RASI与利尿剂的单片联合制剂在高血压治疗中的优势课件(PPT 46页).ppt

1、RASIRASI与与利尿剂的单片联合制剂在利尿剂的单片联合制剂在高血压治疗高血压治疗中的优势中的优势第1页，共46页。讨论议题l降压药物选择策略：总体考虑l与单药治疗比较，药物联用策略的重要意义l单片联合制剂的优势证据解读l治疗的依从性是实现心血管保护的关键因素 第2页，共46页。降压药物的选择降压药物的选择目前指南再次确认以下几类药物均适用于降压的起始和维持治疗，既可目前指南再次确认以下几类药物均适用于降压的起始和维持治疗，既可用于单药治疗，也可以用于药物之间的联合治疗用于单药治疗，也可以用于药物之间的联合治疗 (IA)(IA)利尿剂利尿剂(噻嗪类噻嗪类/氯噻酮氯噻酮/吲达帕胺）吲达帕胺）-

2、受体阻滞剂受体阻滞剂 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 ACEACE抑制剂抑制剂 ARBARB2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines第3页，共46页。在临床试验中心血管事件的相对风险在临床试验中心血管事件的相对风险(RR)(RR)治疗组与对照组的比较治疗组与对照组的比较噻嗪类噻嗪类-阻滞剂阻滞剂ACEIACEIARBARB钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂药物治药物治疗更好疗更好冠心病冠心病RRRR(95%CI)(95%CI)对照组对照组更好更好1.01.02.02.00.50.5对照组对照组更好更好1.0

3、1.02.02.00.50.5脑卒中脑卒中RRRR(95%CI)(95%CI)充血性心衰充血性心衰RRRR(95%CI)(95%CI)对照组对照组更好更好1.01.02.02.00.50.5TrialsTrialsEventsEvents64649031903164641009610096393942564256药物治药物治疗更好疗更好药物治药物治疗更好疗更好第4页，共46页。2424小时平均血压小时平均血压BP BP (峰和谷峰和谷)来自来自 357 357 项随机对照试验项随机对照试验 (n=40000(n=40000 治疗和治疗和16000 16000 安慰剂患者安慰剂患者)Law MR

4、 et al.,Brit Med J 2003;326:1427Law MR et al.,Brit Med J 2003;326:1427 SBP(mmHg)DBP(mmHg)噻嗪类噻嗪类B B受体阻滞剂受体阻滞剂 半标准剂量 标准剂量 二倍标准剂量半标准剂量 标准剂量 二倍标准剂量第5页，共46页。357357项随机对照试验的不良反应项随机对照试验的不良反应(n=40000(n=40000药物和药物和16000 16000 安慰剂患者安慰剂患者)Law MR et al.,Brit Med J 2003;326:1427Law MR et al.,Brit Med J 2003;326:1

5、427%半标准剂量半标准剂量 标准剂量标准剂量 二倍标准剂量二倍标准剂量第6页，共46页。如果起始单药标准剂量治疗失败，如果起始单药标准剂量治疗失败，该采取何种策略？该采取何种策略？第7页，共46页。不同类型降压药物治疗不同类型降压药物治疗SBPSBP的达标率（的达标率（140mmHg140mmHg）Morgan et al.,J Hypertens 2001;14:241-247Morgan et al.,J Hypertens 2001;14:241-247第8页，共46页。加用药物或者剂量加倍对增强降压疗效的影响加用药物或者剂量加倍对增强降压疗效的影响Wald DS et al.,Am

6、J Med 2009;122:290Wald DS et al.,Am J Med 2009;122:290*预期增加的疗效是指增加一个药物（或加倍剂量）带来的血压降幅增加，这是一个假定的疗效增加，并允许如果治疗前血压较低，另外一个药或（加倍剂量）带来较小的降幅观察到的与观察到的与预期增加的预期增加的SBPSBP降压疗效的比值降压疗效的比值1.51.00.50.0在一个药物基础上添加另一在一个药物基础上添加另一个药物个药物 (基于平均标准剂量基于平均标准剂量)同一药物剂量加倍同一药物剂量加倍 (标准剂量加倍标准剂量加倍)1.041.04(0.88-1.20)(0.88-1.20)1.001.0

