药物设计学(第二章-药物设计原理和方法)课件.ppt

1、发现（发现（discoverdiscover）：以天然产物为主）：以天然产物为主 发展（发展（developdevelop）：以合成药物为主）：以合成药物为主 设计（设计（designdesign）：基于受体、配体的设计）：基于受体、配体的设计 第二章第二章 药物设计原理及方法药物设计原理及方法药药物物发发展展是生物体为保护自己和繁衍物种而是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质产生的防御性或引诱性的物质较高药理活性较高药理活性复杂、独特化学结构复杂、独特化学结构磺胺类药物，磺胺类药物，药物发展阶药物发展阶段标志段标志2020世纪世纪6060年代发生的年代发生的“反应停反应停”

2、事件事件，警示着人们对新药安全性的重视。，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。加速了药物设计的发展。沙利度胺（反应停）：治沙利度胺（反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。疗关节炎和治疗乳腺癌。致畸性与旋光异构有关致畸性与旋光异构有关NNHOOOO药物分子设计：以理性的构思和科学的药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（化学实体（NCENCE）。）。剂型设计剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。剂量设计：用药剂量、频率和

3、疗程等。药物药物设计设计靶标的确定靶标的确定 模型的建立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化 新药设计新药设计与研究与研究新颖的靶标意味着新的作用环节新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药有较强的市和机理，这样的新药有较强的市场竞争力，也要承担相当的风险场竞争力，也要承担相当的风险过去谈到药物过去谈到药物设计研究的方设计研究的方法和途径，往法和途径，往往仅提后两者往仅提后两者现今的新药设计与研究的起点，已现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代主导。一方面是由于后基因组

4、时代陆续提供丰富和新颖的靶标陆续提供丰富和新颖的靶标靶标的确证是新药研究靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力中众多新技术的推动力ClNOHSOONH2TenidapOCH3SO2ONNNH2SO2CF3NONH2SO2CH3RofecoxibCelecoxibValdecoxib靶标的确定靶标的确定 模型的建立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化 新药设计新药设计与研究与研究在早期研究中同时评价药效和药在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险代性质，可降低后期开发的风险建立生物学模型，以筛选和评价化合物的建立生物学模型，以筛选和评价化合

5、物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型。立评价药代动力学性质的模型。靶标的确定靶标的确定 模型的建立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化 新药设计新药设计与研究与研究对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（

6、HitHit），再经不同模型），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。天然产物天然产物化学合成物化学合成物 生物合成物生物合成物靶标的确定靶标的确定 模型的建立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化 新药设计新药设计与研究与研究作用强度或特异性不高作用强度或特异性不高药代动力学性质不适宜药代动力学性质不适宜有较强的毒副作用有较强的毒副作用化学上或代谢上的不稳定性化学上或代谢上的不

7、稳定性先导化合物不能直先导化合物不能直接成为药物的原因接成为药物的原因对先导物结构作化对先导物结构作化学改造和修饰，以学改造和修饰，以优化物理化学和生优化物理化学和生物学活性物学活性相似性原理相似性原理拼合原理拼合原理物电子等排原理物电子等排原理 前药原理前药原理软药原理软药原理 此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。基于配体分子的设计等。药物设计药物设计的经典原的经典原理和方法理和方法一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相似性原理相似性原理类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活

8、性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提高优提高优化效率化效率具有相同具有相同/相似相似的药效基团和的药效基团和/或结构骨架或结构骨架侯选药物侯选药物结构改造结构改造修饰修饰/改改造碎片造碎片类似物类似物结构简化结构简化便于合成便于合成毒副作用更小毒副作用更小/少少 利于工业化利于工业化药效药效提高、提高、新的药效新的药效结构复杂结构复杂 合成困难合成困难 资源有限资源有限 疗效欠佳疗效欠佳天然产物天然产物的先导物的先导物例如：吗啡和局例如：吗啡和局麻药可卡因的结麻药可卡因的结构修饰和改造。构修饰和改造。一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相似性原理相似性原理

