硝酸酯类药物的临床应用课件.ppt

1、硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物的临床应用 硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，目前仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。 硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油（NTG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）和 5-单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）。硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯类药物的药理作用 硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放NO的能力。 NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降 低Ca2浓度等途径，产生各种药理作用：（1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；（

2、2）中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛， 增加血流量和侧支循环；（3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病； （5）当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。硝酸酯的作用机制有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增

3、加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯类药物剂型分类硝酸酯类药物剂型分类 根据硝酸酯类药物的药代动力学可分为快速起效制剂和中、长效制剂，可依照不同的临床需要选用不同的制剂和给药

4、途径。快速起效的制剂快速起效的制剂 o 舌下制剂特点: 起效快，作用时间短，没有肝脏的首过代谢作用，主要用于缓解心绞痛发作及减轻左心衰竭、肺水肿症状。如硝酸甘油片、消心痛片等o 静脉给药制剂特点: 起效快，作用恒定，易于调节剂量，没有肝脏的首过代谢。可用于不稳定型心绞痛、急性心梗、急性心力衰竭及肺水肿等疾病的治疗，如欣康注射液、异舒吉注射液等。静脉制剂直接作用于血管内皮，渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。中、长效制剂中、长效制剂 主要应用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。主要应用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。o 口服制剂:硝酸甘油口服生物利用度非常低，不足10%，故普通制剂很少用于口服

5、；二硝酸异山梨醇酯半衰期为3040min，口服生物利用度也偏低；5-单硝酸异山梨醇酯半衰期长，口服没有肝脏的首过消除作用，生物利用度可达100%。o 贴片制剂:可持续释放药物，无肝脏首过代谢。 ISDNISDN和和5-ISMN5-ISMN的药代动力学区别的药代动力学区别Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯类药物的药理学特性硝酸酯类药物的药理学特性Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯类药物的硝酸酯类药物的适

6、应证适应证o各类型心绞痛 以劳力型心绞痛疗效最佳；o急性及陈旧性心肌梗死；o充血性心力衰竭；o隐性心肌缺血：防治冠脉痉挛，改善心肌供血；o急性肺水肿：降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿；o高血压病 ：解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；o肺动脉高压： 解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；oARDS：消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。常用药物用量及用法常用药物用量及用法-硝酸硝酸甘油甘油 在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内见效，持续3045分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或

7、有激发心绞痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。（1）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”，生物利用度极低，10，因此口服硝酸甘油片无效，然而口服大剂量硝酸甘油缓释剂，有预防心绞痛发作效应。半衰期为23小时，有效作用时间为1012小时。（2）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5IOg分钟，降低肺动脉楔压，入量4060g分钟不仅对静脉系统有扩张作用，且也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在4060g分钟以上，最大剂量可达lOOg /分钟以上。 （3）皮肤用药：有两种方式，2硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径25厘

8、米，给药6090分钟即达最大血药浓度，可维持46小时；硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油20mg，能维持疗效达1224小时，预防心绞痛发作较好。常用药物用量及用法常用药物用量及用法-硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。（1）舌下含化：每次510mg，吸收较快，可以代替硝酸甘油，血药浓度6分钟达到峰值，半衰期约为45分钟，有效作用持续lO60分钟，心绞痛发作，高血压等。（2）口服：每次1020mg，胃肠吸收完全，有受饮食影响。1530分钟起效，30120分钟血浓度达到

9、高峰，整疗效可达34小时。（3）缓释剂：硝酸异山梨酯的缓释剂单次口服20、40、60mg可明显使心率呈剂量依赖性增加，降低血压，减轻ST段压低程度，服药后25小时疗效最大，作用时间可持续8小时以上。（4）静脉滴注：硝酸异山梨酯用于静脉滴注者称为异舒吉(1soket)，此药静脉滴注可保持均恒的血药浓度，输注30分钟左右血浆药物浓度稳定，常用静脉点滴剂量为27mgh 。常用药物用量及用法常用药物用量及用法-单硝酸异山梨醇酯单硝酸异山梨醇酯 5单硝酸异山梨醇酯，半衰期为45小时，比硝酸异山梨醇长68倍。口服相同剂量的血药浓度也高2倍。常用口服剂量20mg或40mg，每8或12小时一次。长效异乐定(控

