第十一章-细胞增殖和凋亡异常与疾病PPT课件(PPT 67页).pptx

1、第十一章第十一章 细胞细胞增殖增殖和和凋亡凋亡异常与疾病异常与疾病施海燕1-第1页，共67页。第一节 细胞增殖异常与疾病第二节 细胞凋亡异常与疾病2-第2页，共67页。正常情况下，多细胞生物的细胞正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行有序进行着增殖、分化或凋亡过程。着增殖、分化或凋亡过程。在增殖、分化或凋亡的任一环节在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍发生障碍，将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发生生。3-第3页，共67页。4-第4页，共67页。由希腊词由希腊词ApoApo和和ptosis

2、ptosis构成，意构成，意为为分离分离与与脱落脱落花瓣的花瓣的凋谢凋谢或树叶的或树叶的枯落枯落 或细胞或细胞脱落离体脱落离体 或细胞或细胞裂解裂解为若干凋亡小体为若干凋亡小体5-第5页，共67页。由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的死亡程预存的死亡程序序而导致的细胞死亡过程称为而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis),apoptosis),是程序性死亡（是程序性死亡（programmed cell programmed cell death,PCD)death,PCD)的形式之一。的形式之一。6-第6页，共67页。维持机体内环境稳定维持机体内环境稳定确保正

3、常发育、生长确保正常发育、生长发挥积极的防御功能发挥积极的防御功能7-第7页，共67页。q凋亡不足凋亡不足该该“死死”的细胞未死的细胞未死v肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等q凋亡过度凋亡过度不该不该“死死”的细胞死了的细胞死了v爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌缺血爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌缺血/再再灌注损伤等灌注损伤等8-第8页，共67页。2002 2002年年1010月月7 7日英国人悉尼日英国人悉尼布雷诺尔、布雷诺尔、美国人罗伯特美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰霍维茨和英国人约翰苏苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究尔斯顿，

4、因在细胞程序性死亡方面的研究荣耀地获得诺贝尔生理与医学奖荣耀地获得诺贝尔生理与医学奖 。9-第9页，共67页。u细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念u细胞凋亡的生理和病理意义细胞凋亡的生理和病理意义u细胞凋亡的形态学和生化学改变细胞凋亡的形态学和生化学改变u细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别10-第10页，共67页。坏死坏死凋亡凋亡炎症炎症凋亡小体凋亡小体吞噬吞噬11-第11页，共67页。包括以下典型改变：包括以下典型改变：空泡化空泡化 固缩固缩 出芽出芽 边集边集 凋亡小体凋亡小体12-第12页，共67页。The morphologic characteristics of apoptosis

5、凋亡细胞(扫描电镜)凋亡细胞(透射电镜)13-第13页，共67页。12345671 1、细胞变形，细胞变形，空泡化空泡化，出现，出现固缩固缩；2 2、核仁裂解；、核仁裂解；3 3、染色质边集，染色质边集，边缘成半月形；边缘成半月形；4 4、核固缩；、核固缩；5 5、核裂解；、核裂解；6 6、出芽；出芽；7 7、形成泡状、形成泡状凋亡小体凋亡小体14-第14页，共67页。染色质边集：染色质边集：是指细胞凋亡晚期核质高度是指细胞凋亡晚期核质高度浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布的现象。边缘，呈新月形或马蹄形分布的现象。凋亡小体凋亡小体

6、:胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆和或核碎片，形成泡状小体，是凋亡细胞和或核碎片，形成泡状小体，是凋亡细胞特征性的形态学改变。特征性的形态学改变。15-第15页，共67页。内源性核酸内切酶激活及其作用内源性核酸内切酶激活及其作用 DNADNA的片段化的片段化“梯梯”状条带状条带凋亡蛋白酶（凋亡蛋白酶（caspasescaspases）的激活及其作用）的激活及其作用16-第16页，共67页。17-第17页，共67页。18定义定义 天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，是一组对底物天冬氨酸部位有特异是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，活性中心富含半胱氨