9、类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提高优提高优化效率化效率具有相同具有相同/相似相似的药效基团和的药效基团和/或结构骨架或结构骨架侯选药物侯选药物分子结构相似（相对分子分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表置、分子构象、范德华表面和分子力场等）面和分子力场等）相似性原理在药物设计中相似性原理在药物设计中应用最为广泛，形成许多应用最为广泛，形成许多原理和假设，指导新药设原理和假设，指导新药设计和构效关系的研究。计和构效关系的研究

10、。相似性原理在很大程度上相似性原理在很大程度上不需要了解药物作用靶标不需要了解药物作用靶标的分子结构，即使不清楚的分子结构，即使不清楚先导物的作用机理，也可先导物的作用机理，也可根据一定的法则从分子结根据一定的法则从分子结构出发进行变换，实现分构出发进行变换，实现分子的优化操作。子的优化操作。结构改造结构改造比先导化合物具有比先导化合物具有更好疗效、更小更好疗效、更小/少毒副作用的新药少毒副作用的新药一、概述一、概述第一节第一节 类似物类似物先导化合物先导化合物相似性原理相似性原理类似物类似物评价活性，建立结构评价活性，建立结构与活性关系（与活性关系（SARSAR）揭示作揭示作用机理用机理提高

11、优提高优化效率化效率具有相同具有相同/相似相似的药效基团和的药效基团和/或结构骨架或结构骨架侯选药物侯选药物分子的相似性与多样性，分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对是两个相互联系而又对立的概念立的概念开始设计的化合物结构应开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，尽可能多样和不相似性，这虽然很难，但非常必要这虽然很难，但非常必要在药物中并非含有相同药在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似效基团的类似物都有相似的生物活性。药物的生物的生物活性。药物的生物活性是在复杂的体系中呈活性是在复杂的体系中呈现，与生物靶标结合时，现，与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状分子的大小、结构、

12、形状（构型或构象）的不同，（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。都会导致不同的活性。注意的问题：注意的问题：结构改造结构改造OONR R 相对镇痛作用相对镇痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5 二、生物电子等排取代二、生物电子等排取代 利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例：哌替啶衍生物的镇痛活性例：哌替啶衍生物的镇痛活性三、环类似物三、环类似物合环与开环合环与开环合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构

13、象合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象和表面积发生变化。和表面积发生变化。影响分子与受体的识别和结合；影响分子与受体的识别和结合；影响药代动力学性质。影响药代动力学性质。NOONHOO哌替啶（杜冷丁）哌替啶（杜冷丁）镇痛作用为哌替啶的镇痛作用为哌替啶的2倍倍合环合环将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。ONOHCH3CH3CH3ONOHCH3OCH3OOHNH2O

14、OHNNOOOHNCab苯丙醇胺的结构修饰：苯丙醇胺的结构修饰：苯丙醇胺（苯丙醇胺（PhenylpropanolaminePhenylpropanolamine）：具有）：具有受体阻断、奎尼受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用。丁样、降压和局麻等多种作用。柔性分子，柔性分子，有多种低能有多种低能构象，可与构象，可与不同受体结不同受体结合的缘故。合的缘故。构象限制体，提高选择性构象限制体，提高选择性苯并氮氧杂环辛烯苯并氮氧杂环辛烯强效强效受体阻断剂受体阻断剂水解水解开链苯乙酮化合物，开链苯乙酮化合物，活性为环状物的活性为环状物的25%25%苯并二氢吡苯并二氢吡喃化合物喃化合物消除了消除了受体

15、阻断作受体阻断作用，为钾离子通道开用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性放剂，具有降压活性5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂昂丹司琼（昂丹司琼（OndansetronOndansetron），），5-HT5-HT3 3受体拮抗剂，广受体拮抗剂，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。NCH3ONNCH3ONNCH3NOndansetronCilansetron昂丹司琼昂丹司琼 西兰司琼西兰司琼吲哚环和环已酮环再稠合成环吲哚环和环已酮环再稠合成环活性提高活性提高1010倍倍无支气管解痉作用，无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂而是食欲抑制剂OHCH3NH2CH3NHOEp