10、释剂)：常用口服剂量为50mg，每日12次； 依姆多药物不良反应及其处理药物不良反应及其处理 （1） 低血压低血压：静脉给药时容易发生；在血容量不足或合并使用其它扩血管药物或大剂量利尿剂时；口服给药也可以引起体位性低血压。硝酸甘油引起的低血压多见，二硝基山梨醇酯静脉给药较少引起低血压。 小剂量起始，逐渐增量，密切观察血压变化可以大大减少低血压的发生。药物不良反应及其处理（药物不良反应及其处理（2 2）o 头痛、潮红头痛、潮红：为硝酸酯类药物使用的常见副作用，为药物的扩血管作用所致，为药物在体内发挥作用的表现。多发生在用药的早期，坚持用药症状可以减轻并逐渐消失。减少给药剂量直至症状减轻（可以耐受

11、）或消失，再逐渐增加至推荐剂量，有助于克服这种不良反应。o 心动过速心动过速：为药物扩张血管后引起反射性交感神经兴奋所致，与受体阻滞剂合用可以减轻心动过速的发生。硝酸盐的头痛问题硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians Desk Refer

12、ence. 50 ed, 1996:1323-5硝酸酯类药物的耐药性硝酸酯类药物的耐药性 o 硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用。o 连续用药4872h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。o 确切的发生机理尚不确定。 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成产生耐药性的可能原因产生耐药性的可能原因避免耐药性的发生的建议避免耐药性的发生的建议o 每天至少有68小时的无硝酸酯期，即长期静脉注射时（超过3天）应每天停药68小时；使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复。o 停药期间

13、可能发生反跳现象，可加用-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。o 口服给药时，应避免q8h（二硝基山梨醇酯）或q12h（单硝基山梨醇酯）的给药方法；o 单硝基山梨醇酯（保证每天有68小时血药浓度低于有效治疗浓度）的给药方法。硝酸酯类药物的联合用药硝酸酯类药物的联合用药o联合ACEI,虽不能增强硝酸酯类扩张血管的作用,但可有效防止其耐药性的发生。o联合-受体拮抗剂或钙离子拮抗剂两者有协同作用，可增加疗效。o与洋地黄和（或）利尿剂合用 治疗慢性心力衰竭。o与阿司匹林合用可减少硝酸甘油在肝脏的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。o与乙酰半胱氨酸合用因有巯基的提供，可减轻硝酸酯类的耐受性。硝酸酯是指南推荐的控制缺血的

14、药物硝酸酯是指南推荐的控制缺血的药物o硝酸酯类o-受体阻滞剂o钙离子拮抗剂o血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304.2007年ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南 硝酸酯类治疗益处硝酸酯类治疗益处o改善缺血症状改善缺血症状o改善左心室收缩功能改善左心室收缩功能o降低室性心律失常的发生降低室性心律失常的发生硝酸酯治疗显著改善缺血症状硝酸酯治疗显著改善缺血症状Wrobel N. Eur J Clin Pharmacol (1990) 38 Suppl 1: S 61-S 64

15、. 25例急性心梗后稳定性心绞痛患者单次或持续给予5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)，通过运动平板试验ST段指标评估该药的抗缺血效应ns=无显著性；*=非常显著00.20.40.60.81.0未用药组单次用药组持续用药组运动平板试验后ST段压低情况*ns硝酸酯显著改善左心室收缩功能硝酸酯显著改善左心室收缩功能64只犬左前降支动脉结扎2天后随机给予不同方案的硝酸酯或安慰剂治疗，检测心室功能等指标，结果发现，与对照组相比，硝酸酯治疗可改善射血分数Jugdutt BI and Khan MI. Circulation 1994;89;2297-2307. 左心室射血分数(%)-200204060基线

16、123456 周P0.01长期硝酸酯给药短期硝酸酯给药安慰剂硝酸酯降低室性心律失常的发生硝酸酯降低室性心律失常的发生Pipilis A, et al. Br Heart J. 1993; 69: 161-165.*与安慰剂相比，P0.02100例疑似心梗患者在症状发生平均13小时纳入研究，随机给予卡托普利或单硝酸异山梨酯或安慰剂，采用Holter监测48小时内室性心律失常的发生情况卡托普利n=32单硝酸异山梨酯n=31安慰剂n=37急性心梗后0-48小时内室性早搏发作频率1101001000*AHA/ACCAHA/ACC的的ACS ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血治疗硝酸酯药物在住院治疗

