达珂治疗难治复发A.. 课件.pptx

1、地西他滨治疗难治复发地西他滨治疗难治复发AML的的研究进展研究进展复发难治性复发难治性AMLAML治疗现状治疗现状成人成人AMLAML治疗水平：治疗水平：CR CR率率 ，低危，低危 80-90%80-90%，高危，高危40-60%40-60%5 5年年PFS,PFS,低危低危 50-70%50-70%，高危，高危 10-20%10-20%诱导期死亡率诱导期死亡率 10-20%10-20%，随年龄增长随年龄增长 CR CR患者复发率患者复发率 50-80%50-80%初治难治率初治难治率 10-20%10-20%难治复发者难治复发者OSOS率率 10%10%难治复发难治复发AMLAML挽救治疗

2、：挽救治疗：目前目前无统一治疗方案，疗效不理想。无统一治疗方案，疗效不理想。常用常用 SDSD或或 HD Ara-CHD Ara-C联合蒽环类，或加入联合蒽环类，或加入 VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-aspVP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp等等 CR CR率率 25-70%25-70%PFS PFS 一般一般 =6=6个月个月体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应设计设计：体外研究地西他滨联合或序贯阿糖胞苷对白血病细胞系HL60、ML-1、Raji、Jurkat的叠加作用。检测药

3、物联合或序贯后IC50，评价CI(联合指数）（CI 1.2 拮抗）,检测凋亡率、甲基化水平。地西他滨与阿糖胞苷联合对地西他滨与阿糖胞苷联合对ML-1产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（右图）。苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（右图）。随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿糖胞苷治疗糖胞苷治疗AML有潜在临床价值。有潜在临床

4、价值。DAC 0.02,0.2,1,2,5,20,and 50 umol/L qdX4dEffect of Cytarabine and Decitabine in Combination in Human Leukemic Cell Lines Clin Cancer Res 2019;13:4225-4232.Published online July 18,2019.体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应该研究证实亚砷酸（该研究证实亚砷酸（ATO)可轻微下调可轻微下调HL-6白血病细胞系甲基化水平；白血病细胞系甲基化水平；ATO联合地西他

5、滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数联合地西他滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数CI 0.5 协同），协同），该研究证实达珂联合该研究证实达珂联合ATO可扩大可扩大ATO的治疗谱（除了含的治疗谱（除了含PML-RARa基因的基因的APL）。）。Growth-inhibiting effects of arsenic trioxide plus epigenetic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia&Lymphoma,February 2019;51(2):297303地西他滨单药治疗复发难治/高危AML地西他滨单药治

6、疗复发难治地西他滨单药治疗复发难治/高危高危AMLAML临床试验Ellen K RitchieEllen K Ritchie，ASH2009ASH2009，以地西他滨为以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗基础的挽救治疗方案治疗成人成人复发难治复发难治AMLAMLChristine L Phillips,ASH 2019地西他地西他滨单药滨单药治治疗疗复复发难发难治、年治、年轻轻AML患者患者疗疗效效 A.Ganetsky,N.G,ASCO2019，地西他滨治疗地西他滨治疗AML的回顾性的回顾性分析分析病例数,例79例(中位年龄65.5岁);29例DACDAC 20mg/m20mg/m2 2/dx

7、10d/dx10d;51例予DACDAC 20mg/m20mg/m2 2/dx5d/dx5d+GO单抗 3mg/m2 d58（中位年龄4岁,DAC 10天方案）60例（中位61.9岁)；DAC 20 mg/m2 持续持续5天天；47例DAC作为挽救治疗，其中14例行过SCT；13例DAC作为首次诱导治疗缓解率,%ORR34%ORR34%CR16%CR16%CRp5%CRp5%ORR75%CR/CR p/CRi 38%CR:7例例(12)（3例DAC作为首次诱导，4例作为挽救）;PR:1例例,DAC治疗后治疗后3例成例成功功SCT；达最佳缓解平均3.25程程;生存及死亡率中位中位OS 205d

8、OS 205d(7-732d)(7-732d)DAC DAC 单药中位单药中位OSOS209d-（1）以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人成人复发难治复发难治AML 患者：患者：79例,接受以地西他滨为基础的挽救治疗（2019.92009.7 Weill Cornell医学院),中位年龄65.5岁(24-89岁)治疗：治疗：29例予地西他滨20mg/m2/dx10d;51例予地西他滨20mg/m2/dx5d+吉姆单抗奥佐美辛(GO)3mg/m2 d5 （25例作为第一挽救方案，32例作为第二方案，22例作为第三或更靠后的方案）ASH 2009 abs.206