16、hedrinePhenmetrazine合环操作也可能引起活性发生质的变化合环操作也可能引起活性发生质的变化麻黄碱麻黄碱平喘药平喘药芬美曲秦芬美曲秦开环开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程。性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程。OHONCH3OHNC2H5ONMorphineFentanyl例例1 1：镇痛药吗啡的修饰：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼从吗啡到芬太尼简化结构简化结构 不含手性中心不含手性中心 活性提高活性提高8080倍倍例例2 2：雌二醇的开环类似物：雌二醇的开环类似物

17、OHOHOHOHOEstradiolAllenestrolC D雌二醇雌二醇 阿仑雌酚阿仑雌酚雌二醇受体激动剂雌二醇受体激动剂在优势构象的空间位置活性基团相对应在优势构象的空间位置活性基团相对应例例3 3：色满卡林开环修饰：色满卡林开环修饰色满卡林（色满卡林（CromakalimCromakalim）：钾离子通道开放剂，）：钾离子通道开放剂，具有降压活性。具有降压活性。OHONOCH3CH3NCOHONOCH3CH3NC开环的分子操作有时也会导致活性降低开环的分子操作有时也会导致活性降低4-4-吡咯酮环开环吡咯酮环开环活性降低活性降低60%60%分子的柔性增分子的柔性增大不利于结合大不利于结合

18、四、四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体NNNORCH3甲氧基甲氧基丁氧基，丁氧基，与受体的亲和力（与受体的亲和力（KiKi）：）：850 mol/L17mol/L850 mol/L17mol/L较大的烷基，疏水性增大，有较大的烷基，疏水性增大，有利于激动作用。利于激动作用。3-3-（2-2-烷氧基烷氧基-3-3-哌嗪基）哌嗪基）-1,2,5,6-1,2,5,6-四氢四氢-1-1-甲基吡啶甲基吡啶M1M1受体激动剂受体激动剂烃链同系化烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：烃链的增长或缩短会影响：化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质化合物的疏水

19、性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；的变化；同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。子的构象。OHONOHCH3四、四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化烃链同系化烃链的增长或缩短会影响：烃链的增长或缩短会影响：化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化；的变化；同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。子的构象。吗啡吗啡N N上的甲基上的甲基烯丙

20、基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基阿片受体激动剂阿片受体激动剂阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团NCX-4016NCX-4016是一个是一个NO-AspirinNO-Aspirin。NCX-4016NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的抑制直肠癌细胞生长的活性强于活性强于Aspirin 2500-5000Aspirin 2500-5000倍。倍。OOOMeONO2ONCX-4016四、四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响环的大小改变和环位置异构体对活性产生影

21、响环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布；环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布；环位置的异构是最常见的结构优化方式。环位置的异构是最常见的结构优化方式。NCX-4016NCX-4016抑制肿瘤细胞增殖的同时，抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移；还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗血栓血栓注意：有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物注意：有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物五、光学异构体和几何异构体五、光学异构体和几何异构体光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相同光学异构体：

22、旋光性质相反，其余理化性质完全相同人体内：细胞膜、酶和受体具有不对称性，能人体内：细胞膜、酶和受体具有不对称性，能“识别识别”两个手性分子的差异。两个手性分子的差异。光学异构体光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度通常不同，因而造成药效、药代和类型和强度通常不同，因而造成药效、药代和/或毒或毒性差异。性差异。1 1、对映体活性相似但强度不同、对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星例：氧氟沙星S-S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-R-（+）-异构体异构体 8-1288-128倍。倍。NOFNONCH3C

23、H3CO2H抗菌药氧氟沙星抗菌药氧氟沙星（OfloxacinOfloxacin）手性中心的甲基在母核平手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的决定了它们的抗菌效力的差异。差异。ArOOHNHCH3CH3NONSNAr=S-S-异构体有强效，而异构体有强效，而R R型作用很弱，两者强度差异通常为型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。数十至一百倍。芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺受体阻断剂受体阻断剂2 2、对映体有不同或相反的药理活性、对映体有不同或相反的药理活性例：沙利度胺（例：沙利度胺（Thalidomi

