乳腺癌专题-靶向治疗的加减法课件.pptx
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- 乳腺癌 专题 靶向 治疗 加减法 课件
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1、乳腺癌:靶向治疗的乳腺癌:靶向治疗的“加减法加减法”肿瘤创新药系列报告之一证券分析师:闫天一 A02300517060001研究支持:暴晓丽2018.07.13选择性抗炎药2前言 我们于我们于2018.01.10发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症,而创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症,而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据,为此我们特推出肿瘤创新药系列专研判需要综合研发、临床及市场数据,为此我们特推出肿瘤创新药系列专题题以中美临床指南(以中美临床指南(NC
2、CN/CSCO)为基础,参考大量文献,分癌种研)为基础,参考大量文献,分癌种研究梳理,旨在探索靶向治疗方向,供各位投资者参考。究梳理,旨在探索靶向治疗方向,供各位投资者参考。表表1:中国城市居民前十大死亡原因(:中国城市居民前十大死亡原因(2016年)年)图图1:癌症细胞十大特征及其对应治疗方案:癌症细胞十大特征及其对应治疗方案疾病名称疾病名称恶性肿瘤恶性肿瘤死亡率(死亡率(1/10 万)万)构成(构成(%)位次位次160.07 26.06 1心脏病脑血管病呼吸系统疾病138.7126.4169.0322.5820.5811.24234损伤和中毒外部原因内分泌、营养和代谢疾病37.3420.4
3、36.083.3356消化系统疾病14.052.297神经系统疾病泌尿生殖系统疾病传染病(含呼吸道结核)7.56.586.461.221.071.058910合计合计95.5资料来源:卫计委统计年鉴,申万宏源研究资料来源:Hallmarks of Cancer The Next Generation,申万宏源研究EGFR抑制剂促凋亡BH3模仿物PARP抑制剂CDK 抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-Met抑制剂端粒酶抑制剂抵抗细胞死抵抗细胞死亡亡抗生长信号不抗生长信号不 免疫激活anti-敏感敏感 CTLA4 mAb避免免疫摧毁避免免疫摧毁潜力无限潜力无限复制复制促进肿瘤炎症促进肿瘤炎症组织
4、浸润和转移组织浸润和转移基因组基因组不稳定和突变不稳定和突变诱导血管生成诱导血管生成有氧糖酵解 自给自足生长自给自足生长抑制剂 信号信号细胞能力异常细胞能力异常3主要观点 中国每年新发乳腺癌约中国每年新发乳腺癌约27万人,其药物治疗以万人,其药物治疗以HER2、ER/PR靶点为基础。靶点为基础。整体来看,乳腺癌已是预后较好的癌症,美国整体来看,乳腺癌已是预后较好的癌症,美国5年生存率达年生存率达90%,但对于中,但对于中国而言,乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足,患者用药可及性亟待提升。国而言,乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足,患者用药可及性亟待提升。HER二线用药:二线用药:目前FDA已批
5、准含单抗、ADC、小分子等5个HER2靶向药,一二线用药齐全,而国内仅有曲妥珠及拉帕替尼上市,且价格昂贵,2017年纳入医保内分泌耐药治疗:内分泌耐药治疗:CDK4/6抑制剂目前是NCCN推荐的解决内分泌耐药治疗的主要用药,目前国内尚未上市。三阴性乳腺癌:三阴性乳腺癌:目前乳腺癌靶向药研究最多的亚型,2017年FDA批准PARP抑制剂用于TNBC BRCA1/2突变患者,是TNBC首个靶向药,目前国内尚未上市。对于国内制药企业,我们认为两种研发布局更易把握机遇:对于国内制药企业,我们认为两种研发布局更易把握机遇:抢时间:抢时间:对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点,时间尤为重要,如曲妥珠
6、,仅乳腺癌适应症预计国内适应症达35亿元,看好有能力开发me-too以及抢首仿的药企;相关推荐标的复星医药复星医药(曲妥珠类似物研发进展国内第一梯队)看疗效:看疗效:对于新的靶点,优秀的临床试验数据是销售的基础,看好有能力开发me-better甚至是FIC创新药企;相关推荐标的恒瑞医药恒瑞医药(me-better吡咯替尼上市在即,销售峰值有望达30亿元),贝达药业贝达药业(CDK4/6抑制剂获批临床)风险提示:竞争加剧风险,医保控费风险,临床研发风险风险提示:竞争加剧风险,医保控费风险,临床研发风险主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2:成熟靶点,新秀辈出3.内分泌:耐药后的解救治疗
