肺癌的精准治疗课件.pptx

1、什么是精准治疗 NIH定义为：针对因个人基因，环境及生活等个体化差异的新兴医疗方式。http:/www.nih.gov/precisionmedicine/个人个人个体化治疗方案遗传和基因组信息精准医疗计划 今年年初，奥巴马宣布了新的生物医学项目精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)，该计划同期发表于白宫网站，NIH及新英格兰杂志(NEJM,372;9)。精准医疗计划的短期及长期目标 短期目标：在癌症领域三方面取得进一步进展针对不同人群靶向抗肿瘤药物的临床试验采用联合药物治疗克服耐药 长期目标：设立百万人计划建立一个大于100万志愿者的数据的样本数据库，这些

2、数据包括患者的基因数据，生物样本，剪子健康记录（各种诊断化验结果）以及饮食生活信息，该数据库直接连接到他们的电子病历上。研究者基于这些数据可以进行高级药物基因组学，制定新的诊疗目标。http:/www.nih.gov/precisionmedicine/肺癌精准治疗-知晓当前探索途径把握未来肺癌肝癌胃癌食管癌结直肠癌乳腺癌胰腺癌CNS肿瘤宫颈癌白血病肺癌：肺癌：40.68/105知晓当前-中国肺癌发病率与死亡率发病率发病率肺癌胃癌食管癌肝癌乳腺癌直肠癌宫颈癌子宫内膜癌CNS肿瘤卵巢肺癌：肺癌：49.44/105陈万青等，中国肿瘤2015 年第24 卷第1 期FDA/CFDA批准的肺癌靶向药物吉

3、非替尼2003吉非替尼2004厄罗替尼2004厄罗替尼2006贝伐珠单抗2006贝伐珠单抗贝伐珠单抗2015克唑替尼 2011克唑替尼克唑替尼2013阿法替尼 2013埃克替尼埃克替尼2011FDA-8CFDA-5LDK3782014NivolumabPembrolizumab2015LCMCLCMC研究：研究：ALKALK阳性患者的中位阳性患者的中位OSOS达到达到4.34.3年，年，EGFREGFR为为4.04.0年年Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998-2006Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998-2006，可大大延长晚期患者的总体

4、生存可大大延长晚期患者的总体生存!第一个应用于临床的NSCLC驱动基因 EGFR突变J Thorac Oncol.2013 Apr 2N-lobeL858Activation loopC-lobeG719开启了肺癌精准治疗之门开启了肺癌精准治疗之门EGFR-TKI vs 化疗（EGFR突变人群）1.Hirsch,FR,et al.J Thorac Oncol.2013;8(3):373-384 2.Schuette W,et al.2013 ASCO Abstract 8013.James Chih-Hsin Yang et al.Lancet Oncol 2015;16:14151PFSOS

5、EGFR TKI化疗化疗HREGFR TKI化疗化疗HR吉非替尼吉非替尼 IPASS(n=261)9.56.30.48p0.00121.621.91.00(0.76-1.33)NEJ002(N=194)10.85.40.36P0.00127.726.60.89(0.63-1.24)WJTOG3405(N=172)9.26.30.49P0.000136391.19(0.77-1.83)厄罗替尼厄罗替尼 OPTIMAL(N=154)13.74.60.16p0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC(N=174)10.45.40.47p0.000119.319.51.04

6、(0.65-1.68)#阿法替尼阿法替尼 LUX-LUNG-3(N=345)13.66.90.47p0.000128.228.20.88(0.66-1.17)LUX-LUNG-6(N=364)11.05.60.28P0.000123.123.50.93(0.72-1.22)EGFR突变人群一线使用EGFR-TKI显著改善PFS与ORREGFR基因是亚裔腺癌最常见的驱动基因50%9%9%5%5%4%3%2%13%EGFREML4-ALKPTENPIK3CAc-MetKRASSTK11BRAF其他44.8%25.90%18.40%18.00%1%0.50%2%EGFRTP53KRAS其他PTENP