24、deThalidomide，反应停）：治疗关节炎和治疗，反应停）：治疗关节炎和治疗乳腺癌。乳腺癌。由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。S-S-（-）-异构体有强致畸作用，异构体有强致畸作用，R-R-（+）-异构体即使剂量达异构体即使剂量达400mg/kg400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。，对小鼠也无致畸作用。NNHOOOONOONOOHHNOONHOOHRS镇静作用镇静作用强烈致畸作用强烈致畸作用3 3、只有一个对映体有药理活性只有一个对映体有药理活性手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药手性药物中最常见的现象是只有一个对映体

25、有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。理活性，而另一个没有或几乎没有活性。包甲素（包甲素（BGT-A）：治青光眼）：治青光眼S-构型的构型的 M受体激动活性是外消受体激动活性是外消旋体的旋体的2倍倍NHAcOOHBGT-A作用类型、强度均相同作用类型、强度均相同 抗疟药氯喹有（）、（）之分，但二者的抗疟活性、抗疟药氯喹有（）、（）之分，但二者的抗疟活性、强度均相同。强度均相同。注意：对映体也有相同的药理活性注意：对映体也有相同的药理活性例：氟卡尼例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（抗心律失常药氟卡尼（FlecainideFlecainide）R R 型和型和S S型异构体的抗心型异构体的抗心律失常

26、和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。差异，因此，临床使用其消旋体。F3CCH2CONHCH2OCH2CF3NHFlecainide类似的药物：类似的药物：普罗帕酮（普罗帕酮（PropafenonePropafenone）美西律（美西律（MexiletineMexiletine）HOOH雌二醇雌二醇HOOH己烯雌酚己烯雌酚E型雌激素活性比型雌激素活性比Z型强型强14倍倍4 4、几何异构体、几何异构体六、先导分子的碎片类似物六、先导分子的碎片类似物盐酸哌替啶（杜冷丁）盐酸哌替啶（杜冷丁）吗啡吗啡BCE保留保

27、留A、D环环七、改变原子间的距离七、改变原子间的距离 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。，甚至活性的翻转。CH3-N-(CH2)n-N-CH3CH3CH3CH3CH3+双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。当当n=5n=5或或6 6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；血压作用；当当n=10n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受

28、体拮抗剂。时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。第二节第二节 拼合原理拼合原理一、概述一、概述拼合原理（拼合原理（Combination principles）将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物使形成的药物兼具兼具两者的性质，强化药理作用，减两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；小各自相应的毒副作用；使两者取长补短，发挥各自的药理活性，使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同协同完成完成治疗作用。治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。二、二、拼合原理的应用

29、拼合原理的应用1、阿斯匹林阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：对乙酰氨基酚的拼合：OCOCH3CO2HOHNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH3Aspirin+ParacetamolBenorilate解热镇痛药解热镇痛药贝诺酯贝诺酯刺激胃黏膜刺激胃黏膜2、双氯芬酸、双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合对乙酰氨基酚的拼合NHClClCO2HOHNHCOCH3ONHCOCH3NHClClCODiclofenac+Paracetamol消炎镇痛药消炎镇痛药解热镇痛药解热镇痛药3、雷尼替丁、雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合枸椽酸铋的拼合ONCH3CH3SNHNHCH3NO2OHCO2-CO2-CO2-Bi3+.组

30、胺组胺H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌保护胃黏膜、抑制保护胃黏膜、抑制幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌 第三节第三节 生物电子等排法生物电子等排法 一、基本概念一、基本概念电子等排（电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子（价层电子数相含有相同数目和相同排布的电子（价层电子数相同）同），理化性质相似，则互为电子等排。，理化性质相似，则互为电子等排。电子等排体：电子等排体：具有相同外层电子的原子和原子团。具有相同外层电子的原

