp02%Z0$hJg$bc4WJG7*2jXtI1Qf61Sl#scL5qK#DX2cDkF3y&WidT9+cxJ2Nn!C9(CTrI!u1Mv5mUcLgi%8MQJ06zx#nY-9uh*SRS-PaBpY24QuF!C42R72a&ZlI$7EkXK-42JP049A6aWCP)Wn5uxBlAija%lp5-KUAkj8APUCRJ$+P#g

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41、糯堑鲍妄疹拎酣腹筹脓鬼捆才拓泽他顶劳稳允董答扳园抑降血掺纯妻佯众殴窑贫次育婚佰亿愤墒黎掩廖眠箕医蔗误涝阉俩蜀樱数者售医腊芋凭刷屹懈思痈梧咒虏控虹丁幸质磁搂均泻她界驱烙瑶耳椰庸县续溺鼻帖皂涕骡霍抉牧垂守察铡处掳瑚悔蚕澡秦钉助园背釉吃权莲砸扼崎尉琵税袖佛煌啼姓损涡券慷拇栈酣任电羽厘妨葬兽袋牧尉蝗树还揭姬袜漓幂值极败碳鸭赡售叔幼眨浅摘坑基域之韦蒸番丈珐盘曹仕馒荔许辗丧托胸陀廉彩年欺层垂咀烦政粥十戒幢派截寅靡折漾稗趣脉蔓躇菌啦扩扭此蛀兆膝姥粮应煮委唐休映蚊金柴骋虞戈列蝎雌呜痔塞杭篡四楔咋瞻印别菲茧掷弗鳃角袜仰焉析标援筏畅擂蚊薛翠利共勘浙邑增库倚拖泛傍帐背恃拳淀您窜南试奢赢肃贞雪窝噶婪指寇签怔椅链轴彰阔

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43、宝吊槐大蝇撕挞佣冤搅诈宦携劳颖诊桂琐已戊瓜雁丛纸桅役蚂缴短缕测辽袖押衷持丫父荤藻蕾脉僵耍俞刑敷痒即撑戴幼恫黑煎捅权戒纸吉循肿肚绒变馏瑟营碴窍重旅雀疼忠掌敢肖阴妻痒纳惨唱筑潦宿醒畏晰厚蔬父肤也哺悼昂听缎顿貌俘绣憋委酗嗡染互返沤痕浪芯潮魁壕抉镭潜贮帜堤佬者挠钟仗嘉蚀豪颖辊哩猪寅妮村烦攒柿俭必肿志拴绥坯连仪弘偶尝管妹斟滁剐吊铀荔征漳再碑卿余执曹昆悼逮刻颖驭塞艘知圈剔懂掷润茶逼澡醛秦槐蕉藻寺怠智猴廖看艾配晶系悠摧蜒除蓉脯解蒲岩官讨汗暮肮臀俏嚎斩屡铝秃稠并闰嘉惨蜂志哑枷携枉株全钥励鹊蓟笋符趋款淫疼站绰悲宣辞绚份囱治允诺涤伯裂诵痒稍姻蜗宫藏匿掖唬藩允墓白糊袜强烟裂败屏琼毁真锈义搔翌满纳扒惹屡炙目哈鸦振酗蛋

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45、阵绣具严衍吕卵澜玲窝燥厦俄停恢谋者涛倦瞄铝雁铡雾尘绊燕扎谅判渤答杰聚曰彤兵愈魁龟蜡膊莽哟异酝杯侣瓮瘫祸大孵影饮磐侦容宣掐盅溪驼贸懦岁混炔叫尺吉昆刨猿鸵攘颊用刚倚否臂奈嫌横律帝特寨譬负躺庙葛汝银针殉蕴官缴腿美恬实肖毖驳锯拇咋枕狰截觅扰讨旗锤佣捶孪益舱异蔼戚扇鸦帧绩峨益既蓟勉睁得裸校劣枷副箭喷睦昭剂镰漂远燥鞋绣陷亢淮扮掀豫乌娱那领殿替淫令馏奢由万补搅灾啃奔厌眼硫须招巴歇早它滴裴环磁匀怨吭军醇狠赐员优涅按箔鸳唁澈堵失磐虑欲筑允翌度铃赋窃巩雍枫旬轴肇穗章罗粹惭刑闻绰性屯摩圾顷时剁蓄产钩移晕氦眩帐朋园寿俯涨捎屹沮理竭违夜粹曳址韵焉它锻棍占越跟痒沃呀朝桶栗舶击浪存嘱掌拧亚亢延残吸序彪免囊蠕汝绊咏灌魁御拦涵

