肝癌分子靶向治疗的基础和临床应用进展课件.pptx
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- 肝癌 分子 靶向 治疗 基础 临床 应用 进展 课件
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1、肝癌分子靶向治疗的基础和临床应用进展肝细胞癌的诊治现状A肝细胞癌分子靶向治疗的生物学基础B肝细胞癌分子靶向治疗的临床实验进展C肝细胞癌的分子靶向药物临床联合应用D小结E目录肝细胞癌的诊治现状肝癌-全球常见,中国高发全球每年新发HCC,中国占到50.5%;全球因HCC而死亡的患者中,也有51.3%发生在中国;中国的HCC,具有许多特殊性,明显地与众不同。肝细胞肝癌的危险因素 病毒感染(全球范围内,超过70%肝癌的发生与病毒感染相关)HBV 感染(中国和东亚)HCV 感染(欧美和日本)环境/生活因素(肝癌低发地区主要风险因素)黄曲霉毒素暴露(非洲、中国和东亚)水源污染(蓝绿藻类毒素,中国和东亚国家
2、)吸烟(高收入国家)酗酒(欧美、中国和东亚)自身疾病非酒精性脂肪性肝炎糖尿病代谢紊乱综合征自身免疫性肝病遗传性疾病肝细胞癌的综合治疗p 手术切除p 肝脏移植p 局部消融RFA,微波PEIHIFU,纳米刀(Nanoknife)p 肝动脉介入HAI,TACE DC-Berd,SIRT-Y90p系统治疗 基础肝病管理(保肝抗病毒等)分子靶向治疗(SOR)系统化疗(FOLFOX4)生物免疫疗法其他治疗(中医药等)HCCPS 0-2PS 3-4血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目支持对症治疗 支持对症治疗 肝移植 放疗分子靶向治疗系统化疗TA
3、CE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗1个2、3个4个肿瘤大小3cm3cm治疗选择TACE手术切除+局部消融肝移植手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5cm国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范(2011版)肝癌多学科综合治疗模式国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范(2017版)肝癌临床分期及治疗路线图HCCPEI/RFASorafenibStage 0PST 0,ChildPugh AVery early stage(0)1 HCC 2 cmCarcinoma in situEarly stage(A)1 HCC or 3 nodules 3 cm,PST 0 End sta
4、ge(D)Liver transplantationTACEResectionSymptomatictreatment(20%)Survival 2,ChildPugh CIntermediate stage(B)Multinodular,PST 0Advanced stage(C)Portal invasion,N1,M1,PST 12Stage ACPST 02,ChildPugh ABPortal pressure/bilirubinBruix J,Sherman M.Hepatology.2011;53:1020-2.Llovet JM,et al.J Natl Cancer Inst
5、.2008;100:698-711.晚期肝细胞癌标准治疗BCLCBCLC分期指导下的肝癌综合治疗肝细胞癌分子靶向治疗的生物学基础HCCHCC发生的分子基础HCC 分子发病机制极其复杂,涉及多条信号通路:p信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)p新生血管异常增生(如VEGF)M J Wolf,et al.Oncogene 29:5006-5018Melchiorre Melchiorre Cervello,Cervello,James A
6、.James A.McCubrey:McCubrey:Targeted therapy for hepatocellular carcinoma:novel Targeted therapy for hepatocellular carcinoma:novel agents on the horizon.agents on the horizon.Oncotarget,3:236-160,2012Oncotarget,3:236-160,2012肝细胞癌的靶向治疗药物进展Eric I.Marks,et al.Current Cancer Drug Targets,2016,16,53-70HC
7、C靶向新药研究纷纷失败Why?HCC靶向治疗研究的困境HCC靶向治疗研究的困境 共病体、异质性Kornelius Schulze.Journal of Hepatology 2016 vol.65 j 10311042HCC的异质性c-metMTORFGF19/FGF4MEKunknownunknownunknownunknownunknownunknownunknownunknown 肝细胞癌非小细胞肺癌*肝细胞癌突变基因的异质性太强,尚未发现有效的驱动基因HCC靶向治疗研究的困境 尚未发现有效的驱动基因AktPI3KCELL SURVIVALCELL CYCLERapamycinmTORT
8、ranslation(5TOP)TRANSLATION(Cap-Dependent)4E-BP1p70S6TSCEGFR VEGFRPDGFRp85p110PIP2PIP3PTENSorafenibIGFR-IIGFBP3RASRAFMEKERKPROLIFERATIONErlotinibSorafenibBevacizumabGROWTH FACTORS(EGF,VEGF,PDGF)IGF-1/IGF-2Cetuximab靶点及靶向药物EGFR通路 TKI:厄洛替尼 拉帕替尼吉非替尼 Ab:西妥昔单抗VEGF通路 TKI:索拉非尼 瑞戈非尼 Ab:贝伐单抗RAF通路 TKI:索拉非尼 瑞戈非
9、尼mTOR通路 依维莫斯 替西罗莫斯Zhu AX.Cancer.2008 Jan 15;112(2):250-9.目前研究证实对肝癌有效的两个靶向药物均为多靶点,单靶点药物研究均失败HCC靶向治疗研究的困境 单靶点药物研究失败索拉菲尼治疗后出现耐药与索拉菲尼治疗后出现耐药与ANXA3ANXA3过表达,自噬增加有关,因此在过表达,自噬增加有关,因此在索拉菲尼耐药的小鼠中同时应用索拉菲尼耐药的小鼠中同时应用索拉菲尼索拉菲尼/瑞戈非尼以及瑞戈非尼以及ANXA3ANXA3抗抗体就能增加凋亡,抑制自噬,从体就能增加凋亡,抑制自噬,从而恢复肿瘤细胞对靶向药物的敏而恢复肿瘤细胞对靶向药物的敏感性感性Jour