7、TPN11HER2中国检测结果日本检测结果Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.An SJ,et al.PLoS ONE 2012;7(6):e40109.全球第一个直接头对头比较两个全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗二、三线治疗的疗效和安全性效和安全性III期临床期临床研究研究凯美纳凯美纳200200例例125 mg Tid1:1 随机吉非替尼吉非替尼199例例250 mg Qd受试者受试者年龄：年龄：18 18 75 75 岁岁 IIIB或或 IV期期 NSCLC预期

8、生存预期生存 1212 周周已接受已接受1 1或或2 2化疗方案（化疗方案（至少至少1 1个含铂）个含铂）PSPS评分评分2 2至少一个符合至少一个符合RECISTRECIST标标准的靶病灶准的靶病灶各器官功能状况良好各器官功能状况良好主要终点指标：主要终点指标：无进展生存期（无进展生存期（PFSPFS）次要终点指标：次要终点指标：总生存期（总生存期（OSOS）客观缓解率（客观缓解率（ORRORR）疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR）疾病进展时间（疾病进展时间（TTPTTP）生活质量生活质量(QoLQoL）安全性与耐受性安全性与耐受性探索性终点指标：探索性终点指标：EGFR基因突变基因突变研

9、究终点指标研究终点指标ICOGEN研究试验设计Yuankai Shi,et al.Lancet Oncol 2013;14:95361ICOGEN：探索性终点EGFR基因突变突变型亚组：埃克替尼组与吉非替尼组的中位OS相似时间(天)凯美纳(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率 Published online August 13,2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70355-3.Dabrafenib 在在 BRAF V600E 突变突变 NSCLC.ORR 40%,DCR

10、 60%Planchard D,et al.ASCO 2013.Abstract 8009.抗抗Her2 治疗治疗 Her2 突变突变 NSCLC.ORR 50%,DCR 82%PFS 5.1 monthsShaw AT,et al.ESMO 2012.Abstract LBA1.克唑替尼克唑替尼 在在ROS1 重排重排 NSCLC.Shaw AT,et al.ASCO 2012.Abstract 7508.Crizotinib in c-MET amplified NSCLC.克唑替尼克唑替尼 在在 ALK 重排重排 NSCLC.Mazieres,et al.J Clin Oncol 201

11、3,31:1997-2003.Cabozantinib 在在 RET 融合融合 NSCLC.ORR 57%Drilon AE,et al.IASLC Santa Monica 2014.Camidge et al.J Clin Oncol 2014;32(suppl 5;abstr 8001).ORR 17%ORR 67%其他小分子靶向药物Shaw AT,et al.ESMO 2012.Abstract LBA1.克唑替尼克唑替尼 在在cMET扩增的扩增的NSCLC.抗血管靶向通路的药物VEGF-AS-SS-SNRP-1NRP-2VEGFR-2(flk-1/KDR)Endothelialcel

12、lVEGFR-1(flt-1)VEGFR-3(flt-4)VEGF-BPIGFVEGF-CVEGF-D贝伐珠单抗ramucirumabAflibercept(VEGF-trap)TKI Nintedanib Vandetanib Sorafenib Sunitinib贝伐珠单抗的 III 期临床研究 E4599主要研究终点:OS 其他研究终点:PFS,ORR,耐受性等Sandler et al.NEJM 2006*CP:卡铂 AUC=6 mg/ml/min,紫杉醇 200 mg/m2,d1,q3wECOG 4599:开放性/多中心/随机对照/III期临床研究(美国，2001-2005)*不允许