7、0(0.76-1.24)(0.76-1.24)1.161.16(0.93-1.39)(0.93-1.39)0.890.89(0.69-1.09)(0.69-1.09)1.011.01(0.90-1.12)(0.90-1.12)0.190.19(0.08-0.30)(0.08-0.30)0.230.23(0.12-0.34)(0.12-0.34)0.200.20(0.14-0.26)(0.14-0.26)0.370.37(0.29-0.45)(0.29-0.45)0.220.22(0.19-0.25)(0.19-0.25)ThiazideThiazideBeta-Beta-blockerbloc

8、kerACE-ACE-inhibitorinhibitorCalcium channelCalcium channelblockerblockerAllAllclassesclasses第9页，共46页。联合治疗带来更大的血压降幅的原理血压升高通常是由多个交互因素共同引起的血压是受多重因素调节的指标，相关因素此消彼长药物干预的血压机制越多，降压疗效越好第10页，共46页。UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study;MDRD=Modification of Diet in Renal Disease;HOT=Hypertension Optim

9、al Treatment;AASK=African American Study of Kidney Disease;RENAAL=Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan;IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial降压达标需要使用降压药物的平均个数降压达标需要使用降压药物的平均个数Average no.of antihypertensive medications234Trial(SBP achieved)1ASCOT-BPLA(137 mm

10、Hg)ALLHAT(138 mmHg)UKPDS(144 mmHg)MDRD(132 mmHg)IDNT(138 mmHg)RENAAL(141 mmHg)ABCD(132 mmHg)HOT(138 mmHg)AASK(128 mmHg)ACCOMPLISH*(132 mmHg)Initial 2-drug combination therapyUpdated from Bakris GL,et al.Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661;Arch Int med 2003525-41第11页，共46页。哪两种药物联合哪两种药物联合?第12页，共46页。联合治疗

11、联合治疗-理想的特性理想的特性不同的互补机制不同的互补机制降压疗效优于组合药物之一（不一定是疗效叠加）降压疗效优于组合药物之一（不一定是疗效叠加）联合治疗相关的副作用减少联合治疗相关的副作用减少较单一组合药物有较单一组合药物有更强的更强的器官保护器官保护/更少的临床事件更少的临床事件在在RCTs RCTs 中使用，并证实其具有保护作用中使用，并证实其具有保护作用 （2013 ESH/ESC 2013 ESH/ESC 指南推荐）指南推荐）第13页，共46页。不同种类降压药物可能的联合不同种类降压药物可能的联合只有二氢吡啶类可以联合阻滞剂（除外维拉帕米或地尔硫卓治疗AF时)噻嗪类+阻滞剂增加新发糖

12、尿病风险不推荐 ACEI+ARB(IIIA)绿色实线:推荐绿色虚线：有用(有一些限制)黑色实线：可能有用但缺少证据红色实线:不推荐噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药其他降压药其他降压药-阻滞剂阻滞剂ARBACEI钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines第14页，共46页。推荐的联合方案推荐的联合方案PROGRESSADVANCEHYVETCAPPPLIFESCOPE利尿剂利尿剂*ARBsACEIsSyst-EurSyst-ChinaNORDILINVESTACCOMPLISHASCOTARBsACEIsELSAFEVERCONVINCEVALUE利

13、尿剂利尿剂*CCBsCCBs包括噻嗪类/氯噻酮/吲达帕胺2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines第15页，共46页。哪种两药联合方案最佳哪种两药联合方案最佳?RASRASI I+CCB+CCB或或RASRASI I+利尿剂利尿剂?第16页，共46页。降压治疗临床试验使用的主要药物联合降压治疗临床试验使用的主要药物联合 采用逐步添加或随机联合的给药方式采用逐步添加或随机联合的给药方式第17页，共46页。主要和次要终点的风险比(奥美沙坦+CCB or D;n=5658)Ogihara T et al.,J Hypertens 2014;32:2054-2063结局结