7、4.TNBC:寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的451.1我国乳腺癌发病率及生存率 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤,据中国国家癌症中心数据,乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤,据中国国家癌症中心数据,预计预计2015年中国新发乳腺癌病例达年中国新发乳腺癌病例达27.2万万,发病率为,发病率为42.02/10万人万人,死亡,死亡约约7万余例,死亡率为万余例,死亡率为28.42/10万人万人,是中国女性发病率最高的癌症。,是中国女性发病率最高的癌症。据文献所述,在每年新发乳腺癌病例中约据文献所述,在每年新发乳腺癌病例中约3%10%比例在确诊时已有远处转比例在确诊时
8、已有远处转移,而早期患者中移,而早期患者中30%40%可发展成为晚期乳腺癌。可发展成为晚期乳腺癌。表表2:乳腺癌是我国女性发病率第一癌症:乳腺癌是我国女性发病率第一癌症癌症种类癌症种类肺癌胃癌肝癌结直肠癌乳腺癌食道癌甲状腺癌子宫癌脑、神经胰腺癌前列腺癌总和新发病例(万人)新发病例(万人)73.342.736.234.827.227.714.410.19.68.86368.2发病率(每发病率(每10万人)万人)53.8631.3826.6325.5742.0220.3510.5815.177.046.5270.59死亡率(每死亡率(每10万人)万人)36.0921.3218.1517.228.4
9、213.827.6710.35.34.31186.15资料来源:Cancer Statistics in China,2015,申万宏源研究6乳腺癌分子分型 2011年,年,St.Gallen共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式,也标志着乳腺癌共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式,也标志着乳腺癌诊疗步入精准医学时代。诊疗步入精准医学时代。靶点类型靶点类型ER/PR()her2(-)Ki-6714%ER/PR()her2(-)Ki-6714%ER/PR(-)her2(+)her2(+)ER/PR(-)ER/PR(-)her2(-)患者占比患者占比24.34%41.30%8.18%13.16%13.02%
10、分子分型分子分型luminalAluminalB1luminalB2her2型Basal总结:总结:ER/PR(+)her-2(+)73.78%20.72%资料来源:3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析,申万宏源研究乳腺癌的靶向治疗以HER2、ER/PR为基础,多数乳腺癌患者为ER/PR阳性,约74%,HER2阳性比例约20%30%,三阴性乳腺癌患者占比较小约13%。表表3:中国乳腺癌患者个分子分型占比:中国乳腺癌患者个分子分型占比7乳腺癌患者流21%,5.7万HER2阳性阳性74%,20万ER/PR阳性阳性13%,3.5万三阴三阴性性曲妥珠+化疗一线一线NCCN:曲妥珠+帕妥珠+化疗CS
11、CO:曲妥珠+化疗绝经前绝经前(40%):卵巢功能抑制剂+他莫昔芬绝经后绝经后(60%):AI抑制剂美国指南美国指南NCCN内分泌+CDK4/6抑制剂氟维司群内分泌+mTOR抑制剂NCCN:PARP抑制剂CSCO:化疗化疗80%,4.7万早期早期早期约30%会进展为晚期20%,2.4万晚期晚期80%,16万早期早期早期30%会进展为晚期晚期晚期20%,8.4万34%,1.2万BRCA1/2突变突变66%,2.3万其他其他二线二线NCCN1、T-DM12、拉帕替尼+化疗CSCO拉帕替尼+化疗中国指南中国指南CSCOAI氟维司群AI+依维莫司资料来源:Cancer Statistics in Ch
12、ina,2015 3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析,CSCO,NCCN,申万宏源研究;注 NCCN为美国国立综合癌症网络,CSCO为中国临床肿瘤学会图图2:中国乳腺:中国乳腺癌患者流癌患者流27.2万乳腺癌乳腺癌888.9%89.8%90.2%75.9%80.4%83.2%75%70%65%85%80%95%90%2000-042005-092010-14美国中国图图4:中美乳腺癌:中美乳腺癌5年生存率差异年生存率差异图图3:2010-14年中美癌症年中美癌症5年生存率(年生存率(%)资料来源:CONCORD-3,申万宏源研究1.2 中美乳腺癌5年生存率尚有较大差异 整体来看,乳腺癌是