13、交叉CP*6(n=444)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(15mg/kg)每每3 周周+CP 6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗维贝伐珠单抗维持持 15 mg/kg q3w未经治疗的复发性未经治疗的复发性/IIIb（湿性）（湿性）/IV期期 非非鳞型鳞型NSCLC(n=878)E4599:晚期晚期 NSCLC 总总生存生存(OS)首次突破平台首次突破平台Sandler,et al.NEJM 2006抗VEGF通路的靶向药物III期研究药物，研究药物，研究靶点靶点研究设计研究设计Nintedanib;LUME-Lung 1VEGF-13,PDGF-aand b,and FGFR-13IIIB/IV NS

14、CLC 所有组织学多西他赛(D)（n=659)多西他赛+nintedanib（n=655)(N)主要终点：PFSNintedanib;LUME-Lung 2VEGF-13,PDGF-aand b,and FGFR-13IIIB/IV NSCLC 非鳞癌培美曲塞（P)（n=360)培美曲塞+nintedanib(n=353)主要终点：PFSVandetanib;ZODIAC3VEGFR-1 and-2,RETand EGFRIIIB/IV NSCLC 所有组织学多西他赛(D)（n=697)多西他赛(D)+vandetanib(V)(n=694)主要终点：PFSVandetanib;ZEAL4VE

15、GFR-1 and-2,RETand EGFRIIIB/IV NSCLC 所有组织学培美曲塞（P)（n=278)培美曲塞+nintedanib(n=256）主要终点：PFSAflibercept;VITAL5VEGF trapIIIB/IV NSCLC 非鳞癌多西他赛（D)（n=612)多西他赛+Aflibercept(n=612）主要终点：OSRamucirumab,REVEL6VEGFR-2IIIB/IV NSCLC 所有组织学多西他赛（D)（n=612)多西他赛+Aflibercept(n=612）主要终点：OS1.Lancet Oncol.2014 Feb;15(2):143-55.2

16、.J Clin Oncol 2013;31:8034.3.Lancet Oncol 2010;11:619626.4.J Clin Oncol 2011;29:10671074.5.J Clin Oncol 2012;30:36403647.6.Lancet.2014 Jun 2 Epub ahead of print抗VEGF联合化疗的PFS抗VEGF联合化疗的OSHR 0.94 p=0.272HR 1.03 P=0.7921HR 0.86P=0.219HR 0.91 P=0.196HR 1.01P=0.90HR 0.857P=0.00235DD+NP+NpD+VDP+VpD+ADD+RD非

17、小细胞肺癌中的免疫治疗APC=抗原提呈细胞；EGF=表皮生长因子；EGFR=表皮生长因子受体；mAb=单克隆抗体；MAGE-A3=黑色素瘤抗原编码基因A3;MUC-1=黏蛋白1;NSCLC=非小细胞肺癌；PS=磷脂酰丝氨酸1.Brahmer JR.J Clin Oncol.2013;31:1021-1028.2.http:/ May 17,2013.3.http:/ May 17,2013.4.Segatori VI et al.Front Oncol.2012;2:160.5.Nemunaitis J et al.Cancer Gene Ther.2006;13:555-562.6.Rodr

18、iguez PC et al.MEDICC Rev.2010;12:17-23.7.Ho SB et al.Cancer Res.1993;53:641-651.8.Vansteenkiste J et al.2007 ASCO Annual Meeting Proceedings.Abstract 7554.9.Dasanu CA et al.Expert Opin Biol Ther.2012;12:923-937.10.http:/ July 9,2013.针对针对T T细胞检查点的细胞检查点的调节异常调节异常针对肿瘤针对肿瘤Nivolumab(抗PD-1抗体)伊匹木单抗(抗CTLA-4

19、抗体)其他mAbs抗PD-1抗体抗PD-L1抗体抗PD-L2抗体肿瘤细胞增加抗原识别增加抗原识别/抗原提呈作用抗原提呈作用APCMAGE-A3 疫苗Stimuvax(MUC-1)TG4010(MUC-1)Racotumomab(anti-idiotype vaccine)目前用于目前用于NSCLCNSCLC的多种免疫治疗方法的多种免疫治疗方法1-10肿瘤微环境Tumor cells肿瘤细胞新型疫苗新型疫苗Belagenpumatucel-L and Tergenpumatucel-L(Live engineered tumor cell vaccines)CimaVax-EGF(EGFEGFR