14、局主要终点主要终点:心血管事件复合终点心血管事件复合终点Sudden deathStroke(F and NF)Cardiac events(F and NF)Renal events次要终点次要终点All-cause mortalityComposite of hard endpointsCardiovascular deathNF strokeNFmyocardial infarctionAtrial fibrillationNew-onset diabetes奥美沙坦奥美沙坦+CCB(n=2568)116(4.5)6(0.2)63(2.5)37(1.4)14(0.6)64(2.5)72(

15、2.8)13(0.5)60(2.3)9(0.4)43(1.7)10(0.4)奥美沙坦奥美沙坦+利尿剂利尿剂(n=2573)135(5.3)11(0.4)66(2.6)47(1.8)14(0.5)76(3.0)88(3.4)18(0.7)62(2.4)16(0.6)32(1.2)15(0.6)HR(95%CI)0.83(0.651.07)0.53(0.191.44)0.93(0.661.32)0.76(0.501.18)0.98(0.472.06)0.83(0.591.15)0.80(0.581.09)0.70(0.341.43)0.95(0.661.35)0.55(0.241.24)1.33(

16、0.842.10)0.66(0.291.47)P-value0.160.200.700.230.960.270.160.330.780.140.210.30HR(95%CI)0.1250.250.512CCB 更好更好利尿剂更好利尿剂更好第18页，共46页。所有的和选择的临床终点所有的和选择的临床终点累积事件率的曲线累积事件率的曲线15.010.05.0012.57.52.515.010.05.0012.57.52.5主要+次要终点p=0.54非致死性血管事件终点p=0.69月数月数累积事件率(%)月数月数12603024184842365412603024184842365415.010.5

17、5.0012.57.52.515.010.05.0012.57.52.5主要终点p=0.32死亡p=0.72126030241848423654126030241848423654Brown Mj et al.Lancet 2000;356:366-372Brown Mj et al.Lancet 2000;356:366-372INSIGHT硝苯地平控释片HCTZ/阿米洛利第19页，共46页。ACCOMPLISHSBP over time主要终点的主要终点的Kaplan-MeiermmHgMonth57315387520649994804428525201045570953775154498

18、04831428625941075Pts.*F/UF/U随访第随访第30 30 月时测得平均值月时测得平均值129.3 mmHg130 mmHgDifference of 0.7 mmHg p0.05*DBP:71.1DBP:72.8ACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713Cumulative event rateHR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%Risk Reduction首次心血管并发症首次心血管并发症/死亡事件（天）死亡事件（天）p=0.0002ACEI/HCTZCCB/ACEI650526第20页，共46页。在在2013 ESH/ESC2013

19、ESH/ESC指南中指南中RAS+CCBRAS+CCB与与+利尿剂的阐述利尿剂的阐述ACCOMPLISHACCOMPLISH的研究结果需要进一步重复实验的研究结果需要进一步重复实验在多个把病人随机分配到一个或其他治疗的研究中在多个把病人随机分配到一个或其他治疗的研究中CCBsCCBs并没有显示出比利尿剂具并没有显示出比利尿剂具有更好的疗效有更好的疗效(通常在随后加用通常在随后加用RASRAS阻断剂）阻断剂）联合治疗中利尿剂应用的剂量通常较小，因此代谢和电解质方面的副反应发生率较低联合治疗中利尿剂应用的剂量通常较小，因此代谢和电解质方面的副反应发生率较低第21页，共46页。7/24/2022 1

20、2:44:42 AM苄氟噻嗪剂量苄氟噻嗪剂量 -反应研究反应研究Carlsen et al.Carlsen et al.血浆尿酸盐血浆尿酸盐(mol/l)mol/l)血钾血钾(mmol/l)第22页，共46页。降压药物引起新发糖尿病降压药物引起新发糖尿病(NOD)(NOD)的相对风险的相对风险 Elliot&Meyer,Lancet 2007;369:201-207Elliot&Meyer,Lancet 2007;369:201-207143,153 高血压患者的荟萃分析(n=22)ARBACEICCBPlacebo-blockerDiuretic0.57(0.46-0.72)p 0.0001