7、酸的蛋白酶。家族成员以序号区分为水解作用，活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。家族成员以序号区分为caspase1-14caspase1-14。可分为启动型。可分为启动型(8-10)(8-10)和效应型和效应型(367)(367)两类。两类。在凋亡中的主要作用在凋亡中的主要作用灭活细胞凋亡的抑制物（如灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2Bcl-2）；）；直接作用与核膜下直接作用与核膜下laminslamins构成的板层结构，使崩解并导致染色质浓构成的板层结构，使崩解并导致染色质浓缩；缩；分解与细胞骨架构成相关的蛋白，使细胞结构重组，形成凋亡小分解与细胞骨架构成相关的蛋白，使细胞结构重组，形成凋亡小体；

8、体；瓦解核结构成核碎片。瓦解核结构成核碎片。18-第18页，共67页。坏死坏死凋亡凋亡 有有无无3.3.基因调控基因调控有有无无6.6.凋亡小体凋亡小体溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症反应反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应5.5.炎症反应炎症反应DNADNA片段化（片段化（180-200bp180-200bp）,电电泳呈泳呈“梯梯”状条带状条带弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片片状状8.DNA8.DNA电泳电泳胞膜及细胞器相对完整细胞皱胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩缩，核固缩细胞结构全面溶解、破坏、细细胞结构全面溶解、破坏、细

9、胞肿胀胞肿胀4.4.形态变化形态变化主动过程，有新蛋白合成，耗主动过程，有新蛋白合成，耗能能被动过程被动过程,无新蛋白合成无新蛋白合成,不耗不耗 能能7.7.生化特点生化特点较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生强烈刺激强烈刺激,随机发生随机发生2.2.诱导因素诱导因素生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性病理性病理性,非特异性非特异性1.1.性质性质19-第19页，共67页。凋凋亡亡诱诱导导因因素素受受体体cAMPcAMPCaCa2+2+神神经经酰酰胺胺死死亡亡信信号号凋凋亡亡相相关关基基因因激激活活DNaseDNase激活激活CaspaesCaspaes激活激活巨噬细胞巨噬细胞吞噬

10、分解吞噬分解凋亡细胞凋亡细胞信号转导信号转导激活激活执行执行清除清除20-第20页，共67页。21-第21页，共67页。1 1、凋亡信号凋亡信号2 2、凋亡信号转导凋亡信号转导3 3、细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行5 5、吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬4 4、细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控22-第22页，共67页。1 1、细胞凋亡调控相关的信号细胞凋亡调控相关的信号2 2、细胞凋亡调控相关的信号转导通路细胞凋亡调控相关的信号转导通路4 4、细胞凋亡调控相关的酶细胞凋亡调控相关的酶5 5、吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬3 3、细胞凋

11、亡调控相关的基因细胞凋亡调控相关的基因23-第23页，共67页。1 1生理性信号：糖皮质激素、甲状腺素、生理性信号：糖皮质激素、甲状腺素、TNFTNF等诱导等诱导凋亡；睾丸酮不足、促肾上腺皮质激素不足促进凋亡。凋亡；睾丸酮不足、促肾上腺皮质激素不足促进凋亡。2.2.病理性信号：生物及化学毒素、病毒感染、射线、应激病理性信号：生物及化学毒素、病毒感染、射线、应激和化疗药等。与有害因素的种类、强度、和持续时间有关。和化疗药等。与有害因素的种类、强度、和持续时间有关。24-第24页，共67页。通过以下环节：通过以下环节：（1）氧化应激的作用氧化应激的作用，活性氧生成增多；，活性氧生成增多；（2）死亡

12、受体的激活死亡受体的激活，是一组，是一组TNF受体基因超家族的成受体基因超家族的成员，包括员，包括Fas、TNFR1、死亡受体、死亡受体3-5（death receptors，DR345）；）；（3）线粒体结构和功能的改变线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线粒体跨，凋亡早期可见线粒体跨膜电位的明显下降；膜电位的明显下降；（4）钙稳态失调钙稳态失调，激活核酸内切酶等。，激活核酸内切酶等。25-第25页，共67页。1 1、FasFas蛋白介导的凋亡通路蛋白介导的凋亡通路2 2、线粒体线粒体介导的凋亡通路介导的凋亡通路（最重要）（最重要）3 3、内质网介导的凋亡通路、内质网介导的凋亡通路26-第2