20、 疫苗)T细胞巴维昔单抗(anti-PS)Reolysin(oncolytic virus)PD-1通路免疫抑制剂公司公司PD-1PD-L1BMSNivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538(人源性IgG4)BMS-936559/MDX-1105(人源性IgG4)CureTechPidilizumab/CT-011(人源性 IgG1）N/A基因泰克/罗氏N/AMPDL3280AMedlmmune/阿斯利康MERI0680/AMP-514/AMP-514MEDI4736(Fc-修饰人源IgG1)默沙东Pembrolizumab/MK-3475(人源性IgG4)N/

21、A非修饰IgG1亚体可有引起自身免疫系统ADCC反应Nivolumab二线治疗晚期NSCLC：CheckMate 017&057 IIIB/IV期期 SQ NSCLC 既往既往1次含铂双药化疗次含铂双药化疗 ECOG PS 0-1 PD-L1分析需要的既往治疗分析需要的既往治疗(存存档或现制档或现制)肿瘤样本肿瘤样本Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至直至PD或出现或出现不可接受的毒性不可接受的毒性多西他赛多西他赛75mg/kg IV Q3W直至直至PD或出现或出现不可接受的毒性不可接受的毒性 主要终点：主要终点：OS其他终点：其他终点：研究者评估研究者评估 ORR 研究者评估研究

22、者评估 PFS PD-L1相关表达和疗效相关表达和疗效 安全性安全性 LCSSR IIIB/IV期非期非-SQ NSCLC 既往治疗肿瘤样本既往治疗肿瘤样本 对对PD-L1表表达评估达评估 ECOG PS 0-1 既往一次含铂双药治疗失败既往一次含铂双药治疗失败 允许既往接受维持治疗允许既往接受维持治疗a 已知已知ALK异位或异位或EGFR突变患者突变患者既往接受既往接受TKI治疗治疗CheckMate 017CheckMate 057Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA1

23、09.OS0 020204040606080801001000 03 36 69 912121515181821212424OS(%)OS(%)Nivolumab(n=135)Nivolumab(n=135)中中位位9.29.2个月；个月；1 1年年42%42%多西他多西他赛赛 (n=137)(n=137)中中位位6.06.0个月；个月；1 1年年21%21%HR=0.59HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.0002595%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间时间 (月月)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ar

24、es L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.100806040200091827OS(%)时间时间(月月)Nivolumab(n=292)：mOS=12.2月月多西他多西他赛赛(n=290)：mOS=9.4月月HR=0.73(96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%CheckMate 017CheckMate 057PFS02040608010003691215182124PFS(%)PFS(%)Nivolumab(n=135)Nivolumab(n=135)中中位位3.53.5个月；个月；1 1年年21%21%多西他

25、多西他赛赛 (n=137)(n=137)中中位位2.82.8个月；个月；1 1年年6.4%6.4%HR=0.62HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.0000495%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间时间 (月月)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.PFS(%)时间时间(月月)Nivolumab(n=292)：mPFS=2.3月月多西他多西他赛赛(n=290)：mPFS=4.2月月HR=0.92(96%CI:0.77-1.11)；P=0

26、.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827CheckMate 017CheckMate 057KEYNOTE-001：Pembrolizumab(MK-3475)一线治疗晚期NSCLC 扩大队列研究设计(N=307)非随机(N=33)PD-L1+2次治疗非随机(N=40)PD-L1+2次治疗至少1次含铂随机(N=144)PD-L1+1次治疗至少1次含铂随机(N=45)PD-L1+初治非随机(N=45)PD-L1+1次治疗至少1次含铂培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培

