密固达临床试验介绍课件-PPT(可编辑的PPT).ppt
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1、MA-1目目 录录u分子结构决定独特的效果u体外研究最强的抗骨吸收作用u药理结构特点强大吸附力与抗骨吸收作用 MA-2密固达简介密固达简介u通用名称:唑来膦酸注射液u商品名称:密固达(Aclasta)u规格:100ml:5mg(以唑来膦酸无水物计)u性状:本品为无色的澄明液体MA-3双膦酸药物双膦酸药物不同的不同的 R2 侧链结构侧链结构利塞膦酸利塞膦酸唑来膦酸唑来膦酸伊班膦酸伊班膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸3MA-4唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对
2、抑制强度,骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实:唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍MA-5高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散,停留在骨表面附近高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散,停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附通过循环强大的再吸附作用作用BP低脱离低脱离BP迅速吸收迅速吸收G Russell 2005注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力唑来膦酸与
3、骨矿盐的强大结合力:HONNOO=PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作唑来膦酸具有更长的作用周期用周期唑来膦酸在骨组织循环的可能机制唑来膦酸在骨组织循环的可能机制MA-6Sham OVXalendronate 200 g/kgZOL 0.8 g/kgZOL 4.0 g/kgpQCT Gasser JA,Green J.Bone.2002;30(3):41S.松质骨 BMD(%)周6040200048121620242832OVX+1 x ZOL IVZOL 20 g/kg成人唑来膦酸5mg的等效剂量ZOL 100 g/kgZOL 500 g/kg唑来膦酸单次静脉给药唑来膦酸单次静脉给药对于
4、去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用MA-7 Gasser JA,Green JR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX 4 g/kg 20 g/kg 100 g/kgSHAM单次静脉注射人类的等效剂量单次静脉注射人类的等效剂量对于骨组织微结构具有保护作用对于骨组织微结构具有保护作用MA-8唑来膦酸防止去卵巢大鼠唑来膦酸防止去卵巢大鼠骨组织结构恶化以及生物力学的降低骨组织结构恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低防止去卵巢导致的以下参数降低:u 骨体积分数 1u 骨小梁厚度1u 骨小梁数量 1u 连接的密度 1u 承受最
5、大应力(椎体)1u 承受最大压力(股骨:3点弯曲试验)2u能量吸收2防止去卵巢导致的以下参数增加防止去卵巢导致的以下参数增加:u 骨小梁间隙 1u 结构模型参数 11.Glatt M,et al.Osteoporos Int.2004;15:707-715.2.Hornby SB,et al.Calcif Tissue Int.2003;72:519-527.MA-91.Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.2.Data on file,Novartis.体外颅骨测量:抑制重吸收体外颅骨测量:抑制重吸收 vs 矿化作用矿化作用治疗比治疗比
6、抑制矿化抑制矿化抑制骨吸收抑制骨吸收化合物化合物400200.05阿伦膦酸IC50(M)2IC50(M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸 0.4氯屈膦酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用具有更高的治疗比具有更高的治疗比唑来膦酸在唑来膦酸在Pagets骨病的应用骨病的应用MA-11*HORIZON(Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly).Reid IR,et
7、al.N Engl J Med.2005;353:898-908.HORIZON*-Pagets骨病临床研究骨病临床研究:疗效终点疗效终点u患者总数:N=357u主要终点:治疗反应 过高的SAP水平降低 75%或或治疗6个月SAP水平达到正常的百分比 u次要终点:治疗28天SAP水平达到正常的百分比产生治疗反应的时间骨吸收指标的变化血浆 CTX尿 CTXMA-12 2 个月1Zoledronic Acid(n=176)%产生治疗反应的患者百分比*6 个月290639689%,P .001%,P .001反应患者 碱性磷酸酶正常患者%产生治疗反应的患者百分比*产生治疗反应:过高的SAP水平降低7
8、5%.Dosage:RIS:60 days:1 x 30 mg/day;Zoledronic Acid:single infusion of 5 mg.1.Lyles K,et al.Poster presented at ECCEO5;March 16-19,2005;Rome,Italy.2.Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.治疗治疗2个月和个月和6个月时个月时唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效Risedronate(n=171)47267458Zoledronic Acid(n=176)Rised
9、ronate(n=171)MA-13天数010203040506070809010010286391182*7%碱性磷酸酶水平正常患者百分比(%)*P .001.唑来膦酸与利塞膦酸治疗:唑来膦酸与利塞膦酸治疗:碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较Zoledronic Acid(n=176)Risedronate(n=171)Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%MA-14*P .0010 10286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平(U/L)*随访时平均血
10、浆碱性磷酸酶水平(SE)唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范围Reid IR,et al.N Engl J Med.2005;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常HORIZON-PFT(Pivotal Fracture Trial关键部位骨折试验关键部位骨折试验)2301 研究核心内容研究核心内容-全面降低各部位骨折风险全面降低各部位骨折风险,提高骨密度提高骨密度MA-16Health Outcomes and Reduced Incidence With
11、Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture TrialThe NEW ENGLANDJOURNAL of MEDICINEESTABLISHED 1812MAY 3,2007VOL.356 NO.18Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatmentof Postmenopausal OsteoporosisDennis M.Black,Ph.D.,Pierre D.Delmas,M.D.,Ph.D.,Richard Eastell,M.D.,Ian R.Reid,M.D.,Steven Boonen,M.D.,Ph
12、.D.,Jane A.Cauley,Dr.P.H.,Felicia Cosman,M.D.,Pter Lakatos,M.D.,Ph.D.,Ping Chung Leung,M.D.,Zulema Man,M.D.,Carlos Mautalen,M.D.,Peter Mesenbrink,Ph.D.,Huilin Hu,Ph.D.,John Caminis,M.D.,Karen Tong,B.S.,Theresa Rosario-Jansen,Ph.D.,Joel Krasnow,M.D.,Trisha F.Hue,M.P.H.,Deborah Sellmeyer,M.D.,Erik Fin
13、k Eriksen,M.D.,D.M.Sc.,and Steven R.Cummings,M.D.,for the HORIZON Pivotal Fracture TrialBlack DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.MA-17HORIZON Pivotal Fracture TrialHORIZON关键骨折临床研究关键骨折临床研究(PFT)概述概述u研究目的:观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效u为期为期3年,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究年,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究27个国家,个国家,239各研
14、究中心的各研究中心的7736名女性入组名女性入组 u治疗方法:治疗方法:每年一次静脉输注唑来膦酸每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂毫克或安慰剂基础补充钙剂 10001500 mg/d;维生素 D 4001200 IU/du主要疗效终点第I层面:降低3年椎体骨折风险第I和II层面:延长3年发生髋部骨折的时间ZOL=zoledronic acidBlack DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.MA-18新发椎体骨折发生率新发椎体骨折发生率%60%*(43%,72%)71%*(62%,78%)010203年年1.5%(42/2822)3.7%(106
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