31、子和原子团。生物电子等排（生物电子等排（bio-isosterism）：）：在药物结构改造和构效关系的研究中，当分子在药物结构改造和构效关系的研究中，当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有分布相似，或基团的外层电子相似、或电子密度有分布相似，分子的大小或形状相似，对同一受体发生相互作用，分子的大小或形状相似，对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应，均可认为是生物产生大致相似或相关的生物效应，均可认为是生物电子等排体。电子等排体。具有相似的物理性质和化学性质具有相似的物理性质和化学性质；能产生相似生物活性的基团或分子。能产生相似生物活性的基团或分子。生物电子等排原理（生物电子等排

32、原理（BioisosterismBioisosterism principlesprinciples）利用药物基本结构中的可变部分，以生物电子利用药物基本结构中的可变部分，以生物电子等排体相互替换，对药物进行结构改造，以提高疗等排体相互替换，对药物进行结构改造，以提高疗效，降低毒副作用的理论。效，降低毒副作用的理论。二、生物电子等排的类型及特点：二、生物电子等排的类型及特点：1 1、经典的生物电子等排：取代基团的形状、大小、经典的生物电子等排：取代基团的形状、大小、外层电子构型等大致相同。外层电子构型等大致相同。2 2、非经典的生物电子等排：取代基原子数可以不同、非经典的生物电子等排：取代基原

33、子数可以不同、形状、大小等差别大，但保留了形状、大小等差别大，但保留了pKapKa值、静电势能、值、静电势能、HOMOHOMO、LUMOLUMO等结构参数的性质，可能仍然具有相似等结构参数的性质，可能仍然具有相似的生物活性。的生物活性。使药效强度发生变化使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之拮抗作用；或反之对药代动力学性质起到重要的对药代动力学性质起到重要的调节作用调节作用 电子等排电子等排替换结果替换结果在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑：考虑：基团的基团的大小和形状大小和形状，包括键

34、角、两面角、在空间的位，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；置和杂化的相似性；电性的分布电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；键的形成能力；分子的分配性分子的分配性、化学反应性化学反应性、代谢转化代谢转化的异同性等。的异同性等。三、经典的生物电子等排体三、经典的生物电子等排体a a一价原子和基团一价原子和基团 如如F F、ClCl、OHOH、NHNH2 2、CHCH3 3 都有都有7 7个外个外层电子。层电子。b b二价原子和基团二价原子和基团 如如O O、S S、NHNH、CHCH2 2 都有都有6 6个外个外层电子。层电子

35、。c c三价原子和基团三价原子和基团 如如CHCH、N N 都有都有5 5个外层电子。个外层电子。d d四价基团四价基团 如如 C C、N+N+、P+P+都有都有4 4个外层电子。个外层电子。e.e.环内等排环内等排 CH=CHCH=CH 、O O、S S、NHNH1 1、一价电子等排体、一价电子等排体一价原子或基团在分子的末端，是应用较多的变换一价原子或基团在分子的末端，是应用较多的变换主要包括：主要包括：H H、F F、ClCl、BrBr、I I、OHOH、NHNH2 2、CHCH3 3、SHSH原则上，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现原则上，任何一价原子或基团的相互变换都可视作

36、等排现象，但这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。象，但这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。以以 F、OH、NH2、CH3为例：为例：氢键的接受体：氢键的接受体：F、OH、NH2；氢键的给予体：氢键的给予体：OH、NH2；NH2具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；CH3除了亲脂性外，上述性质皆不存在。除了亲脂性外，上述性质皆不存在。提示：这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的提示：这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化。变化。（1 1）氟与氢原子的变换）氟与氢原子的变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的

37、一价电子等排现象。氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。范德华半径：相近（范德华半径：相近（H H：1.20 1.20；F F：1.35 1.35），立体因素），立体因素变化不大；变化不大；在电性方面：在电性方面：在在脂肪族系列：氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作脂肪族系列：氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上：氟原子与芳环形成在芳香环上：氟原子与芳环形成 p-p-共轭，给电子作用抵共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。由于由于C-FC-F键比键比C-HC-H