27、美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者随机分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组，剩余34例患者随机接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w组*非随机队列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期为2014年9月11日数据截止日期：2014年3月3日Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.主要终点：ORR(RECIST v1.1独立中心评估)次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)研究者评估培美brolizu

28、mab治疗持续直至PD，不可接受的毒性或死亡KEYNOTE-001：生存期评估：初治 vs.复治Garon EB,et al.2014 ESMO Abstract LBA43.肺癌精准治疗之旅-探索途径 组织学主导病理与驱动基因决定选择的时代肺癌治疗的变革非鳞癌非鳞癌鳞癌鳞癌EGFR WTEGFR Mu鳞癌鳞癌EGFR MuKRAS MuALK+其他非鳞癌其他非鳞癌 WT鳞癌鳞癌2004今天今天中国人群的肺癌驱动基因AC with NS49.89.39.15.24.84.52.71.90012.7AC with S224.52.62.1412193.10030.7SCC with NS8002

29、.62.80000086.6SCC with S 2.16.516.17.26.32.38.304245.2EGFR EML4-ALKPTENPIK3CAcMETKRASSTK11BRAF2DDR2FGFR2unknown0102030405060708090100An SJ,Wu YL.PLoS One June 2012生物检测技术的进步Li T,et al.J Clin Oncol,2013 Mar 10;31(8);1039-49临床与实验室检查相结合分子病理学分子病理学临床临床活检活检（诊断）（诊断）手术手术辅助化疗辅助化疗活检活检（进展（进展）联合方案及联合方案及分层治疗分层治疗功

30、能性影像学检查功能性影像学检查肺癌基因平台肺癌基因平台对肿瘤标本进行多区域检测以评估基因不稳定性对肿瘤标本进行多区域检测以评估基因不稳定性FACS-染色体多倍体分析染色体多倍体分析IHC-肿瘤分级肿瘤分级/核多型性核多型性FISH-染色体不稳定性染色体不稳定性下一代测序下一代测序（NGS)原发病灶及转移病灶标本原发病灶及转移病灶标本全外显子及全基因全外显子及全基因“脱离脱离”测序测序体突变，基因缺失，染色体结构变异体突变，基因缺失，染色体结构变异构建肿瘤多联等级构建肿瘤多联等级对比对比ITH/基因组稳定性预测药物耐药及疗效基因组稳定性预测药物耐药及疗效技术进步技术进步ctDNA血浆标本血浆标本

31、追踪肿瘤的演变追踪肿瘤的演变结合临床及基因组数据结合临床及基因组数据Murugaesu et al Am J Pathol 2013,182:1962e197134作为金标准的组织靶基因检测亦存局限 肿瘤内异质性 EGFR Mu/Wild EGFR Mu/T790M EGFR Mu/C-MET EGFR Mu/KRAS 重复活检和 动态检测困难 部分患者无组织标本 或无足够的组织标本 进行基因分型p 由于肿瘤异质性，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚。Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2013Crowley,E.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013,

32、10:472484 Low concentration:average 17 ng/ml plasma in advanced-stage cancers Low proportion:tumor DNA can range between 0.01%and 93%外周血分子标志物检测的两大热点：基于cf DNA和CTC血浆游离DNA（plasma cfDNA）是外周血中一种细胞外呈游离状态的小片段核酸 来源：肿瘤组织，炎症组织和正常组织。其中来自于肿瘤细胞的部分称为循环肿瘤DNA（ctDNA）释放方式：细胞凋亡，细胞坏死和胞泌作用1、大型基因数据库建立:寻找多个信号通路中的寻找多个信号通路中

33、的关关键键分分子子变变异异频率频率肺鳞肺鳞癌癌 64%64%肺腺癌（肺腺癌（6262%t to o 7 78%)8%)来自最大来自最大的癌症基因信息的数据库：的癌症基因信息的数据库：TCGA(肿瘤基因组图谱肿瘤基因组图谱)Nature.2012 Sep 27;489(7417):519-25;Nature.2014 Jul 31;511(7511):543-50.Ciriello G,et al.Nature Genetics 2013Focus on TCGA Pan-Cancer Analysisby TCGA Pan-cancer analysis working group500 se