21、0.67(0.56-0.80)p 0.00010.75(0.62-0.90)p=0.0020.77(0.63-0.94)p=0.0090.90(0.75-1.09)p=0.30ReferenceIncoherence=0.000017Odds Ratio NOD0.500.700.901.26第23页，共46页。自由联合自由联合还是单片联合制剂还是单片联合制剂?第24页，共46页。单片复方制剂发展的历程单片复方制剂发展的历程1960s1970s1980s19902000Reserpine/Hydralazine/HCTZMethyldopa/ThiazideThiazide/K+-sparin

22、g diureticThiazide/SpironolactoneBeta-blocker/ThiazideCentral agent/ThiazideCCB/ThiazideACEI/ThiazideARB/ThiazideACEI/CCBARB/CCB第25页，共46页。2013 ESH/ESC 2013 ESH/ESC 指南关于指南关于SPCSPC“和之前指南一样，和之前指南一样，2013 2013 ESH/ESC ESH/ESC 指南推荐使用包含指南推荐使用包含两种抗高血压药物的单片固定复方剂量 ”通过减少每日服用药片的数量来提高治疗的依从性，从而提高血压控制率通过减少每日服用药片的数

23、量来提高治疗的依从性，从而提高血压控制率”第26页，共46页。简化治疗真的能够提高简化治疗真的能够提高治疗依从性吗治疗依从性吗?第27页，共46页。依从性随着给药次数的增加而降低依从性随着给药次数的增加而降低Claxton et al.,Clin Ther 2001;23:1296-1310Claxton et al.,Clin Ther 2001;23:1296-1310治疗方案坚持用药率(%)0102030405060708090100一天一次一天二次一天三次一天四次依从性随着每日用药次数增加而显著降低(p 0.001)第28页，共46页。降压药物治疗的依从性差降压药物治疗的依从性差Van

24、 Wijk et al.J Hypertens 2005;23:21017Continuous antihypertensiveuse beyond first year(%)Retrospective,cohort study of community pharmacy records(n=2,325)在接受治疗1年后，有50%的患者在接下来的两年停止治疗02040608010012345678910Years after first prescriptionMenWomen第29页，共46页。单片复方制剂较自由联合改善依从性单片复方制剂较自由联合改善依从性 Defined as the t

25、otal number of days of therapy for medication dispensed/365 days of study follow-upSingle-pill combination(ACEI+CCB)(n=2,839)Free combination(ACEI+CCB)(n=3,367)Medication possession ratio(MPR)p 0.00010%20%40%60%80%100%Gerbino&Shoheiber.Am J Health System Pharm 2007;64:12798388.0%69.0%第30页，共46页。固定复方和

26、自由联合治疗的依从性对比固定复方和自由联合治疗的依从性对比Gerbino et al.,Am J Health Syst Pharm 2007;65:1279,Jackson et al.,Value Health,Suppl 2006;A363020406080100020406080100Medication possession%Persistence(1 yr on T)%88%69%54%19%n283933678150561Amlodipine+BenazeprilACEI+CCBVal+HCTZVal+HCTZP 0.0001P 0.0001第31页，共46页。无论年龄大小，无论

27、年龄大小，SPCSPC显著增加依从性显著增加依从性5060708090总体18-3940-4950-5960-64 单片联合制剂(CCB+ACEI)(n=2,754)自由联合(n=2,978)年龄段Taylor et al.Congest Heart Fail 2003;9:32432Taylor et al.Congest Heart Fail 2003;9:32432一项大型临床数据库分析(n=5,732)*p 0.001用药时间占比(%)第32页，共46页。无论有、无无论有、无CVDCVD诊断，诊断，SPCSPC显著增加依从性显著增加依从性 Jackson et al.J Clin Hy

28、pertens 2007;9(Suppl.A):A212*p 6 6合并合并用药得数量用药得数量%第34页，共46页。SPCSPC与自由联合比较，对治疗不依从风险的影响与自由联合比较，对治疗不依从风险的影响Bangalore S et al.,Am J Med 2007;120:713StudyDezii CM et al,2000Dezii CM et al,2000Eron JJ et al,2000Geiter LJ et al,1987Melikian C et al,2002Melikian C et al,2002NDC Dataset,2003Su WJ et al,2002Ta

