MRSA感染治疗新药物和新策略课件(PPT 55页).pptx

1、第1页，共55页。第2页，共55页。第3页，共55页。1.摘自摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-30.第4页，共55页。MRSA在在ICU2%46.7%第5页，共55页。近近2020年来关注年来关注MRSAMRSA的同时，目光开

2、始转向的同时，目光开始转向CA-MRSACA-MRSAPVL+第6页，共55页。一项一项Cohort study 结果（结果（1100/4612例）例）85%131例例12%32例例第7页，共55页。1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.A

3、bramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.病死率相关性比较病死率相关性比较5：MRSA vs MSSAMSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus第8页，共55页。Rello et al.Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1545-9第9页，共55页。Rello et al.Am J Respir Crit Care Med

4、1994;150:1545-9第10页，共55页。1.03采集培养前住院时间长采集培养前住院时间长抗生素使用抗生素使用8.01-左氧氟沙星左氧氟沙星4.06-大环内酯类大环内酯类1.95先前住院先前住院2.55肠道营养肠道营养2.24手术手术比数比比数比危险因素危险因素Graffunder&Venezia.J Antimicrobial Chemother 2002;49:999-1005Collateral Damage第11页，共55页。大环内酯类，第三代头孢菌素大环内酯类，第三代头孢菌素和氟喹诺酮类消耗量总和和氟喹诺酮类消耗量总和MRSA 流行率流行率滞后时间滞后时间大环内酯类大环内酯类

5、 13月月第三代头孢菌素第三代头孢菌素 4 7 月月氟喹诺酮类氟喹诺酮类 4 5月月Aberdeen,UK 1996-2000 Monnet et al.Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41第12页，共55页。Yap et al.Clin Infect Dis 2004;39:511-6 第13页，共55页。Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388416第14页，共55页。可能病原菌可能病原菌推荐的抗菌药物推荐的抗菌药物肺炎链球菌肺炎链球菌 头孢曲松头孢曲松流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 或或甲氧西林敏感金葡菌甲氧西林敏感金葡菌(MSS

6、A)左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星抗生素敏感的肠道革兰阴性菌抗生素敏感的肠道革兰阴性菌或或 大肠埃希菌大肠埃希菌 氨苄青霉素氨苄青霉素/舒巴坦舒巴坦 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 或或 肠杆菌属肠杆菌属厄他培南厄他培南 变形杆菌变形杆菌 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388416第15页，共55页。可能的病原菌可能的病原菌联合抗菌治疗联合抗菌治疗表表3列出的病原菌和列出的病原菌和MDR病原菌病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素（头孢吡肟有抗假单胞菌活性的头孢菌素（头孢吡肟，头孢他定），头孢他定）铜绿假单胞菌铜绿

7、假单胞菌或或肺炎克雷伯菌（肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）阳性）有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）不动杆菌不动杆菌或或-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-舒巴坦）舒巴坦）有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或或氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）甲氧西林耐药金葡菌（甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）利奈唑胺利奈唑胺或万古霉素或万古霉素嗜肺军团菌嗜肺军团菌Am J Respir Crit Ca

8、re Med 2005;171:388416第16页，共55页。1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.第17页，共55页。1.Kollef MH,et al.Chest.1998;113:412-20.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P 0.001 危重危重患者患者 2 2病死率病死率(%)60.833.3010203040506070P 0.001呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗

9、不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗第18页，共55页。Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97第19页，共55页。研究设计研究设计*治愈治愈:接受接受5天治疗以上的患者天治疗以上的患者;未愈未愈:接受不足接受不足2天治疗的患者天治疗的患者Wunderink RG,et al.Clin Ther.2003;25:980-92.第20页，共55页。51.559.053.035.543.452.201020304050607080 意向性治疗人群意向性治疗人群(n

10、=804)金葡菌金葡菌 医院肺炎医院肺炎 (n=272)MRSA 医院肺炎医院肺炎 (n=123)利奈唑胺利奈唑胺/氨曲南氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南P=0.18P=0.009临床治愈率临床治愈率(%)P=0.82Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97第21页，共55页。OR 2.9,p=0.03OR 21.7,p=0.0007OR 16.4,p=0.0007OR 3.7,p=.006OR 3.3,p=0.01Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗第22页，共55页。P=0.02

11、5接受斯沃治疗的院内接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的肺炎患者的生存率显著高于万古霉素生存率显著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高斯沃治疗组生存率提高1611.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.第23页，共55页。Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97第24页，共55页。Kollef于于2004年发表在年发表在Intentensive Care Med杂志上关于斯沃治疗杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究对对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析项随机、