34、lected functional events(SFEs)3299 TCGA tumorsTCGA pan-cancer analysis project.Nat Genetics.2013多维组学数据的解析多维组学数据的解析PanomicsTrends:expanding capacity of NGS and 3G(Single Molecule Real-time Sequencing)基于基于多平台技术、多基因多平台技术、多基因平行检测的重要性平行检测的重要性 ALK：IHC、FISH、（q）RT-PCR ROS1：RT-PCR、FISH、IHC RET：IHC、FISH MET：F

35、ISH、IHC RAF PI3KCA FGFR1 amp DDR2 All molecular alterations：NGS ActionableActionable TargetableTargetable DruggableDruggable2、生物银行 生物银行（biobank），又称生物样本库，主要是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本（包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用的系统肺癌治疗面临的难题之一：耐药EGFR-TK

36、I耐药的机制60%T790M主要耐药机制：主要耐药机制：T790M突变突变Her2扩增扩增C-MET扩增扩增小细胞小细胞或或EMT转化转化PIK3CA突变突变BRAF突变突变？IGF1R,FGFR11.患者可能表现出不仅一种耐药机制患者可能表现出不仅一种耐药机制2.各通路存在各通路存在“cross-talk”3.通路活化通路活化 有有“此消彼长此消彼长”的关系的关系14%未知未知1%BRAFThress K,et al.2014 ASCO Abstract 8092.HER2 12-13%amplificationMET 5-11%amplificationPIK3CA 0-5%mutatio

37、nTreatment Strategy after EGFR-TKI ResistanceT790M mutMet ampPIK3CASCLCHER2 ampMAPK1 ampAXL expCheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR TKIsEGFR TKIsBypass tracksothersResistanceResistanceT790MT

38、790MIrreversible EGFR-TKISpecific mutation TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI-T790M-MET amplification-HGF over Expression-OtherNew modelsEGFR Mu+EGFR Mu+NSCLCNSCLC New drugsClinical practiceIMPRESS：研究设计N=265 18岁(日本20岁)WHO PS 0-1 组织学确认IIIB/IV期 EGFR突变阳性 晚期NSCLC 既往未化疗 一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月 研究

39、随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂顺铂75mg/m2培美曲塞培美曲塞500mg/m2(6个周期个周期)+安慰剂安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效(SD vs.PR/CR)Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.2014 ESMO abstract LBA2IMPRESS：

40、PFS&OSMok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼(n=133)：中位5.4个月安慰剂(n=132)：中位5.4个月HR=0.8695%CI=0.65-1.13P=0.273时间(月)PFS吉非替尼安慰剂处危险患者0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8个月安慰剂(n=132)：中位17.2个月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029时间

41、(月)OSASPIRATION：研究设计18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2 入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR

42、)，安全性2014 ESMO Abstract 1223OASPIRATION：PD后持续厄洛替尼延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS1：14.1个月PFS2：11.0个月2014 ESMO Abstract 1223OBELIEF研究：厄罗替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变（包含T790M）NSCLC晚期NSCLCEGFR突变（T790M+/-)N=109厄罗替厄罗替尼尼+贝伐珠单抗贝伐珠单抗来自西班牙的2期单臂研究主要终点：PFS次要终点：TTF,ORR,安全性等Stahel RA et al.2015 ES

43、MO Abstract 3BA.ALK TKI 同样面临EGFR TKI 的问题：进展后的选择克唑替尼化疗一线治疗二线治疗三线治疗第三代ALKi?或者新一代ALKi新一代ALK TKI Ceritinib（诺华）及Aleritinib（罗氏）二线治疗ALK阳性（经克唑替尼治疗后）仍有55%缓解率Ohashi K,et al.J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.EGFR-TKIs的耐药的异质性ALK耐药同样具有异质性ALK+肺癌克唑替尼治疗后ALK耐药机制ALK为主的机制耐药性突变拷贝数增加血脑屏障导致不完全药物渗透非ALK为主的机制第二种癌基因：与AL

