细胞色素P450酶讲解课件.ppt

1、 主要位于肝脏主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内也见于肠道、肾脏和脑内 催化内源物质催化内源物质(如甾类化合物如甾类化合物)的代谢的代谢 催化外源物质催化外源物质(如药物如药物)的代谢的代谢（结果对机体可能有益也可能有害（结果对机体可能有益也可能有害）属于属于1 4族，大约族，大约5 10种种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差浓度可相差30倍，而倍，而P450酶活

2、性的差异是决酶活性的差异是决定其差异的主要因素。定其差异的主要因素。有些有些P450酶酶(如如CYP2D6和和CYP2C19)的活性存在二的活性存在二态性分布，即遗传多态性态性分布，即遗传多态性 酶活性表型酶活性表型(phenotype)强代谢者强代谢者(extensive metabolisers,EM)弱代谢者弱代谢者(poor metabolisers,PM)酶的基因型酶的基因型(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 多数精神药物的代谢是由一个或多个多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程酶不同程度地参与度地参与 如有多个如有多个P

3、450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起酶参与代谢，其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶主要作用的限速酶 不同不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和亲和力力)有高低差别有高低差别 某一某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用 CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19 米帕明米帕明 去甲米帕明去甲米帕明CYP2D6 CYP2D6 2-羟米帕明羟米帕明 2-羟去甲米帕明羟去甲米帕明 药物的代谢途径药物的代谢途径 代谢动力学特点代谢动力学特点 药物代谢方面的相互作用药物代谢方面的相互作用 主要是确保药物的安全性主要是确保

4、药物的安全性 新药上市前必备资料新药上市前必备资料 许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的资料资料 氯氮平氯氮平700mg/d单用单用 氯氮平血浓度氯氮平血浓度481ng/ml 氯氮平氯氮平700mg/d+氟伏沙明氟伏沙明150mg/d 氯氮平血浓度升到氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静、尿潴，出现过度镇静、尿潴留留 氯氮平氯氮平 50mg/d+氟伏沙明氟伏沙明50mg/d 氯氮平血浓度降至氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失，不良反应消失 葡糖苷酸

5、结合葡糖苷酸结合 羟化代谢物羟化代谢物 活性代谢物活性代谢物 CYP2D6?CYP?氯氮平氯氮平 CYP1A2 CYP2C9/10,CYP2E1 CPY3A4 去甲氯氮平去甲氯氮平 氯氮平氯氮平N-氧化物氧化物 大约大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的已上市药物的代谢途径所涉及的P450酶已有较为充分的研究酶已有较为充分的研究 主要集中于新上市的药物主要集中于新上市的药物 多态性多态性 黄种人黄种人15-20%PM 白种人白种人3-5%PM 抗雌激素药抗雌激素药紫杉醇紫杉醇,他莫昔芬他莫昔芬 免疫抑制剂免疫抑制剂环孢素环孢素 局麻药局麻药 可卡因可卡因,利多卡因利多卡因 类固醇类固醇 可的松

6、可的松,地塞米松地塞米松,雌二醇雌二醇,黄体酮黄体酮,睾酮睾酮 抗生素抗生素 克拉霉素克拉霉素,红霉素红霉素 杂类杂类 西沙必利西沙必利,氨苯砜氨苯砜,洛伐他丁洛伐他丁,奥美拉唑奥美拉唑 治疗并发的其他精神疾病治疗并发的其他精神疾病 控制药物副反应控制药物副反应 增强另一药物的治疗效应增强另一药物的治疗效应 治疗伴发的躯体疾病治疗伴发的躯体疾病（在老年病人中更为常见）（在老年病人中更为常见）帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜与以下药物合用：，不宜与以下药物合用：三环抗抑郁剂三环抗抑郁剂抗精神病药抗精神病药 由于对由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：沙明和氟西汀不应与下述药物合用：特非那定和阿司咪唑特非那定和阿司咪唑(息斯敏息斯敏)阿普唑仑、三唑仑阿普唑仑、三唑仑卡马西平卡马西平