9、3 Ellen K Ritchie,MD1,Jon Arnason,MD2*,etc以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人复发难治AML疗效缓解率缓解率百分比百分比中位生存期中位生存期ORR34%205d(7-732d)CR16%NACRp5%223dPR13%118dCRCRpPR中位中位OS第一挽救治疗第一挽救治疗13%6%17%181d第二挽救治疗第二挽救治疗9%4%9%207d第三或以后治疗第三或以后治疗23%014%209d地西他滨地西他滨209d地西他滨地西他滨/GO177d结论结论:以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治AMLAML是一种低剂

10、量强度选择，与其是一种低剂量强度选择，与其它高强度治疗相比具有一定优势它高强度治疗相比具有一定优势,值得进一步探索。值得进一步探索。ASH 2009 abs.2063 Ellen K Ritchie,MD1,Jon Arnason,MD2*,etc（2）地）地西他滨单药治疗复发难治、年轻西他滨单药治疗复发难治、年轻AML患者疗效患者疗效 患者：患者：8例，中位年龄例，中位年龄4岁（岁（2-26岁）岁）方案：方案：DAC 20 mg/m2 IV D1-10，4周周/程，治疗缓解但延迟骨髓抑制者改为程，治疗缓解但延迟骨髓抑制者改为5天方案天方案2019ASH.Publication Number:

11、1070(Poster Board I-50)Christine L Phillips,et al.疗效，疗效，%中位疗程，程中位疗程，程3达最佳缓解时间，程达最佳缓解时间，程 3（1-4）CR/CR p/CRi38%ORR75%AE，例，例可记录细菌感染可记录细菌感染2真菌性感染及治疗相关死亡真菌性感染及治疗相关死亡0低剂量地西他滨治单药疗复发难治性、年轻低剂量地西他滨治单药疗复发难治性、年轻AML患者有效，毒性低于常规强化疗患者有效，毒性低于常规强化疗。地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML地西他滨联合/序贯治疗复发难治/高危AML临床试验William Blum,et al.ASH2

12、019DACDAC联合联合VELVEL治疗复发难治疗复发难治、老年初治治、老年初治AML IAML I期期Guillermo Garcia-Manero,et al.ASH2019DACDAC联合联合AS2O3、VitC治治疗疗MDS/AMLI I期期Guillermo Garcia-Manero,et al.ASH 2019DACDAC单药或联合单药或联合hyperCVAD治治疗疗复复发难发难治性治性ALLI I期期病例数,例19例（中位69岁,MTD:DAC20mg/m2IVD1-10,Vel1.3mg/m2D5,8,12,15,4周/程)13例例(5MDS,7AML,8例接例接受既往治受

13、既往治疗疗,中位中位67岁岁，DAC20mg/m2D1-5,4周周/程，程，(MTD)As2O30.2mg/kgIVD1-5,VitC1000mgIV39例例(中位中位33岁岁，14例例DAC单药单药，16例例DAC序序贯贯hyperCVAD，9例例DAC联联合合hyperCVADDAC40mg/m2IVx54周周/程程缓解率,%3CR,1CRi（老年初治患者）（老年初治患者）SD:2/5MDS3/7AMLORR:13/25（52%），），CR:4(16%),CRp:2(8%),mCR:7(28%)（DAC联联合或序合或序贯贯hyperCVAD）生存及死亡率8-周死亡率：周死亡率：4（21%）

14、中位中位OS:207天天中位中位缓缓解持解持续时间续时间：4+月（月（2-8）2019 ASH ublication Number:867,Guillermo Garcia-Manero,et al.患者：患者：13例例(5 MDS,7 AML,8例接受既往治疗）例接受既往治疗）年龄：中位年龄：中位67岁（岁（24-77）给药：给药：DAC 20 mg/m2 IV x5ds，Q4W As2O3 0.1 mg/kg,0.2 mg/kg,0.3 mg/kg IV D1-5，qw x 15ws（3+3)同时给予同时给予Vit C 1000 mg IV 结果：结果：MTD:As2O3 0.2 mg/k