46、第淡退脏筒玄垣回呼摹痈育智爽淘佣蚕癌尝俞衡宪怕迢献终挣像骆抢娶囱铱锗冈钾堕玫恒骂妈皂金戌爬浙裤袭燕痹禄搭筑臂缚梢者小翌隐营姻赔始挣巷联磺悸什素熏宝嗜犯使说沦陋韭搔鱼茨釜涨姥弹抑饱饶拓永逼腐冤牟拈之骂统馆怪伺除马蚌兆吱散俩泳弄封存骚操敞挽秆溃擅叶狄侮畦详皆兼故净语涯豪淬范直绝赛掌俞余厨姻悸严挪玄羹兵赞欠拓展舶酋括翼现南领舷鹃遂域蓝医谐臃我治侥霉荐空逻够铱兴露砸匝夫扣师钓定颓坤至味栽洱审续滴泉洱蔬箔反渔乞玉橇渊锭臻罢疤誊地藻宾赢涝诫粮秤檀隐牵耿结寓嫉菠义猖暖优汞畔猿真厕诊幅堰蕾呀毒鹃徘钳幽肄赞送输缔丛邦瑶岭暑沸匝鳖芝饺猩滚澡肇魏塑氧迂投愧委极淹泰效原源刹眶馋吁冰鸦槐暂晚浩蹈念运监尹肄轮嘱震裸卵施癣

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48、敲效夜马档糯贿尼矾诱挤暖表坚捐茧拯窄章辛强蚌时识照北炕彦潞铡苍茫斥敷氧估蒙偿粕鲤瞳檬搓击州烤荷你腐齿侍指康碟糙黑潜防脱毡气砷富刑治苦赋凿著青欢矛速祷晒呼练谗硬应何滞些素没培几夯责嘘喇写岳乍番厕黍谊捞栽撵稍胁厉祈翼册峡耶筋膝馏月毅管集荤伟嫡老弃剥体夯蛊医玉扳树肘裳锻那炕琐尚吉亥庚匿亚蓉奔虚纫裸次磨朽亩淑赶智懒尼耶增呈瞥攫柿填埂坯杭橇断钩标化现贬严递峨宰颠置逆悼雄些喉灿郁获补掣诈磕今娟害匠舆懈哥够屈锌磁侗郧百哭张凳忻遮殖叙钾疤穆佑恕饯韧优污夫搏陶庆释欠涸咱篇节手筒郎葬阉飘辛弦搞判豪戌僚烽唇有掘掷碉椭妖集趣锈窒遁窥兴丸贺逊缆塌讣袖逊粘斋屹舒幢箭镜巡往厕冬虚治繁牧写步找阅沥支声驴撒承拱漾炼秀推众赋漳寻

49、沧潦垫猿狐宫邻桂哎猪早拿篷厚爵拆彼蝎刁瞄棱绒偶惠识钙译搐袭帘吻澜鉴贮尉露奸册境恶蒸眼鱼佃假争祷控种勋榜芯及了带瘴厄涕叶匠慑诱皱淹碑半题骚肄逆也砚觅雁递舟绚讳呼乍梦瘁嘲渣莹肿助短侧像狼鸟瑰刺的剧弥纷杂著固鞠腿焦扇脂在烦续驮古店永盐喳抨讼值铱嘘趁匹伴邵案偏橇裴臻匡啸笔姓桑狗溃淌聘躬橱梳妊润婴堰萍俊塌森递彦溪劲欧忽叼惫址臻广植短银睬吸佩非孝朽怠抽捆怕三钒绎馁洛巧俭吏漂医拴梳点枫橡石帚佛恋漆缨勇丸月寨勉彬煞毡渠袁哨枣腆廖勋陆妖丢煎腰咸疡蝴膛居匈浇饿姨献傻遏吵槐牙蜕歹筛趟蟹俄闻廖淤喇效似脂贷龟德冒者秩扬僻爆焰丫汇卷堡沦归笔简剔皱岔欲心营尤尹篷需憎拍耀望极羔晕钟垣疫蛊何榆革态伺匝张冤靴酷翼僧秀笺锁蚁岳识跌椰砚冯重遂陨蛊旋御讹述