13、癌症中整体来看,乳腺癌是癌症中5年生存率较高的癌症之一,但中国癌症患者生年生存率较高的癌症之一,但中国癌症患者生存率均低于美国,其中乳腺癌患者存率均低于美国,其中乳腺癌患者5年生存率相差年生存率相差7个百分点个百分点据CONCORD最新调查数据,超25国家地区乳腺癌患者5年生存率超85%,其中美国更是高达90.2%;中国约83.2%,较2000-04年数据提升7.3%个,但与美国仍有较大的差异。61.169.249.683.257.738.341.156.957.667.641.83224.829.719.835.99.914.194.397.490.290.889.564.164.968.1
14、78.262.636.543.446.72021.233.111.517.4儿童淋巴癌前列腺癌乳腺癌皮肤黑色素瘤儿童ALL直肠癌大肠癌淋巴癌儿童脑癌成人脑癌卵巢癌髓样癌宫颈癌食管癌肺癌胃癌胰腺癌肝癌中国 美国资料来源:CONCORD-3,申万宏源研究类别类别时间差(年)时间差(年)9资料来源:丁香园,申万宏源研究表表4:中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异:中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异美国上市美国上市 中国上市中国上市时间时间 时间时间曲妥珠 1998 2002 4HER2靶向药内分泌拉帕替尼帕妥珠T-DM1氟维司群palbociclibabemaciclibribociclib2010201
15、2201320022015201720172013尚未上市尚未上市2005尚未上市尚未上市尚未上市33TNBC olaparib 2017 尚未上市资料来源:药智网,申万宏源研究中国药物可及性亟待提升 药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因无药可用:无药可用:国内乳腺癌相关的靶向药上市时间均落后美国3-4年无钱可用:无钱可用:国内多数靶向药尚未纳入医保,费用较昂贵,如曲妥珠在谈判降价纳入医保前人均医疗费用30万元。提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控,对于国家来讲有两种做法:提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控,对于国家来讲有两
16、种做法:1)与跨国药企谈判降价进医保容易造成用药短缺2)更加长治久安的方法是加速药品上市丰富药品种类,引入市场竞争控制药价表表5:曲妥珠人均治疗费用(降价前):曲妥珠人均治疗费用(降价前)单价单价(元(元/针)针)21613标准疗法标准疗法人均注射针数人均注射针数单个病人人均治疗费用(万元)单个病人人均治疗费用(万元)21天一周期持续一年天一周期持续一年(17个疗程)个疗程)1430主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2:成熟靶点,新秀辈出3.内分泌:耐药后的解救治疗4.TNBC:寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的1011类别类别单抗小分子偶联名称名称曲妥珠曲妥珠帕妥株
17、拉帕替尼拉帕替尼来那替尼吡咯替尼T-DM1原研厂家原研厂家罗氏(基因泰克)罗氏(基因泰克)罗氏(基因泰克)GSKPuma恒瑞医药罗氏(基因泰克)美国上市时间美国上市时间19982012201020172013全球销售额全球销售额2017,亿美元,亿美元70229国内上市时间国内上市时间2002上市申请2013获批临床上市申请临床3期指南推荐指南推荐一线用药一线用药晚期一线用药二线用药二线用药二线用药二线用药2.1HER2:成熟靶点,新秀辈出 HER2为原癌基因,属于人表皮生长因子受体家族,通过调节下游信号通路为原癌基因,属于人表皮生长因子受体家族,通过调节下游信号通路来抑制癌细胞凋亡,促进其增
18、殖、侵袭,来抑制癌细胞凋亡,促进其增殖、侵袭,HER2扩增或过表达在乳腺癌患者扩增或过表达在乳腺癌患者中占比约中占比约20%-30%,此外胃癌中也常检测到此外胃癌中也常检测到HER2阳性阳性从全球范围来看HER2属于较为成熟的靶点,最早的靶向药曲妥珠于1998年上市,已上市20年,此外ADC、小分子靶向药也已上市;其中曲妥珠以其良好的临床疗效霸占HER2阳性一线用药,而HER2+二线用药竞争较为激烈国内仅有曲妥珠、拉帕替尼上市,并且尚未有类似物及相关仿制药获批,仍有较大的开发空间表表6:HER2相关靶向药梳理相关靶向药梳理资料来源:丁香园,医药魔方,NCCN,CSCO,申万宏源研究12HER2
19、机理图 人人 类类 表表 皮皮 生生 长长 因因 子子 受受 体体 家家 族族 包包 括括 四四 个个 成成 员员 ,HER1(EGFR),HER2,HER3,andHER4,均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。,均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。每个受体包括每个受体包括3个不同功能区:个不同功能区:1)细胞外区,配体结合区域;)细胞外区,配体结合区域;2)跨膜区域;)跨膜区域;3)细胞内区域,具有酪氨酸激酶活性区域。)细胞内区域,具有酪氨酸激酶活性区域。曲妥珠曲妥珠可与HER-2胞外区域四结合,从而阻断配体与受体结合,阻断信号转导;帕妥珠帕妥珠可与HER-2的胞外区域二(形成二聚化的关键区域)