29、ylor AA et al,2003总体总体Risk ratio(95%CI)0.75(0.65-0.84)0.71(0.62-0.80)0.78(0.55-1.11)0.88(0.55-1.42)0.50(0.35-0.71)0.47(0.22-1.01)0.81(0.77-0.86)0.89(0.51-1.57)0.74(0.67-0.81)0.74(0.69-0.80)%Weight17.517.6 4.3 2.5 4.2 1.029.0 1.822.1100.0异质性卡方=14.49(p=0.07)发表偏倚(Eggers)p=0.430.1110Risk ratio高血压队列异质性卡方

30、=6.30(p=0.10)发表偏倚(Eggers)p=0.05Dezii CM et al,2000Dezii CM et al,2000NDC Dataset,2003Taylor AA et al,2003总体0.74(0.65-0.84)0.71(0.62-0.80)0.81(0.77-0.86)0.74(0.67-0.81)0.76(0.71-0.81)18.418.537.825.2100.0有利于自由联合有利于SPC0.1110第35页，共46页。改善依从性是否会加强治疗获益改善依从性是否会加强治疗获益?第36页，共46页。参与危险因素控制不佳的因素参与危险因素控制不佳的因素患者依

31、从性临床惰性健保结构第37页，共46页。01040503020依从性高的患者血压更易达标依从性高的患者血压更易达标*140/90 mmHg 或糖尿病患者130/85 mmHg Bramley et al.J Manag Care Pharm 2006;12:23945 血压控制率*(%)高(80%)(n=629)中(5079%)(n=165)低(50%)(n=46)433433Odds ratio=1.45p=0.026(控制了年龄，性别和合并症)依从性(基于用药时间占比)第38页，共46页。SPCSPC与其配方药物的自由联合相比较与其配方药物的自由联合相比较收缩压和舒张压降至正常的几率变化收

32、缩压和舒张压降至正常的几率变化SPSPCC:单片联合制剂单片联合制剂使用固定效应模型进行分析，因为没有证据表明异质性StudySchweizer et al.2007Ebbutt et al.1979Mancia et al.2004Overall(I-squared=0.0%,p=0.533)OR(95%CI)1.63(0.93-2.83)1.43(0.76-2.68)1.13(0.78-1.64)1.30(0.98-1.71)0.50.51 12 21.51.5有利于有利于SPCSPC有利于自由联合有利于自由联合Odds ratioOdds ratioGupta et al.Hyperte

33、nsion 2010,55,399-407Gupta et al.Hypertension 2010,55,399-407第39页，共46页。使用使用SPCSPC患者较少消耗医疗资源患者较少消耗医疗资源1 11.Dickson&Plauschinat.Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45501.Dickson&Plauschinat.Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:4550NS=not significantNS=not significantp0.0001p0.0001p0.0001p0.0001NS第40页，共46页。降压药物的依从性更好

34、，住院的风险更低降压药物的依从性更好，住院的风险更低Sokol et al.Med Care 2005;43:52130*p 90 90 天天;药物治疗覆盖天数药物治疗覆盖天数;*调整基于年龄调整基于年龄/性别性别/初始降压药方案初始降压药方案/在在FUFU的联合治疗的联合治疗/Charlson/Charlson 合并症指数评分；合并症指数评分；P 0.05 vs P 75%)调整后 HR(95%CI)*0.63(0.60-0.66)0.95(0.90-1.01)0.80(0.76-0.84)0.75(0.71-0.80)趋势趋势 P 0.05 P 0.05 0.50.51 12 2Corra

35、o,Parodi,Nicotra,Zambon,Merlino,Cesana,Mancia,J Hypert 2011;29:610-618Corrao,Parodi,Nicotra,Zambon,Merlino,Cesana,Mancia,J Hypert 2011;29:610-618第42页，共46页。对安慰剂的依从性和死亡的关系对安慰剂的依从性和死亡的关系Simpson SH et al.,BMJ 2006,333,15Simpson SH et al.,BMJ 2006,333,15StudyStudyCoronary Drug Project Research GroupCoron

36、ary Drug Project Research Group19801980Beta blocker heart attack trial(men)Beta blocker heart attack trial(men)19901990Beta blocker heart attack trial(women)Beta blocker heart attack trial(women)19931993Canadian amiodarone MI arrhythmia trialCanadian amiodarone MI arrhythmia trial19991999Cardiac arr