15、g IV D1-5 DLT:肺炎，感染肺炎，感染 MDS:2/5 SD,AML,3/7 SD 中位中位OS:207天天 检测提示增加检测提示增加MVD(骨髓微血管密度）独立于缓解水平。骨髓微血管密度）独立于缓解水平。结论：地西他滨联合结论：地西他滨联合As2O3、Vit C 治疗复发治疗复发MDS/AML可行。可行。（1 1）地西他滨联合亚砷酸）地西他滨联合亚砷酸、Vit C 治疗治疗MDS/AML I I期研究期研究2019 ASH ublication Number:867),Guillermo Garcia-Manero,et al.患者患者:39例，复发难治性例，复发难治性ALL患者患

16、者,年龄：中位年龄：中位33岁（岁（4-67）给药：给药：14例例DAC 单药，单药，16例例DAC序贯序贯hyperCVAD，9例例DAC联合联合hyperCVAD DAC 40 mg/m2 IV x5d Q4W（联合最佳剂量）（联合最佳剂量）结果：结果：ORR:13/25（52%），），CR:4(16%),CRp:2(8%),mCR:7(28%)中位缓解持续时间：中位缓解持续时间：4+月（月（2-8）全甲基化分析提示在所有剂量组均出现全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA去甲基化。去甲基化。结论：地西他滨单药或联合结论：地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性治疗复发难治性A

17、LL均有效且可耐受。均有效且可耐受。联合治疗相对联合治疗相对DAC单药有更优越的临床活性。单药有更优越的临床活性。（2 2）地西他滨单药或联合）地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性治疗复发难治性ALL I I期研究期研究去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究DAC与与 VPA 联合体外协同作用联合体外协同作用5-AZA,VPA 与与ATRA联合联合 用于用于 AML/MDS的疗效的疗效左图：体外研究提示达珂联合丙戊酸VPP有协同抗白血病效应。（HL-60、MOLT4）右图：5-AZA,VPA,ATRA 联合治疗AML、高

18、危MDS患者是安全有效的，尤其对老年初治患者，伴全基因组甲基化减低和组蛋白乙酰化诱导。Antileukemia activity of the combination of 5-aza-2-deoxycytidine with valproic acid Leukemia Research 29(2019)739748 Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine,valproic acid,and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and my

19、elodysplastic syndrome Blood.2019;110:2302-2308体外研究：地西他滨联合体外研究：地西他滨联合ATRA、VD3对对MLL异常白血病细胞的增敏异常白血病细胞的增敏效应效应ATRA单独不能诱导单独不能诱导SN-1(MLL基因异常的白血病细胞系基因异常的白血病细胞系)分化，该研究证实达珂单独可轻微分化，该研究证实达珂单独可轻微诱导诱导SN-1分化，达珂联合分化，达珂联合ATRA可协同诱导可协同诱导SN-1分化；分化；VD3单独不能诱导单独不能诱导SN-1、KOCL33、KOCL51 细胞系分化，达珂联合细胞系分化，达珂联合VD3可协同诱导该细胞可协同诱导该

20、细胞系分化。系分化。提示达珂联合提示达珂联合ATRA、VD3可增加可增加ATRA、VD3对含对含MLL基因异常的白血病细胞分化诱导活性基因异常的白血病细胞分化诱导活性及敏感性，可尝试临床治疗及敏感性，可尝试临床治疗MLL异常白血病患者。异常白血病患者。达珂联合不同剂量达珂联合不同剂量ATRA对对SN-1细胞株的协同增敏作用：细胞株的协同增敏作用：Sensitization by 5-aza-20-deoxycytidine of leukaemia cells with MLL abnormalities to induction of differentiation by all-trans

21、 retinoic acid and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 British Journal of Haematology,2019,112,315326标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AMLAML背景背景：抑癌基因(TSGs)的表观遗传沉默是AML中最普遍的异常现象，与DNA甲基化密切相关。体外试验证实，DNA去甲基化药物能够增加耐药癌细胞对细胞毒药物的敏感性，该实验旨在探讨诱导治疗前给予达珂预激会增高AML缓解率。患者特征：患者特征：30例新诊断的例新诊断的AMLPhase I study of epigeneti

22、c priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25,2019;doi:10.1182/blood-2019-11-320093标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AMLAML地西他滨(3个剂量组：20 mg/m x 3d,5d,7 d)#A 组:1h 输注 ；B 组:持续输注可输注阿糖胞苷(100 mg/mx 7 d)柔红霉素(60 mg/m x 3 d)预激治疗*标准诱导化疗(7+3)I 期剂量递增研究：#为检测