38、键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性。稳定性。NHNOOFRPNHNOFRPNu-EnzONHNOFRPNu-EnzOCH2NNNHNH2OHNNHCOGluNHNOOCH3RPNNNHNH2OHNNHCOGluNNNHNH2OHNNCOGlud+Nu-Enz-d-ddNu-Enz-+氟尿嘧啶：由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体氟尿嘧啶：由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，能在分子水平代替正常代谢物积与尿嘧啶相当，能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶尿嘧啶。使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤细胞

39、胞DNADNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。脱氧氟尿嘧啶核苷酸脱氧氟尿嘧啶核苷酸胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶辅酶辅酶 5,10-5,10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸复合物复合物脱氧胸腺嘧啶核苷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸C-FC-F键远比键远比C-HC-H键牢固键牢固拉唑类质子泵抑制剂拉唑类质子泵抑制剂思路：知识产权考虑，抑制剂的药效学性质相近思路：知识产权考虑，抑制剂的药效学性质相近NHNSOCH2SNOCH2CF2CF2CF3CH3ONHNSOCH2NCH3CH3OMeCH3ONHNSOCH2NCH3OCH2CF3F2CHONHNSOCH2NOMeOMeAstraZ

40、enaca:OmeprazoleTakeda:LansoprazoleAltana:PantoprazoleSaviprazole抗代谢药抗代谢药NNNNH2OHNNHCOGluNNNNH2NH2NNHCOGluNNNNH2NH2NNCOGluCH3Folic acidAminopterinMethotrexate叶酸叶酸 氨基喋呤（氨基叶酸）氨基喋呤（氨基叶酸）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子4-4-羟基羟基与二氢叶酸还原酶的亲和力与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强比叶酸强10000-5000010000-50

41、000倍倍阻止阻止DNADNA合成和细胞复制合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成所必需的四氢叶酸的生成不仅能强效抑制二不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有对胸腺合成酶具有抑制作用抑制作用（2 2）羟基）羟基-氨基氨基-巯基的变换巯基的变换羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力不同。力不同，导致与受体的亲和力不同。嘌呤类：嘌呤类：NNNHNOHNNNHNSHInosine MercaptopurineInosine Mercaptopurine 肌苷（抗白血球、血小板减少）肌苷（抗白血球、

42、血小板减少）巯嘌呤（抗癌）巯嘌呤（抗癌）NNNHNOHNNNHNSHH2NH2NGuenine Thioguanine 鸟嘌呤鸟嘌呤 硫鸟嘌呤（抗癌）硫鸟嘌呤（抗癌）二叔丁基酚类二叔丁基酚类COX/5-LOXCOX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂噻唑烷酮环：羟基被氨基置换，抑制噻唑烷酮环：羟基被氨基置换，抑制5-LOX5-LOX的活性增强，而对的活性增强，而对COXCOX不变；不变；噻唑烷酮环：羟基被巯基置换，提高双重抑制作用。噻唑烷酮环：羟基被巯基置换，提高双重抑制作用。提示：提示：氧、氮和硫的电负性调节对氧、氮和硫的电负性调节对5-LOX5-LOX的作用；的作用；而基团的大小对而基团的大小

43、对COXCOX的活性则起重要作用。的活性则起重要作用。Comp.R Electronegativity IC50(mol/L)COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.7J Med Chem,1994,37:322-328OHSNORHSNOHONH2.CH3SO3H CI-1004Drugs Fut,1999,24(8):853-857.DarbufeloneDarbufelone（CI-1004CI-1004）：由美国）：由美国 Warne

44、r-Lambert Warner-Lambert 公司公司研制，具有良好研制，具有良好均衡性均衡性的的COX-2/5-LOXCOX-2/5-LOX双重抑制剂。双重抑制剂。对重组人对重组人COX-2COX-2可产生可产生80%80%的抑制作用，而对的抑制作用，而对COX-1COX-1几乎无几乎无作用。作用。更为可贵的是，更为可贵的是，与选择性与选择性COX-2COX-2抑制剂不同，抑制剂不同，CI-1004CI-1004并不并不影响已有消化性溃疡的愈合影响已有消化性溃疡的愈合。受体激动剂受体激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物