13、6页，共67页。FasFas配体配体是三肽链，与是三肽链，与FasFas结结合后，使合后，使FasFas成为三聚体，通过一成为三聚体，通过一个衔接子和个衔接子和caspase-8caspase-8结合，活化结合，活化caspase-8caspase-8，启动下游的信号转导，启动下游的信号转导通路，最终介导细胞凋亡。通路，最终介导细胞凋亡。27-第27页，共67页。PTP：线粒体通透性转换孔；：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子：凋亡诱导因子28-第28页，共67页。Caspases内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶其他：组织型转谷氨酰胺酶

14、其他：组织型转谷氨酰胺酶29-第29页，共67页。1 1、抑制凋亡（、抑制凋亡（Bcl-2Bcl-2）2 2、促进凋亡（、促进凋亡（wtp53wtp53）3 3、双向调节、双向调节30-第30页，共67页。Bcl-2Bcl-2 B B淋巴细胞瘤白血病淋巴细胞瘤白血病-2-2基因的缩写形式，基因的缩写形式，是第一个被确认为有抑制凋亡作用的基因。是第一个被确认为有抑制凋亡作用的基因。Bcl-2Bcl-2抗凋亡的主要机制：抗凋亡的主要机制：1.1.直接抗氧化；直接抗氧化；2.2.抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如cytCcytC，AIFAIF；3.3.抑制促凋亡性调节蛋

15、白抑制促凋亡性调节蛋白BaxBax、BakBak的细胞毒作用；的细胞毒作用；4.4.抑制凋亡蛋白酶的激活；抑制凋亡蛋白酶的激活；5.5.维持细胞钙稳态。维持细胞钙稳态。31-第31页，共67页。wtp53 wtp53 基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基 因发生突变后反而抑制细胞凋亡。因发生突变后反而抑制细胞凋亡。wtp53wtp53基因诱导细胞凋亡机制：基因诱导细胞凋亡机制：wtp53wtp53在细胞周期的在细胞周期的G1G1期发挥检查点的功能期发挥检查点的功能，负责，负责检查染色体检查染色体DNADNA是否损伤，一旦发现有缺陷就刺激是否损伤，一旦发现有缺陷就

16、刺激CDICDI的的表达，阻滞细胞周期，并启动表达，阻滞细胞周期，并启动DNADNA修复；如果修复失败，修复；如果修复失败，p53p53则启动细胞凋亡机制，把可能演变为恶性肿瘤的则启动细胞凋亡机制，把可能演变为恶性肿瘤的细胞消灭在萌芽之中。细胞消灭在萌芽之中。（“分子警察分子警察”的美誉）的美誉）32-第32页，共67页。c-mycc-myc 是一种癌基因，能诱导细胞增殖，也能诱导细是一种癌基因，能诱导细胞增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。在胞凋亡，具有双向调节作用。在c-mycc-myc基因表达后，基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用细胞发生凋亡；如果没有足够的生长因子持续作用

17、细胞发生凋亡；反之细胞处于增殖状态。反之细胞处于增殖状态。33-第33页，共67页。体外研究表明，体外研究表明，吞噬细胞上吞噬细胞上至少有三类受体，可至少有三类受体，可对凋亡细胞进行识别。而对凋亡细胞进行识别。而凋亡细胞上凋亡细胞上也有相应的死亡也有相应的死亡标记，表明其标记，表明其“可食性可食性”：1.吞噬细胞凝集素（吞噬细胞凝集素（lectin）的作用）的作用 2.血小板反应蛋白（血小板反应蛋白（TSP）介导吞噬）介导吞噬 3.磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PS）受体的作用）受体的作用34-第34页，共67页。35-第35页，共67页。动脉粥样硬化动脉粥样硬化心血管疾病心血管疾病心肌缺血心肌

18、缺血-再灌注损伤再灌注损伤心力衰竭心力衰竭神经元退行性疾病神经元退行性疾病阿尔茨海默病阿尔茨海默病帕金森病帕金森病多发性硬化症多发性硬化症病毒感染病毒感染AIDS凋亡不足凋亡不足凋亡过度凋亡过度凋亡不足与过度并存凋亡不足与过度并存肿瘤肿瘤自身免疫病自身免疫病病毒感染性疾病病毒感染性疾病36-第36页，共67页。疫疫37-第37页，共67页。38-第38页，共67页。1 1、合理利用凋亡相关合理利用凋亡相关因素因素2 2、干预凋亡干预凋亡信号信号转导转导 3 3、调节凋亡相关调节凋亡相关基因基因4 4、控制凋亡相关的控制凋亡相关的酶学酶学机制机制39-第39页，共67页。一、名词解释一、名词解释

