药物化学专科课件-第5章镇痛药.ppt

1、第五章第五章 镇痛药镇痛药疼痛疼痛作用于身体的伤害性刺激作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映在脑内的反映 保护性警觉机能保护性警觉机能 许多疾病的常见症状许多疾病的常见症状剧烈疼痛剧烈疼痛 使病人感觉痛苦使病人感觉痛苦 危及生命危及生命血压降低，血压降低，呼吸衰竭，呼吸衰竭，甚至导致休克甚至导致休克 镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物疼痛减轻或消除的药物不影响不影响 意识意识 不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 不影响不影响 触觉及听觉等触觉及听觉等锐痛，作用强锐痛，作用强缺点：麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics)“

2、连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻毒品（吗啡、可卡因、大麻）珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒毒瘾瘾”大剂量使用大剂量使用 则则 可刺激脊髓可刺激脊髓造成惊厥造成惊厥整个神经系统抑制整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡呼吸衰竭而死亡v作用分类 来源分类阿片受体激动剂阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂（混合型

3、激动（混合型激动-拮抗剂）拮抗剂）阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂阿片生物碱类：吗啡阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类1.阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱v阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。v阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。v1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。2.存在阿片受体的证明存在阿片受体的证明v。1、吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构、吗啡类制剂大都生物活性强，

4、有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗。这些都表明体内可能存在着同阿洛酮所拮抗。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。片类物质有特异性结合的阿片受体。2、1971年年Goldstein首先用放射受体结合法首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不年三个不同的实验室同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受比活性的标记阿片物

5、质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。受体的重要手段。3.阿片受体在体内的分布阿片受体在体内的分布v阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。阿片受体分布的密度以纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。v 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。4.阿片受体的多型性阿片受体的多型性v通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：、和型。

6、还可能存在和型。比较:解热镇痛药与镇痛药v v 1、作用部位、作用部位 外周外周 中枢中枢2、作用靶点、作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类盐酸吗啡（盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）结构特征：结构特征：1、五个环组成的刚性分子、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基、两个羟基 3、一个叔胺、一个叔胺 4、5个手性碳（个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C

7、环呈顺式。环呈顺式。C/D环呈反式，环呈反式，C/E环呈顺式，环呈顺式，性质：性质：1、酸碱两性、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡性大的双吗啡或称伪吗啡如何防止吗啡注射液的氧化？如何防止吗啡注射液的氧化？v3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。色，可待因无此反应，可供鉴别。还原反应-吗啡与磷酸可待

8、因的区分反应吗啡与磷酸可待因的区分反应4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。蓝色，最后变为棕绿色。Frohde反应 吗啡生物碱吗啡生物碱Marquis反应 吗啡生物碱吗啡生物碱紫堇色盐酸吗啡+甲醛硫酸棕绿色兰色紫色盐酸吗啡+钼硫酸5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘

9、氧化后，有水和醚存在时，氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。v作用：吗啡为作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条麻醉药品管理条例例管理。管理。二、半合成镇痛药二、半合成镇痛药v吗啡结构中吗啡结构中官能团的改变官能团的改变：v1）成醚：）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作

10、用位甲醚化，得到可待因，镇咳作用 2）酰化：）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大毒性大大 3）氧化：）氧化：双氢吗啡酮双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾，成瘾性性4）引入）引入C14位羟基，作用位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入。如双氢吗啡酮引入C14位位羟基，得到羟基吗啡酮，作用羟基，得到羟基吗啡酮，作用，成瘾性不增加。，成瘾性不增加。C6-OHCOC7C8C7C8双氢吗啡酮5）N上甲基被取代：上甲基被取代：N上甲基被大基团取代活性下降，苯乙基吗啡除外被烯丙基取代烯丙吗啡（部分激动剂）羟基吗啡

11、酮被烯丙基取代被环丙甲基取代被环丁甲基取代纳洛酮纳曲酮纳布啡，镇痛作用增加专一拮抗剂6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡 1000倍倍 1.2万倍万倍 20-30倍，部分激动剂倍，部分激动剂 成瘾性成瘾性磷酸可待因v1、物理性质：可溶于水v2、结构特点：（与吗啡比较）v3、化学反应：v 1）与甲醛硫酸反应v 2）与三氯化铁反应盐酸阿扑吗啡v1、物理性质：溶于热水v2、结构特点：（与吗啡比较）v3、化学反应：v 1）氧化反应v 2）与碘试液反应三、全合成镇痛药三、全合成镇痛药v吗啡结构中吗啡结构中基本骨架的改变基本骨架的改变-得到四个结构类型得到四个结构类型1）吗啡