44、K同时出现在同一细胞（如 EGFR突变联合ALK重排）独立的癌基因：与ALK出现无关的癌基因（如KRAS突变并不伴随ALK重排）Puey Ling Chia et al.Clinical Epidemiology 2014:6 423432Dawson,et al.N Engl J Med.2013ctDNA quantification superior to CA15-3 and CTCs数字数字PCR或深度测序用于肿瘤动态监测或深度测序用于肿瘤动态监测Noninvasive detection of response and resistance in cancer using ddPC

45、R Problem:Tumor re-biopsy to characterize resistance to targeted EGFR-mutant lung cancer therapies is challenging.Earlier detection of T790M-mediated acquired resistance is needed.Solution:ddPCR to detect and monitor EGFR sensitizing and drug resistance mutations in cell-free plasma DNA(cfDNA)from p

46、atients with EGFR-mutant lung cancer.Experiment:ddPCR assays for EGFR,KRAS,BRAF mutations were developed using plasma collected from patients with advanced lung cancer or melanoma of a known genotype.循环游离循环游离DNA的深度测序的深度测序100%100%检出率，适合各种分子检测检出率，适合各种分子检测快速、细胞数增加快速、细胞数增加ddPCR的技术优势的技术优势u能够能够检测含量极低的核酸序列

47、检测含量极低的核酸序列u无需标准品（标准曲线），即可对靶分子起始量无需标准品（标准曲线），即可对靶分子起始量进行进行绝对定量绝对定量u特别特别适合基质复杂样品的检测适合基质复杂样品的检测u能够有效能够有效区分浓度差异微小的样品区分浓度差异微小的样品耐药策略耐药策略trial：基于靶点的联合治疗：基于靶点的联合治疗 在在2014 ASCO会议会议Poster Discussion报道报道：MET抑制剂联合抑制剂联合EGFR-TKI的克服耐药策略的克服耐药策略MET dysregulation:amplification FISH 5 CN or overexpression IHC 2/3+46

48、 pts were enrolled(59%female,median age 58 years).PR:8/46(17%)evaluable pts;6 confirmed,2 unconfirmed,including 4/12 pts(33%)on 400 mg BID;7/8 responders had EGFR TKIs as a last treatment prior to study entry.All responders had high MET status.Oral INC280 in combination with gef is well tolerated;th

49、e RP2D is 400mg BID.EGFR-TKI 联合联合MET-TKI：基于：基于MOA取得初步成果取得初步成果 精准治疗下的耐药对策：不同作用机制（MMO OA A）或通路的治疗模式联合 靶向药物联合化疗：F FA AS ST TA AC CT T2 2、S Se el lu umme et ti in ni ib b+D Do oc c、N Ni intented dn ni ib b+D Do oc c EGEGF FR Ri i +ALKALK/MME ETiTi 通路X X i i +通路 YiYi 免疫靶点治疗+化疗 免疫靶点治疗 +靶向治疗 把握未来-针对不同的和潜在互

50、补的疗效假设治疗现状治疗目标治疗目标本张假设性幻灯展示了一种科学概念，目前尚未得到相关数据支持本张假设性幻灯展示了一种科学概念，目前尚未得到相关数据支持这些图表并非为了预测临床研究中的相关数据这些图表并非为了预测临床研究中的相关数据Adapted from Ribas A,presented at WCM,2013;Ribas A,et al.Clin Cancer Res 2012;18:336341;Drake CG.Ann Oncol 2012;23(suppl 8):viii41viii46 总生存期总生存期总生存期总生存期总生存率总生存率总生存率总生存率对照组对照组靶向治疗靶向治疗免