19、细胞凋亡；凋亡蛋白酶（细胞凋亡；凋亡蛋白酶（caspasescaspases）；凋亡小体）；凋亡小体二、问答题二、问答题1.1.细胞凋亡的细胞凋亡的生理生理与与病理病理意义。意义。2.2.细胞凋亡的细胞凋亡的形态形态和和生化生化改变。改变。3.3.Bcl-2 Bcl-2、wtp53wtp53及及C-mycC-myc对细胞凋亡作用及机制。对细胞凋亡作用及机制。三、熟悉三、熟悉试列举几种与细胞凋亡试列举几种与细胞凋亡相关的疾病相关的疾病。40-第40页，共67页。第一节第一节 细胞增殖异常与细胞增殖异常与疾病疾病41-第41页，共67页。细胞增殖v细胞增殖细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程。是指细胞

20、分裂和再生的过程。v细胞增殖细胞增殖通过通过细胞周期细胞周期来实现。来实现。v细胞周期细胞周期是多阶段和多因素参与的有序的调节过程。是多阶段和多因素参与的有序的调节过程。42-第42页，共67页。讨论内容v细胞周期的概述细胞周期的概述v细胞周期的调控（难点）细胞周期的调控（难点）v细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病v调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治43-第43页，共67页。一、细胞周期的概述 1v细胞周期或称细胞增殖周期细胞周期或称细胞增殖周期，是指细胞从一次分裂结束到，是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间。下一次分裂终了的过程或间隔时间。v依不同时

21、相特点，分为依不同时相特点，分为四阶段四阶段：G1期期，first gap phase，DNA合成前期；合成前期；S期期，synthetic phase，DNA合成期；合成期；最关键！最关键！G2期期，second gap phase，DNA合成后期；合成后期；M期，期，mitotic phase，有丝分裂期。，有丝分裂期。44-第44页，共67页。细胞周期45-第45页，共67页。细胞周期46-第46页，共67页。一、细胞周期的概述 2v根据根据增殖特性的不同增殖特性的不同，细胞分为三种：，细胞分为三种：周期性细胞周期性细胞 G0期细胞期细胞 终端分化细胞终端分化细胞 也称也称 连续分裂细胞

22、连续分裂细胞 休眠细胞休眠细胞 不分裂细胞不分裂细胞 特点特点 按按G1SG2M四个阶段循环，连续四个阶段循环，连续运转运转可暂时脱离细胞周期，可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需适当刺不进行增殖，需适当刺激方可返回细胞周期激方可返回细胞周期一般情况下不可逆地一般情况下不可逆地脱离细胞周期、丧失脱离细胞周期、丧失增殖能力，但具有一增殖能力，但具有一定生理功能定生理功能例如例如 表皮细胞、骨髓细胞表皮细胞、骨髓细胞肝细胞、肾细胞肝细胞、肾细胞神经细胞、心肌细胞神经细胞、心肌细胞更新更新 稳态更新稳态更新：细胞始终：细胞始终处于增殖和死亡的动处于增殖和死亡的动态平衡中，不断地增态平衡中，不断地增殖以

23、补充衰老脱落或殖以补充衰老脱落或死亡的细胞。死亡的细胞。条件性更新条件性更新：在遭遇损：在遭遇损伤或应激等刺激后可返伤或应激等刺激后可返回细胞周期，进行增殖。回细胞周期，进行增殖。有迹象表明在有迹象表明在特定的特定的条件条件下可返回细胞周下可返回细胞周期，进行增殖。期，进行增殖。47-第47页，共67页。一、细胞周期的概述 3v细胞周期的特点：细胞周期的特点：（1）单向性）单向性：细胞只能沿着：细胞只能沿着G1SG2M方向推进而不方向推进而不能逆行；能逆行；（2）阶段性）阶段性：各期细胞有不同的形态和代谢特点，细胞可：各期细胞有不同的形态和代谢特点，细胞可以因某种原因而停滞在某一期，待条件适合