12、烃类）吗啡烃类2）苯吗喃类）苯吗喃类喷他佐辛喷他佐辛PentazocinePentazocinev镇痛新v部分激动剂 v作用 型受体 v大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 v用于镇痛 效力为Morphine三分之一v副作用小，成瘾性小NHOH3）哌啶类）哌啶类.HCl4NOONOONH2阿尼利定阿尼利定NCH3OO安那度尔安那度尔NHNO芬太尼芬太尼4）氨基酮类）氨基酮类v为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 v适用于各种剧烈疼痛 v显著镇咳作用v成瘾性小-脱瘾疗法NO.HCl盐酸美沙酮OOHNHOADNO盐酸哌替啶盐酸哌替啶vPethidine H

13、ydrochloridev杜冷丁（Dolantin）NOO.H C l结构和命名结构和命名v1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐v1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride.HCl4NOO发现发现v先作阿托品样药物研究（解痉）v发现较强的镇痛作用v1939年作镇痛药引入临床 NOO.HCl理化性质理化性质v水解性（酯）在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO化学反应：1）与苦味酸反应2）与甲醛硫酸反应.HCl4NOO合成合成OH,HCl,H2SO4OH1

14、05108.CH2O,H2SO4150156.CNNaNH2/ref.SOCl2,C6H66367.CNH230.C.HClNOOClNCl.HClNOONOOHNNHONHOO肝脏代谢肝脏代谢v主要代谢方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 v与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外作用及特点作用及特点v阿片受体 激动剂 v用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短 v常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 v 具有解痉作用 v口服效果较吗啡好 枸橼酸芬太尼1

15、、化学名：N-1-(2-苯乙基-4-哌啶基-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。2、物理性质：色、态、味。水溶性（略溶于水）3、结构特点：酰胺键、叔胺、苯环。4、化学反应：1）与苦味酸反应 2）与硫酸甲醛反应四、内源性镇痛物质四、内源性镇痛物质镇痛药镇痛药内源性内源性镇痛物质镇痛物质阿片受体阿片受体脑啡肽脑啡肽v74年发现 v在脑内分布与阿片受体分布相似 v与阿片受体结合后产生Morphine样作用 Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH现发现与吗啡作用相似的肽类现发现与吗啡作用相似的肽类2

16、0多种，统称内多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床五、阿片受体模型五、阿片受体模型v共同的结构特征为：共同的结构特征为：平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方三点结合的假想受体图象三点结合的假想受体图象v平坦的芳环平坦的芳环v碱性中心，碱性中心和碱性中心，碱性中心和 平坦的结构 平坦结构在同一平面上平坦结构在同一平面上 阴离子部位阴离子部位 有哌啶或类似于哌啶的有哌啶或类似于哌啶的 方向合适的空穴，与哌方

17、向合适的空穴，与哌 空间结构，烃基突出于空间结构，烃基突出于 啶环相适应啶环相适应 平面的前方平面的前方解释解释v强效镇痛药强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用内啡肽类的作用NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH内容小结v1、镇痛药的分类v2、吗啡的结构改造和修饰v3、半合成镇痛药的结构类型和代表药物v4、三点结合学说v5、典型药物：吗啡、哌替啶v 1、指出下列叙述中那些是正确的指出下列叙述中那些是正确的 A 吗啡是两性化合物吗啡是两性化合物 B 吗啡的结构中有甲氧基吗啡的结构中有甲氧基 C 吗啡的氧化产物为双吗啡吗啡的氧化产物为双吗啡 D 天然吗啡为左旋体天然吗啡为左旋体 E 吗啡结构中含哌嗪环吗啡结构中含哌嗪环2、按化学结构分类合成镇痛药有、按化学结构分类合成镇痛药有 A.哌啶类哌啶类 B.氨基酮类氨基酮类 C.苯基酰胺类苯基酰胺类 D.吗啡喃类吗啡喃类 E.苯吗喃类苯吗喃类 v