45、无酚羟基，但仍具有合物无酚羟基，但仍具有受体的激动作用。两者的受体的激动作用。两者的pKapKa分分别为别为9.69.6、9.19.1。提示：该酸性基团对激动提示：该酸性基团对激动受体起重要作用。受体起重要作用。NHOHOHCH3NHCH3SO2NHOHCH3Phenylephrine（3 3）羟基与甲磺酰氨基的变换羟基与甲磺酰氨基的变换羟基：氢键的接受体、给予体；作等排体变换时，考虑这两种羟基：氢键的接受体、给予体；作等排体变换时，考虑这两种不同的键合能力。不同的键合能力。酚羟基、磺酰氨基：具有弱酸性，而且都能形成氢键。酚羟基、磺酰氨基：具有弱酸性，而且都能形成氢键。受体拮抗剂受体拮抗剂NH

46、OHOHOHCH3CH3NHCH3SO2NHOHOHCH3CH3NHOHCH3SO2NHCH3CH3IsoproterenolSoterenolSotalol索特瑞醇索特瑞醇索他洛尔索他洛尔两者均用于抗心律两者均用于抗心律失常和抗高血压。失常和抗高血压。口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，延长作用时间。口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，延长作用时间。异丙肾上腺素异丙肾上腺素（4 4）羧基的生物电子等排变换）羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体。体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键

47、的接受体。磺酰氨基与羧基的替换磺酰氨基与羧基的替换NOOHHNSHHRNOO-2.36.7-2.46.9对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 +二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶磺胺类药物能和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶：磺胺类药物能和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶：分子大小：分子大小：极为相近极为相近电荷分布电荷分布：磺酰氨基氮原子上的氢原子在生理条件下可部分：磺酰氨基氮原子上的氢原子在生理条件下可部分离解，磺酰氨基具有弱酸性，与羧基相似。离解，磺酰氨基具有弱酸性，与羧基相似。四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶非肽类拮抗剂：非肽类拮抗剂：SNNHO2CCO2HNH

48、NNNOHONOOHONNCH3SSO2NHONHNNHOCH2ClNHNNNEprosartanValsartanFonsartanLosartan依普沙坦（依普沙坦（Eprosartan）：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基）：苯环上的羧基相当于八肽末端的羧基，咪唑基相当于缬氨酸（相当于缬氨酸（Val）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（）的残基，正丁基相当于异亮氨酸（Ile）残基）残基四氮唑基四氮唑基置换羧基置换羧基磺酰脲基磺酰脲基置换羧基置换羧基伊白沙坦（伊白沙坦（IrbesartanIrbesartan）、坎地沙坦）、坎地沙坦（CandesartanCandesartan）也）也含有

49、四氮唑环含有四氮唑环氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦福沙坦福沙坦苯并二氮卓类缩胆囊素苯并二氮卓类缩胆囊素B受体受体(CCKB)拮抗剂拮抗剂Comp IC50（nmol/L）水溶解度（水溶解度（mg/mL）1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41NNOCH3NHONHRR1=COOHR2=NHNNNR3=NHONOJ Med Chem，1994，37：722-724四氮唑基四氮唑基噁二唑酮噁二唑酮增加疏水性、具有增加疏水性、具有立体效应，提高对立体效应，提高对受体的拮抗作用。受体的拮抗作用。-氨基丁酸受体激动剂氨基丁酸受体激动剂-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）：

50、中枢神经抑制型内源性物）：中枢神经抑制型内源性物质，可激动质，可激动GABAGABAA A、GABAGABAB B、GABAGABAC C受体。受体。羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对替代可提高对GABAGABAA A受体的选择性，是治疗癫痫和提受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。高记忆力的候选药物。Adv Drug Res，1988，381-456，Academic press，LondonNH2OOHNH2ONOHNH2SNOHNH2NOOH（5 5）酯基的电子等排体）酯基的电子等排体酯基作为药效团往往与受体发生氢键