药物化学第四章非甾体抗炎药课件.ppt
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- 药物 化学 第四 章非甾体 抗炎药 课件
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1、第四章 非甾体抗炎药概概 述述本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用作用 。解热作用:降低了下丘脑体温调节中枢兴奋解热作用:降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性,使发热病人体温下降。性,使发热病人体温下降。镇痛作用:作用于外周神经,对慢性钝痛有镇痛作用:作用于外周神经,对慢性钝痛有效,牙痛、头痛、关节痛,无麻醉性、成瘾效,牙痛、头痛、关节痛,无麻醉性、成瘾性。性。抗炎作用:无菌性炎症抗炎作用:无菌性炎症 。炎症的起因 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎白三烯第一节 解热镇痛药Antipyr
2、etic Analgesics 用于降温人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG)合成抑制;治标不治本,6h后体温升高,配合抗菌消炎药使用;解热解热镇痛药的作用部位镇痛药的作用部位作用于下丘脑的体温作用于下丘脑的体温调节中枢,调节中枢,使发热的体温降至正常。使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响。对正常的体温无影响。解热解热镇痛镇痛药的作用部位药的作用部位作用于外周抑制环氧合酶作用于外周抑制环氧合酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。ANHUITCM解热镇痛药与镇痛药的比较解热镇痛药与镇痛药的比较
3、解解热热镇镇痛痛药药镇镇痛痛药药作作用用靶靶点点作作用用部部位位中中枢枢神神经经外外周周神神经经阿阿片片受受体体环环氧氧合合酶酶作作用用效效果果对对慢慢性性钝钝痛痛有有效效对对外外伤伤性性、癌癌症症等等剧剧痛痛有有效效副副作作用用无无成成瘾瘾性性成成瘾瘾性性、麻麻醉醉性性ANHUITCM解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类按结构分为三大类按结构分为三大类 水杨酸类:阿司匹林(解热、镇痛、消炎)水杨酸类:阿司匹林(解热、镇痛、消炎)苯胺类:扑热息痛(解热、镇痛、无消炎作用)苯胺类:扑热息痛(解热、镇痛、无消炎作用)吡唑酮类:安乃近(解热、镇痛、消炎吡唑酮类:安乃近(解热、镇痛、消炎)ANHUITCM
4、一.水杨酸类Salicylic Acid公元前15世纪:咀嚼柳树皮1860:法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875:水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用,毒副作用有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用,毒副作用大大,现仅作为外用药,治疗一些皮肤病,现仅作为外用药,治疗一些皮肤病OHHOO水 杨 酸阿司匹林的发现1899,Bayer,Hoffmann,Aspirin 较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化,抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成,使体温中枢恢复调节体温的正常反应。OHOOO阿司匹林结构与理化性质乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解;水微溶;溶于氢氧
5、化钠和碳酸钠水溶液OHOOO2-乙酰氧基苯甲酸阿司匹林不稳定性1)易于水解OHHOOOHOOO2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin鉴别反应2)现象鉴别:Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀 硫酸-白色沉淀和酸气OHOOOAspirin鉴别反应1)颜色鉴别:H2O/加热+FeCI3OHOOOO HOOF e/3紫堇色Aspirin不稳定性2)容易氧化:醌式结构,光、热、金属离子催化反应,淡黄-红棕-深棕-兰黑OHOOOOHOOOOHHOOO HH OOH OAspirin原料药的储存 密闭、避光、干燥和阴凉处Aspirin合成1)合成盐酸,醋酸,对甲苯磺酸副反应:苯酚引起;酸酐OHHOO
6、OOOH2SO4OHOOOAspirin合成与杂质的检验2)检验:水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐(甲芬酸氟芬酸氯芬酸甲芬那酸Mefenamic acidOHNHO2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸甲芬那酸的理化性质白色结晶,味苦无臭。乙醚略溶,乙醇、氯仿微溶,水不溶Mp.230-231COHNHO甲芬那酸的代谢OHNHO葡醛酸酯-OH,_COOH苯苯环环与与邻邻氨氨基基苯苯甲甲酸酸不不共共平平面面 由由于于位位阻阻的的影影响响;可可能能更更适适合合与与抗抗炎炎药药物物受受体体的的结结合合。1947年年上上市市的的第第一一个个芬芬那那酸酸类类药药物物,抗抗炎炎活活性性是是保保太太松松的的