24、时可以又活跃以因某种原因而停滞在某一期，待条件适合时可以又活跃到下一期；到下一期；（3）检查点）检查点：各期交叉处存在着：各期交叉处存在着checkpoint，决定细胞下一，决定细胞下一步的增殖趋向；步的增殖趋向；(难点难点)（4）细胞微环境）细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件等密切相关。等密切相关。48-第48页，共67页。二、细胞周期的调控v细胞周期存在一个非常严密的调控系统，细胞周期存在一个非常严密的调控系统，使各类细胞可以根据机体的需要进行增殖使各类细胞可以根据机体的需要进行增殖或处于静止状态。或处于静止状态。（一）细胞周期自身调

25、控（一）细胞周期自身调控（二）细胞外信号对细胞周期的调控（二）细胞外信号对细胞周期的调控49-第49页，共67页。v2001年年10月月8日美国人日美国人Leland Hartwell、英国人、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。50-第50页，共67页。（一）细胞周期自身调控1细胞周期素细胞周期素（Cyclin）的合成与降解）的合成与降解2周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶（CDK）有序地磷酸化和去磷酸化）有序地磷酸化和去磷酸化3 CDK抑制因子抑制因子（CDI）的时相变

26、化）的时相变化4细胞周期检查点细胞周期检查点（checkpoint）的负反馈调节机制）的负反馈调节机制51-第51页，共67页。1.细胞周期素（Cyclin）（1）cyclin在哺乳动物中至少有在哺乳动物中至少有11种，共种，共16个成员，如个成员，如AB1-2CD1-3EFG1-2HIKT1-2。（2）分为三大类，）分为三大类，G1期、期、S期和期和G2/M期期cyclin。（3）各类周期蛋白均含有一段约）各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。结合。cyclin作为调节亚基，与催作为调节亚

27、基，与催化亚基化亚基CDK结合成复合物结合成复合物后，才能激活后，才能激活CDK，加强，加强CDK对特定对特定底物的作用，驱动该期前行。底物的作用，驱动该期前行。（4）cyclin的产生速度恒定，但降解速度有周期性波动，以致的产生速度恒定，但降解速度有周期性波动，以致CDK出出现周期性的活性变化。现周期性的活性变化。52-第52页，共67页。周期蛋白激酶复合体周期蛋白激酶复合体 53-第53页，共67页。不同类型的不同类型的周期蛋白激酶复合体周期蛋白激酶复合体 激酶复合体激酶复合体脊椎动物脊椎动物CyclinCDKG1-CDKCyclin DCDK4、6G1/S-CDKCyclin ECDK2

28、S/G2-CDKCyclin ACDK2G2/M-CDKCyclin BCDK1(CDC2)54-第54页，共67页。G1期、S期、G2和M期cyclinDEAB55-第55页，共67页。56-第56页，共67页。PCNAvPCNA：增殖细胞核抗原增殖细胞核抗原，是一种细胞周期相关，是一种细胞周期相关蛋白，它不与蛋白，它不与CDK结合，而作为结合，而作为DNA聚合酶聚合酶的附属蛋白，促进的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸聚合酶延伸DNA，在，在S期浓度最高，常作为期浓度最高，常作为S期标志物之一期标志物之一。57-第57页，共67页。2周期素依赖性蛋白激酶（CDK）（1）CDK是一组丝氨酸是一组

29、丝氨酸/苏氨酸（苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，各成员有不同）蛋白激酶，各成员有不同程度的同源性，故称程度的同源性，故称CDK家族，已发现家族，已发现9个成员，个成员，CDK1-9。（2）CDK的激活：的激活：只有只有cyclin浓度升高到阈值浓度升高到阈值时，才能与相应的时，才能与相应的CDK结合形成复合物，这时结合形成复合物，这时CDK才能被激活。才能被激活。CDK分子中的活化部位处于磷酸化分子中的活化部位处于磷酸化，而抑制部位处于去磷酸化状态，而抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显才显活性，活性，CDK分子中的活化部位的磷酸化是通过其上游的分子中的活化部位的磷酸化是通过其上游的CDK活

30、化激酶活化激酶（CAK）参与调控的。）参与调控的。（3）CDK的灭活：泛素介导的蛋白水解体系及的灭活：泛素介导的蛋白水解体系及CDI特异性地抑制其特异性地抑制其活性。活性。58-第58页，共67页。3CDK抑制因子抑制因子（CKI）的时相变化的时相变化（1）Ink4（inhibitors of kinase4）：是一组）：是一组CDK4的抑制蛋白的抑制蛋白，包括包括P16 Ink4a、P15 Ink4b、P18 Ink4c、P19 Ink4d。可特异性地结合。可特异性地结合CDK4/6，防止其与，防止其与cyclin再结合或降低再结合或降低cyclin-CDK复合物的稳定复合物的稳定性，以抑制