17、中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b）AHA/ACCAHA/ACC的的ACS ACS 治疗指南治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药

18、- 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂， 并向非耐药剂型的口服药过渡硝酸酯在慢性稳定性心绞痛中的应用硝酸酯在慢性稳定性心绞痛中的应用 2007年中国慢性稳定性心绞痛指南 : 心室低充盈状态 右室梗死 ; 心包填塞/缩窄性心包炎; 循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 颅内压升高 加重梗阻的情形 重度主动脉瓣狭窄 梗阻型肥厚性心肌病 Bezold-Jar

19、isch reflex（血管迷走反射）：低血压、晕厥 临床其他需注意的问题临床其他需注意的问题AHA/ACCAHA/ACC推荐硝酸酯抗心绞痛剂量推荐硝酸酯抗心绞痛剂量 药物名称药物名称给药途径给药途径 药物剂量药物剂量作用持续时间作用持续时间 NTG舌下含服0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80mg, 2 or 3 次/天 Up to 8 h口服，缓释静脉 40mg, 1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h Up to 8 hTolerance in 7-8h ISMN 口服 20m

20、g, 2次/次 12-24 h口服，缓释 60-240mg, 1次/天 12-24h 静脉硝酸酯在静脉硝酸酯在ACSACS抗缺血中的正确应用抗缺血中的正确应用静脉NTG或ISDN口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN24-48h问题问题 无症状性心肌缺血需要药物治疗吗? 5-单硝针剂临床使用合理吗? 硝酸酯耐药后的其他可能危害? PCI术后还有使用硝酸酯的必要吗?冠心病患者没有胸痛症状，就能停用硝酸酯吗？无症状性心肌缺血（无症状性心肌缺血（SISI）的临床意义）的临床意义缺少胸痛不能排除缺血性心脏病无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素无症状性缺血的临

21、床意义与症状性缺血相似Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别常见于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍高度警惕无法解释的呼吸困难预防症状性缺血事件的有效药物（包括硝酸酯类，受体阻滞剂和钙拮抗剂），对减少或消除无症状性心肌缺血也有效。 Cohn PF Silent Myqcardiol Ischemia Circulation 2003对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议同慢性稳定性心绞痛。 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2006ESC/中华心血管分会2007无症状心肌

22、缺血治疗建议无症状心肌缺血治疗建议Cohn PF, et al. Circulation, 2003,108(10):1263-77. Fox K, et al. Eur Heart J, 2006, 27(11):1341-81. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2007; 35(3): 195-206. 依姆多依姆多 DurulesDurules 缓释技术缓释技术无症状的有症状的小时0缺血发作次数2030224100血浆浓度nmol/l200030001000白天夜晚(n = 12)依姆多 60 mg长效异乐定 50mgISMN20mg Bid250015005002515

23、5依姆多：更有效覆盖缺血发作依姆多：更有效覆盖缺血发作依姆多血浆浓度不受食物影响依姆多血浆浓度不受食物影响(Nyberg 1985)小时1000150020002500500血浆浓度 (nmol/l)0510152025进食空腹(n = 8)0依姆多半剂量的灵活性依姆多半剂量的灵活性(Jonsson 1990)依姆多 60 mg od0血浆浓度 nmol/l 0400800依姆多 30 mg od120016002000240024681012161418202224小时依姆多的抗心肌缺血治疗优势依姆多的抗心肌缺血治疗优势独特的“Durules ”制剂工艺： - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量

24、调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性稳定的药代动力学特性： - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用 依姆多的抗心肌缺血治疗优依姆多的抗心肌缺血治疗优势势优化的24小时血药浓度分布曲线： - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳o 在众多心血管新药不断涌现的今天，硝酸酯类药物治疗冠心病心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的药物。然而，作为百年老药，国内在临床使用硝酸酯类药物时仍然存在着不合理或不规范的现象。 硝酸酯类药物临床应用亟待规范