12、双盲试验的组合数据进行分析患者：共患者：共1,030例例;91例可评价患者基线时分离到例可评价患者基线时分离到 MRSA 治疗治疗:利奈唑胺利奈唑胺 600 mg 静滴静滴 q12h，对照组：，对照组：万古霉素万古霉素 1 g 静静滴滴 q12h(根据肾功能调整剂量根据肾功能调整剂量)，疗程，疗程7-21天天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价天进行临床疗效评价 Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明斯沃治疗呼吸机

13、相关性肺炎研究说明第25页，共55页。研究设计研究设计 Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气第26页，共55页。Kollef M,et al.Intensive Care Med 2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治疗人群意向性治疗人群 VAP(n=434)金葡菌金葡菌 VAP(n=179)MRSA VAP (n=70)利奈唑胺利奈唑胺/氨曲南

14、氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南临床治愈率临床治愈率(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.2第27页，共55页。利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素 生存率生存率(意向性治疗意向性治疗,ITT)79.1%73.7%P=0.15生存率生存率(革兰阳性菌革兰阳性菌)80.6%70.8%P=0.07生存率生存率(SA)78.2%70.3%P=0.19生存率生存率(MRSA)84.1%61.7%P=0.02P=0.02利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素Kollef M,et al.Intensive Care Med 2004;30:388-94第28页，共55页。0123456利奈唑胺治

15、疗利奈唑胺治疗APACHE II 评分评分单肺叶肺炎单肺叶肺炎年龄年龄 65y血肌酐血肌酐 2.6 mg/dl机械通气时间机械通气时间7daysOR 1.6,p=0.048OR 5.6,p=0.02OR 2.0,p=0.001OR 1.6,p=0.04OR 2.8,p=30 mg/L骨骨 8.5 mg/kgPharmacia;data on file*Boselli et al.Crit Care Med 2005;33:1529-33*平均平均(SD)峰浓度和峰浓度和谷浓度为谷浓度为 14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L第31页，共55页。40%1040%1177%1010%

16、950-60%8替考拉宁替考拉宁 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素万古霉素 55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺利奈唑胺腹透液腹透液 汗液汗液肌肉肌肉 炎性渗出液炎性渗出液 上皮细胞衬液上皮细胞衬液 脑脊液脑脊液 骨骨 组织组织 1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;

17、11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.第32页，共55页。利奈唑胺利奈唑胺(斯沃斯沃)注射液注射液期临床试验总结报告期临床试验总结报告第33页，共55页。利奈唑胺利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃，商品名斯沃)为美国辉瑞制药公司新近研制为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括包括MRSA在内的临床常见在内的临床常见革兰阳性革兰阳性菌菌具有良好抗菌活性具有良好抗菌活性SFDA批准辉瑞公司于批准辉瑞公司于2001年年4月月2005年年3月以注射用万

18、古霉素月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲、患者中进行双盲、随机对照、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效随机对照、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性和安全性 第34页，共55页。第35页，共55页。研究目的研究目的l评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性安全性和耐受性研究方法研究方法l前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究l以注射用万古霉素为对照药，以注射用万古霉素为对照药，1:1分组分

19、组l随机对照治疗肺炎和随机对照治疗肺炎和SSTI患者患者研究人数研究人数lSFDA批准研究病例数至少为批准研究病例数至少为60对对第36页，共55页。临床表现符合肺炎诊断临床表现符合肺炎诊断l 咳嗽咳嗽l 痰量增多或痰的性质变化痰量增多或痰的性质变化(恶化恶化)l肺部听诊有啰音和肺部听诊有啰音和/或肺实变变化或肺实变变化l呼吸困难、气急或底氧血症呼吸困难、气急或底氧血症至少具备一项与感染有关的表现至少具备一项与感染有关的表现l发热发热(口表体温口表体温37.3)；或体温降低；或体温降低(口表口表35.5)l 低血压、心动过速低血压、心动过速l白细胞计数增多白细胞计数增多(WBC)10000/m

20、m3或中性白细胞或中性白细胞75%筛选时或治疗前筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断小时的胸片符合肺炎诊断 革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染 至少具有一项与病原菌有关的表现：至少具有一项与病原菌有关的表现：l发热发热(口表体温口表体温37.3)；或体温降低；或体温降低(口表口表35.5)l 白细胞计数增多白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞或中性白细胞75%肺炎肺炎SSTI1875岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者第37页，共55页。第38页，共55页。利奈唑胺组利奈唑胺组1g/次次(60岁以上岁以上0.75g/次