10、nal of Hepatology(2018),doi:https:/doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.034HCC靶向治疗研究的困境 索拉菲尼耐药Koichi Matsuzaki.Frontiers in Bioscience 14,2923-2934,Jan 1,2009肝癌中肝癌中TGF-/Smad通路抑癌和促癌作用的转换通路抑癌和促癌作用的转换HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究在肝癌细胞中恢复DACH1的表达激活TGF-/Smad通路的增值抑制活性Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042HCC靶
11、向治疗研究的困境 我们的研究DACH1过表达抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042DACH1过表达提高肿瘤细胞的化疗敏感性HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042我们的研究发现我们的研究发现DACH1能够能够通过抑制通过抑制ERK通路影响
12、通路影响b-catenin的活性,最终抑制肝癌细的活性,最终抑制肝癌细胞的干性,恢复胞的干性,恢复DACH1对索拉菲尼的对索拉菲尼的敏感性敏感性 待发表数据待发表数据HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究HCC未来的治疗研究Jean-Charles,et al.Journal of Hepatology(2018),doi:https:/doi.org/10.1016/j.jhep.2018.02.016肝细胞癌分子靶向治疗的临床实验进展Xu J,Zhinan Chen,et al.Mol Cancer Res,5(6),2007Jing Xu,Zhinan Chen,et al.Hepatol
13、ogy,45(2),2007碘131I美妥昔单抗注射液全球首个用于原发性肝癌治疗的单抗放射免疫靶向药物131I标记的HAb18 Fab双段抗体片段优点 采用片段抗体,代谢快 同位素交联,靶向杀伤 具有CD147靶点封闭不足之处 鼠源抗体,免疫原性强 没有ADCC,CDC 效应 同位素应用受限抗体的人源化改造H19LYSL10PHEH90ALAZhu HB,Zhinan Chen,et al.Cancer Bio&Ther,2009抗体的人源化改造-我们的研究Zhu HB,Zhinan Chen,et al.Cancer Bio&Ther,2009人源化改造后抗体具有细胞杀伤效应(A:ADCC反
14、应,B:CDC反应),同时,鼠抗人抗体的血清反应明显下降(C)。C我们的研究抗体的人源化改造Matthias Pinter,Markus Peck-Radosavljevic.Alimentary Pharmacology&Therapeutics.2018DOI:10.1111/apt.14913.肝癌靶向治疗III期临床试验概览获得阳性结果的靶向治疗III期临床试验索拉非尼(Sorafenib)一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成,又通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。SHARP和OR
15、IENTAL研究证实,索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存时间,故已被180多个国家地区批准用于治疗晚期HCC。内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞索拉非尼(Sorafenib)Response rateResponse rateTTPTTPOverallOverall survival(OS)survival(OS)HR for OSHR for OS索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂SHARPSHARP1 12%2%1%1%5.5 mo.5.5 mo.2.8 mo.2.8 mo.10.7 mo.10.7 mo.7.9 mo.7
16、.9 mo.0.69(0.55-0.87)0.69(0.55-0.87)ORIENTALORIENTAL2 23.3%3.3%1.3%1.3%2.8 mo.2.8 mo.1.4 mo.1.4 mo.6.5 mo.6.5 mo.4.2 mo.4.2 mo.0.68(0.5-0.93)0.68(0.5-0.93)1.1.LlovetLlovet et al,et al,N N EnglEngl J Med 2008;359:378-90 J Med 2008;359:378-90 2.Cheng et al,2.Cheng et al,Lancet Lancet OncolOncol 2009;1
17、0:2534 2009;10:2534p=0.014SHARP ORIENTALSHARPSHARP研究研究1 1:索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OSOS达达2.82.8个月个月 OrientalOriental研究研究2 2:索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OSOS达达 2.3 2.3个月个月索拉非尼索拉非尼中位中位OSOS:6.56.5月月安慰剂安慰剂中位中位OSOS:4.24.2月月索拉非尼索拉非尼中位中位OSOS:10.710.7月月安慰剂安慰剂中位中位OSOS:7.97.9月月GIDEON:反映临床真实情况的研究GIDEON:索拉非尼全球多中心、开放性非干预性研究竞争入组3,000
18、多例患者,为期4年1提供临床真实应用中索拉非尼的安全性及疗效数据中西医结合医院中西医结合医院中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心GIDEONGIDEON研究最终结果研究最终结果:索拉非尼可改善无法手术肝癌患索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的者的OSOS和和TTPTTPOSOSTTPTTP1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10.00.00 02002004004006006008008001000100012001200治疗时间治疗时间(天天)Child-PughChild-Pugh A,A,Child-Pugh
19、B,Child-Pugh B,Child-PughChild-Pugh C,C,4.7 4.7(4.3-5.2)(4.3-5.2)monthsmonths4.4 4.4(3.5-5.5)(3.5-5.5)monthsmonths3.6 3.6(2.1-6.0)(2.1-6.0)monthsmonthsTTP distributionTTP distribution functionfunction1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10.00.00 0Child-Pugh A,Child-Pugh A,13.6
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