37、hythmia suppression trialCardiac arrhythmia suppression trial19961996Physicians health studyPhysicians health study19941994West of Scotland prevention studyWest of Scotland prevention study19971997University Group Diabetes Project 1970,University Group Diabetes Project 1970,19711971总体总体(95%CI)(95%CI

38、)总事件总事件:581(:581(良好依从性良好依从性),415(),415(差依从性差依从性)Test for heterogeneity:Test for heterogeneity:2 2=14.34,df=7(P=0.05),I=14.34,df=7(P=0.05),I2 2=51.2%=51.2%Test for overall effect:Z=4.23,P 0.0001Test for overall effect:Z=4.23,P 0.0001Odds Ratio(random)Odds Ratio(random)(95%CI)(95%CI)药物依从性差药物依从性好0.10.2

39、0.512510药物依从性好药物依从性好274/1813274/1813 31/1037 31/1037 15/219 15/219 42/447 42/447 8/486 8/486105/6864105/6864 95/2420 95/2420 11/143 11/14313 42913 429药物依从性差药物依从性差249/882249/882 4/57 4/57 4/21 4/21 17/91 17/91 1/93 1/93 90/4125 90/4125 40/873 40/873 10/62 10/62620462040.56(0.43-0.74)0.56(0.43-0.74)第4

40、3页，共46页。对有益或有害治疗的依从性与死亡之间的关系对有益或有害治疗的依从性与死亡之间的关系Simpson SH et al.,BMJ 2006,21 JuneStudy有害药物治疗有害药物治疗Cardiac arrhythmia suppression trial 1996University Group Diabetes Project 1970w22 1971总共总共(95%CI)(95%CI)有益药物治疗有益药物治疗Coronary Drug Project Research Group 1980Wei et al 2002Cotter et al 2004 blocker hea

41、rt attack trial(men)1990 blocker heart attack trial(women)1993Wei et al 2004Canadian amiodarone MI arrhythmia trial 1999San Andres Rebollo et al 2004Cohn et al 2002Garcia de Olalla et al 2002Grimwade et al 2005Hogg et al 2002Paterson et al 2000Wood et al 2003Physicians health study 1994West of Scotl

42、and prevention study 1997Howell et al 2004Miura et al 2001Dobbels et al 2004总共总共(95%CI)Odds Ratio(random)(95%CI)药物依从性差药物依从性差药物依从性好药物依从性好0.10.20.512510良好药物依从良好药物依从性性 23/505 26/151656106/708 14/272 1/52 14/1009 11/242 24/226 33/445 69/197 8/585156/831 12/743 62/955 0/23117/1067 89/6608 66/2435 24/654

43、17/218 9/8417 354差的药物依从性差的药物依从性 0/69 4/53122 88/357 14/155 1/12 3/72 2/23 26/160 19/128300/753 2/41105/388 27/545 44/327 1/58 76/355102/4396 40/867 14/215 32/213 2/1790820.55(0.49-0.62)第44页，共46页。单片联合制剂（单片联合制剂（SPCSPC）其它优势其它优势更好的治疗依从性和血压控制率可能减少就诊次数一些医疗体系鼓励处方续方，但并不报销就诊费用就诊费用昂贵，对患者来说很不方便医生可能迟迟不调整治疗方案 临床惰性简单方便的治疗带来的早期血压达标，增强患者信心和医患关系第45页，共46页。总总 结结l 尽管五大类降压药疗效明确，但单药达标率仅15-30%l 联合应用作用于不同血压升高机制的降压药物，是降血压治疗的基本原则l A+D和A+C都是有效的、指南着重推荐的联合治疗方案。但A+D联合方案的临床循证证据更为充分l 单片固定复方制剂（SPC）以其给药方便、提高长期治疗的依从性，已得到指南的普遍推荐l 更多应用SPC通过促进早期达标、改善依从性，可以减少就诊次数和治疗花费，增强患者治疗信心，促进血压长期达标，并可能有助于降低心血管事件结论第46页，共46页。