20、结合,从而抑制HER-2与其他受体形成异源二聚体复合物,抑制多条HER的信号传导通路;TDM1是一新型抗体药物偶联物,T为曲妥珠单抗,DM1是一种抗微管药物,其效能可比紫杉醇高达400倍。小分子小分子为酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制磷酸化来阻断信号传导图图5:HER2靶向药机理图靶向药机理图资料来源:丁香园,申万宏源研究132.2曲妥珠:HER2+一线用药,年销售额70亿美金 曲妥珠(赫赛汀)曲妥珠(赫赛汀)1998年于美国上市,是最早上市的靶向年于美国上市,是最早上市的靶向HER-2的靶向药,的靶向药,曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌HER2阳性患者的生存时间,自上市以来
21、,曲阳性患者的生存时间,自上市以来,曲妥珠销售额逐年提升,妥珠销售额逐年提升,2017年销售额达年销售额达70亿美金。亿美金。赫赛汀于赫赛汀于2002年在我国上市,由于治疗费用昂贵,年在我国上市,由于治疗费用昂贵,2017年年PDB销售额仅销售额仅8.9亿元;亿元;2017年通过谈判降价年通过谈判降价65%纳入医保乙类,未来渗透率有望进一步提升。纳入医保乙类,未来渗透率有望进一步提升。图图6:2017年,曲妥珠全球销售额约年,曲妥珠全球销售额约70亿美金亿美金394951535453596163666870-5%25%20%15%10%5%0%080706050403020102006 200
22、7 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017销售额(亿美元)增速图图7:2017年,曲妥珠国内年,曲妥珠国内PDB销售额销售额8.9亿元亿元资料来源:PDB,申万宏源研究41,03151,49357,38765,36373,70488,70621,5120%180%160%140%120%100%80%60%40%20%-100,00090,00080,00070,00060,00050,00040,00030,00020,00010,0002012201320142015201620172018Q1销售额(万元)销量(个)销售额增速数
23、量增速资料来源:医药魔方,申万宏源研究14研究研究HER2阳性患者数阳性患者数中位随访时间中位随访时间 10年年DFS复发风险复发风险降低降低(%)10年年OS死亡风险死亡风险降低降低(%)69.30%73.70%74.60%73%24%40%28%23%81%84%85.90%83.30%26%37%37%24%HERANCCTG N9831/NSABP B31BCIRG00651022101/3505322211年8.4年10.3年曲妥珠:显著临床疗效奠定了销售基础 据临床数据显示,曲妥珠单抗辅助治疗使得据临床数据显示,曲妥珠单抗辅助治疗使得HER-2阳性早期乳腺癌患者复发阳性早期乳腺癌患
24、者复发风险降低风险降低23%-40%,死亡风险降低,死亡风险降低24%-37%,10年无进展生存期概率达年无进展生存期概率达70%。良好的临床疗效奠定了其在良好的临床疗效奠定了其在HER2阳性乳腺癌患者一线治疗地位,也为其优阳性乳腺癌患者一线治疗地位,也为其优异的销售额打下基础异的销售额打下基础表表7:曲妥珠单抗辅助治疗奠定:曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER-2阳性早期乳腺癌患者治疗基础阳性早期乳腺癌患者治疗基础资料来源:CSCO,申万宏源研究152.3帕妥珠:双靶向疗法 帕妥珠是罗氏抗帕妥珠是罗氏抗HER2的另一重磅单抗,与曲妥珠作用机理不同,帕妥珠作的另一重磅单抗,与曲妥珠作用机理不同,帕妥珠
25、作用与用与HER-2受体因子受体因子2区域,通过抑制区域,通过抑制HER-2受体二聚化来抑制信号传导受体二聚化来抑制信号传导 根据根据CLEOPATRA为期为期50个月的随访数据,帕妥珠个月的随访数据,帕妥珠+曲妥珠曲妥珠+多西他赛三药多西他赛三药联合方案治疗患者的中位总生存期为联合方案治疗患者的中位总生存期为56.5个月,而安慰剂组(曲妥珠个月,而安慰剂组(曲妥珠+安慰安慰剂剂+多西他赛)为多西他赛)为40.8个月,两组间呈现出个月,两组间呈现出15.7个月的差异。个月的差异。CLEOPATRA试验结果确立了双靶向疗法为晚期试验结果确立了双靶向疗法为晚期HER2阳性乳腺癌的一线治阳性乳腺癌的
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