21、次)q12h单一革兰阳性菌感染单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺者单用利奈唑胺革兰阳性和阴性菌混合感革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗染者，联合氨曲南治疗单一革兰阳性菌感染者单单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素用万古霉素革兰阳性和阴性菌混合感革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗染者，联合氨曲南治疗万古霉素组万古霉素组 600mg/次次 q12h 第39页，共55页。主要和次要疗效指标主要和次要疗效指标l主要指标：停药访视时或停药后随访主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第治疗结束后第7-287-28天天)时，时，评价利奈唑胺的临床有效性评价利奈唑胺的临床有效性 (痊愈痊愈/显

22、效显效/进步进步/无效无效)l次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性 (清清 除、未清除、不明除、未清除、不明)安全性指标安全性指标l临床不良事件临床不良事件(轻、中、重轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率第40页，共55页。第41页，共55页。一般情况一般情况利奈唑胺组利奈唑胺组万古霉素组万古霉素组p值值进入研究例数进入研究例数7171性别性别(女女/男男)25/4629/420.4893年龄年龄(岁岁)56.316.6659.613.320.1979发热例数发热例数(口

23、温口温37.3)6157主要基础疾病主要基础疾病(例数例数)4655两组合并使用氨曲南人数两组合并使用氨曲南人数2319治疗前分离菌种类比较治疗前分离菌种类比较(株数株数)肺炎肺炎2832 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 2424 肠球菌属肠球菌属28 皮肤软组织感染皮肤软组织感染3127 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2519 肠球菌属肠球菌属45研究药物疗程研究药物疗程(均数均数标准差标准差)(天天)12.25.4210.75.060.1119第42页，共55页。利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组 *停药访视时：最后一次用药后停药访视时：最后一次用

24、药后72小时内小时内 停药后随访时：治疗结束后的停药后随访时：治疗结束后的7至至28天内天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率有效率痊愈率痊愈率有效率有效率痊愈率痊愈率利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素百分比百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停药访视时停药访视时*停药后随访时停药后随访时第43页，共55页。P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111

25、/41停药访视停药访视停药后随访停药后随访百分比百分比(%)百分比百分比(%)停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组 第44页，共55页。治疗后阳性例数治疗后阳性例数基线阳性例数基线阳性例数510152025305101520利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素咳嗽咳嗽肺部啰音肺部啰音发热发热气急气急第45页，共55页。细菌清除率细菌清除率()P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12第46页，共55页。细菌清除率细菌清除率(%)14例例11例例2例例4例例P=0.0830P=0.099315/2817/22第47页

26、，共55页。停药后随访结果显示停药后随访结果显示利奈唑胺组利奈唑胺组万古霉素组万古霉素组例次例次痊愈痊愈显效显效进步进步无效无效例次例次痊愈痊愈显效显效进步进步无效无效金黄色金黄色葡萄球菌葡萄球菌188631215565肠肠 球球 菌菌2100164101合合 计计209632279666痊痊 愈愈 率率45%(9/20)33.3%(9/27)有有 效效 率率94.4%(18/20)77.8%(21/27)第48页，共55页。临床试验中发生率临床试验中发生率 1%的不良事件的不良事件 利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素0246810肝肾综合症肝肾综合症恶心恶心呕吐呕吐咳嗽咳嗽便秘便秘皮疹皮疹消

27、化不良消化不良发热发热发生率发生率(%)过敏反应过敏反应(红人综合征红人综合征)1214腹泻腹泻第49页，共55页。25.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反应不良反应因不良反应停药因不良反应停药百分比百分比利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素P=0.2174第50页，共55页。第51页，共55页。研究结果研究结果l停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素；停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素；停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿l利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好

28、的抗菌活性l与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发生率相仿生率相仿利奈唑胺注射液每日利奈唑胺注射液每日600mg，每，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切根据临床研究结果建议根据临床研究结果建议第52页，共55页。1.French G.Int J Clin Pract.2001;55:59-63.2.斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺)产品特性概述。产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.第53页，共55页。1.Swaney GM,et al.Antimicrob Agents Chemother.1998;42:3251-5.2.French G.Int J Clin Pract.2001;55:59-63.3.斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺)产品特性概述。产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.4.斯沃斯沃美国产品使用说明书美国产品使用说明书.New York,NY:Pfizer Inc;November 2005.第54页，共55页。第55页，共55页。