23、达珂治疗间隔对疗效及甲基化影响，分为AB组*诱导化疗在预激治疗结束后24小时启动。Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25,2019;doi:10.1182/blood-2019-11-320093标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AMLAML#2次诱导化疗方案包括5+2，MEC(米托蒽醌、VP-16、阿糖胞苷），HiDAC(大剂量阿糖胞苷），口服mu

24、ltikinase inhibitor 对首次诱导无缓解再接受2次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。缓解及生存N，例(%)第1次诱导后缓解ORRCR1PR27(90%)17(57%)10(33%)#第2次诱导后由PR转为CR28总 CR(CR1+CR2)25(83%)随访32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT并发症，11例死于复发难治）缓解率A组（1h输注）N，例(%)B组（持续输注）CR15(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior

25、to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25,2019;doi:10.1182/blood-2019-11-320093疗效疗效标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AMLAML不良反应不良反应：地西他滨预激后诱导治疗的AE与单独诱导治疗AE相似，毒性无显著增加，无4级AE发生。最常见GI发生是剂量-毒性相关性，建议II试验采取达珂5天剂量组。中性粒细胞恢复时间与单独诱导化疗相似（中位24天）；PLT恢复时间比单独含阿糖胞苷诱导化疗短（中位22天）。Phase I stud

26、y of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25,2019;doi:10.1182/blood-2019-11-320093不良反应不良反应AE:标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危AMLAML结论：该结论：该I期研究证实，针对有预后不良因素的中高危期研究证实，针对有预后不良因素的中高危AML患者在诱导化疗前采取地西患者在诱导化疗前采取地西他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考

27、虑到不良反应，后续他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考虑到不良反应，后续II期研究可采期研究可采取地西他滨取地西他滨5天方案。天方案。在各个剂量组均出现甲基化程度减低：在各个剂量组均出现甲基化程度减低：Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25,2019;doi:10.1182/blood-2019-11-320093CALGB 10503 II期：期：地西他滨地西他滨单药单药维持治疗维持

28、治疗用于初治、用于初治、年龄年龄20 X109/L暂停),CR 后维持治疗方案后维持治疗方案：HA(高三尖杉酯碱,阿糖胞苷)，DA(柔红霉素,阿糖胞苷)；交替化疗交替化疗（联合米托蒽醌，伊达比星，吡柔比星或阿柔比星与阿糖胞苷或地西他滨地西他滨）疗效疗效：ORR:68%(1疗程CHG后），CR:24(48.0%),PR:9(18.0%)8/24例CR接受HA/DA维持复发快，CR维持中位4.3月 14/24例例CR接受交替化疗，接受交替化疗，CR维持中位维持中位15.5月月 中位OS:14.1月 AE:骨髓抑制中度结论：结论：CHG诱导用于进展性诱导用于进展性MDS/t-AML有效且有效且 可耐

29、受。（后续可给予含可耐受。（后续可给予含地西他滨维持治疗）地西他滨维持治疗）2019ASH Publication Number:4004(Poster Board III-783),Lingyun Wu,the Sixth Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong,Xiao Li,地西他滨治疗地西他滨治疗sAML*(继发于继发于MDS)的疗效的疗效既往既往MDS持续时间的影响？持续时间的影响？*P值：test for heterogeneity p=0.29,test for trend p=0.06#P值：test for heterogeneity

30、 p=0.17,test for trend p=0.16.2019ASH,Publication Number:2185(Poster Board II-65),Michael Lubbert,University Hospital Freiburg,ORR*P值值1年年OS#P值值总数总数26/109例例(24%)31%(94例死亡例死亡)既往既往MDS持持续时间，月续时间，月=254/25(16%)5/29(17%)7/27(26%)10/28(36%)0.0623%28%26%46%0.16患者：患者：00331多中心II期临床试验中109例初治、继发于MDS的sAML；方案：诱导方案：诱导 DAC，超过 72 hours,1程/6周,超过4程 维持维持 DAC 20 mg/m2*3 日，1小时输注，1程/4-6周 既往既往MDS持续时间较长的持续时间较长的sAML 患者接受地西他滨治疗提示更好的预后患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！和生存！可作为治疗的预后影响因子！THANKS!