7、1 1.5 5倍倍。甲芬那酸的药理及药效风湿和类风湿性关节炎副作用大,嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡芬那酸类药物的构效关系芬那酸类药物的构效关系-SARHNHOOR1R3R2氨氨基基邻邻位位有有取取代代基基作作用用较较强强。如如甲甲氯氯灭灭酸酸的的作作用用强强于于氯氯灭灭酸酸,因因为为邻邻位位有有取取代代基基,两两个个苯苯环环不不能能共共平平面面,更更适适合合与与受受体体结结合合。氮氮原原子子若若以以O,S,-CH2-,-SO2-,-NCH3 置置换换,活活性性降降低低。若若将将氨氨基基移移到到羧羧基基的的对对位位或或间间位位,与与水水杨杨酸酸结结构构相相似似度度降降低低,活活性性消消失
8、失。ANHUITCM三、芳基烷酸类:芳基乙酸类芳基丙酸类1、芳基乙酸类吲哚美辛的发现NOHH3COCH3OCIONHCOOHNH色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶NHNHHO5-羟色胺L-色氨酸有些关节炎病人色氨酸代谢不正常NOHH3COCH3O1235CIO经三年,2000个化合物,350个吲哚类经临床计2300例的评价,66.5%有良好的疗效吲哚美辛IndometacinNOHH3COCH3O1235CIO1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸消炎痛 Indometacin理化性质类白色或微黄色结晶性粉末,无臭无味;溶于丙酮,不溶于水,溶于NaOH水溶液;Mp.158
9、-162CNOHH3COCH3OCIOIndometacin的代谢NOHH3COCH3O1235CIO10%,-OGlu50%,-OH酰胺水解口服吸收迅速,2-3小时达峰值*Glu为为葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸Indometacin的药效消炎镇痛-为保泰松的25倍:对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林:癌症发热和其他不易控制的发热副作用大,30-50%胃肠道刺激和引起溃疡;头痛、眩晕和造血系统损害;吲哚美辛:作用机制:不是对抗5-羟色胺,而是抑制前列腺素的合成对中枢神经系统影响大:精神抑郁,幻觉,精神错乱等。吲哚美辛类的构效关系吲哚美辛类的构效关系-SARNH3COOClCH3OOH3-位位乙乙
10、酸酸基基是是抗抗炎炎活活性性的的必必需需基基团团,其其酸酸性性强强度度与与抗抗炎炎活活性性成成正正比比,如如将将羧羧基基改改成成其其他他基基团团,抗抗炎炎活活性性消消失失。2-位位甲甲基基取取代代比比芳芳基基取取代代的的活活性性强强。因因甲甲基基的的立立体体效效应应,使使得得整整个个分分子子更更易易于于和和受受体体结结合合。1位位N-酰酰基基化化比比烷烷基基化化的的抗抗炎炎活活性性强强,N-芳芳酰酰化化的的活活性性较较好好。N-芳芳酰酰基基的的对对位位取取代代基基对对活活性性影影响响的的顺顺序序为为Cl,F,CH3S-CH3SO-,-SHCF3。利利用用插插烯烯原原理理在在羰羰基基和和苯苯环环
11、之之间间引引入入乙乙烯烯链链,得得到到吲吲哚哚拉拉辛辛,仍仍有有抗抗炎炎活活性性。5-位位的的甲甲氧氧基基可可以以用用烷烷氧氧基基、二二甲甲胺胺基基、乙乙酰酰基基、氟氟等等基基团团取取代代,取取代代后后得得到到的的化化合合物物比比未未取取代代的的化化合合物物及及5 5-氯氯取取代代的的化化合合物物的的活活性性强强。舒林酸COOHSOF 抗炎效果是吲哚美辛的1/2,镇痛效果强于吲哚美辛Prodrug起效慢、作用时间长。副作用小,耐受性好。COOHSOFCOOHSF代谢活性产物双氯芬酸钠Diclofenac SodiumNHCIONaCIO2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠双氯芬酸钠的理化性质淡
12、黄色结晶,无臭;易溶于水、乙醇;NHCIONaCIO双氯芬酸钠的药效1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛;镇痛活性为Aspirin的40倍,解热为350倍。用药剂量小,每次25mg,口服吸收迅速,2小时达最高血浓副作用小Diclofenac Sodium的药理 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶1231抑制AA的释放和再吸收2抑制环氧酶系统3 抑制脂氧酶系统白三烯双氯芬酸钠的代谢双氯芬酸钠的代谢HNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH代代谢谢物物的的活活性性低低于于
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