31、其激酶活性。在性，以抑制其激酶活性。在S期达高峰，是期达高峰，是G1/S限制点负调控机制限制点负调控机制的重要组成部分。的重要组成部分。（2）Kip（kinase inhibitory protein），或称），或称Cip(cyclin inhibition protein)：经非共价键与：经非共价键与cyclin-CDK复合物结合，形复合物结合，形成三元体或四元体抑制成三元体或四元体抑制CDK。包括。包括P21kip1、P27kip1、P57kip2等，等，能能抑制大多数抑制大多数CDK的激酶活性的激酶活性。59-第59页，共67页。4细胞周期检查点细胞周期检查点的负反馈调节机制的负反馈调节

32、机制（1）DNA损伤检查点：损伤检查点：位于位于G1/S交界处交界处，如果，如果DNA受损，就把细胞阻滞在受损，就把细胞阻滞在G1期，先期，先进行进行DNA修复，然后才能复制。修复，然后才能复制。位于位于G2/M交界处交界处，就把细胞阻滞在，就把细胞阻滞在G2期，先进行期，先进行DNA修复，然修复，然后才能进入有丝分裂。后才能进入有丝分裂。（2）DNA复制检查点：位于复制检查点：位于S/G2交界处，负责检查交界处，负责检查DNA复制进度。复制进度。（3）染色体分离检查点）染色体分离检查点 (4)纺锤体组装检查点：位于纺锤体组装检查点：位于M期，检查有功能的纺锤体的形成，期，检查有功能的纺锤体的

33、形成，管理染色体的正确分配。管理染色体的正确分配。60-第60页，共67页。（一）细胞周期自身调控61-第61页，共67页。v P21Kip1抑制抑制CDK和和PCNA 62-第62页，共67页。（二）细胞外信号对细胞周期的调控（二）细胞外信号对细胞周期的调控v细胞外信号包括细胞因子、激素、基质和营养等。细胞外信号包括细胞因子、激素、基质和营养等。v可分为可分为增殖增殖和和抑制抑制信号。信号。63-第63页，共67页。三、细胞周期调控异常与疾病三、细胞周期调控异常与疾病（一）细胞增殖过度（一）细胞增殖过度肿瘤肿瘤vCyclinD1过表达与肿瘤的发生；过表达与肿瘤的发生；vCDK4和和CDK6的

34、增多与肿瘤细胞的增殖的增多与肿瘤细胞的增殖；vCKI即即Ink或或Kip表达不足和突变与肿瘤发生；表达不足和突变与肿瘤发生；v检查点功能障碍：检查点功能障碍：P53的突变或缺失与肿瘤的侵袭性。的突变或缺失与肿瘤的侵袭性。64-第64页，共67页。三、细胞周期调控异常与疾病三、细胞周期调控异常与疾病（二）细胞增殖缺陷（二）细胞增殖缺陷v糖尿病肾病糖尿病肾病v神经退行性疾病（神经退行性疾病（AD和和PD）v再生障碍性贫血再生障碍性贫血v衰老衰老65-第65页，共67页。四、调控细胞周期与疾病的防治四、调控细胞周期与疾病的防治 1合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号2.抑制抑制cyclin或和或和CDK的表达和活性的表达和活性3提高提高CDI的表达和活性的表达和活性4修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点66-第66页，共67页。总结细胞增殖异常与疾病v认识细胞周期四阶段和周期性细胞认识细胞周期四阶段和周期性细胞v掌握掌握细胞周期自身调控的四个方面细胞周期自身调控的四个方面v认识周期蛋白激酶复合体认识周期蛋白激酶复合体v掌握掌握细胞周期检查点的负反馈调节机制细胞周期检查点的负反馈调节机制v掌握掌握细胞增殖过度与肿瘤的相关机制细胞增殖过度与肿瘤的相关机制v认识细胞增殖缺陷相关疾病认识细胞增殖缺陷相关疾病67-第67页，共67页。