ARB在慢性肾脏病中课件.ppt

1、K/DOQI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February2002CKD的主要特点体现对伴随的体现对伴随的肾脏疾病肾脏疾病的重视性增强的重视性增强血液成份不正常血液成份不正常高血糖高血糖高血脂高血脂高尿酸高尿酸细胞成份细胞成份 固有细胞固有细胞 浸润细胞浸润细胞细胞生长因子细胞生长因子TGFTGF CTGFCTGF血管活性物质血管活性物质RASRASETET蛋白尿蛋白尿 增高系统血压增高系统血压 增加出球小动脉收缩增加出球小动脉收缩肾小球内压肾小球内压增加肾小球滤过膜通透性

2、增加肾小球滤过膜通透性刺激肾脏局部细胞产生有关因子刺激肾脏局部细胞产生有关因子血管活性物质血管活性物质(AII(AII、ETET、激肽、前列腺素、激肽、前列腺素) )细胞细胞/ /生长因子生长因子(TGF(TGF 、CTGFCTGF、PDGF)PDGF)趋化趋化/ /粘附因子粘附因子(OPN(OPN、MCP-1MCP-1、ICAM)ICAM)核转录因子核转录因子(NF-(NF- b)b)凝血凝血/ /纤溶因子纤溶因子(PAI-1(PAI-1、tPA)tPA)增加尿蛋白增加尿蛋白肾小球硬化肾小球硬化肾间质纤维化肾间质纤维化增加肾小管增加肾小管NH3NH3产生产生增加醛固酮、增加醛固酮、NaNa重

3、吸收重吸收增加肾脏细胞凋亡增加肾脏细胞凋亡产生超氧阴离子、氧化产生超氧阴离子、氧化LDLLDL、NONO内皮细胞超氧化物歧化酶内皮细胞超氧化物歧化酶内皮细胞功能损伤内皮细胞功能损伤肾小球对大分子的渗透性肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收近端肾小管对蛋白的过度重吸收 蛋白降解产物胞内蓄积蛋白降解产物胞内蓄积成纤维细胞和细胞外基质增生成纤维细胞和细胞外基质增生Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215蛋白尿与肾病进展蛋白尿与肾病进展 Amn Intern Med 1995;123:754微量蛋白尿的定义微量蛋白尿的定义比值比比值比冠心病的比值比冠心病

4、的比值比微量蛋白尿微量蛋白尿糖尿病或胰岛素抵抗糖尿病或胰岛素抵抗高血压治疗高血压治疗目前或曾经吸烟目前或曾经吸烟体重指数体重指数 (10 kg/m(10 kg/m2 2) )收缩压收缩压男性男性年龄年龄 (10(10岁岁) )舒张压舒张压Yudkin et al. Lancet 1988;2:5303 微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子微量蛋白尿作为非糖尿病受试者血管疾病的预测因子15101520Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512LIFE 试验试验, 8,029 名高血压受试者名高血压受试者伴伴LV肥大肥大,平均年龄平均年龄66岁岁蛋

5、白尿和心血管疾病蛋白尿和心血管疾病患病率患病率 (%)403020100糖尿病糖尿病脑血管疾病脑血管疾病外周血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病冠状血管疾病正常蛋白尿正常蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿 (白蛋白白蛋白/肌酐肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿大量蛋白尿 (白蛋白白蛋白/肌酐肌酐 35 mg/mmol)Ibsen et al. Hypertension 2005;45:198202到达终点比率到达终点比率 (%)242220181614121086420月份月份06121824303642485460663 mg/mmoL (n=2,435, 1,708, 1,760)13 mg/m

6、moL (n=2,219, 1,827, 1,946)0.51 mg/mmoL (n=1,591, 1,587, 1,814) 0.5 mg/mmoL (n=1,961, 3,385, 2,458)各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化Semin

7、Nephrol2004,24:141Blood Pressure and Renal FunctionBakrisGL.Diabetes Res1998;39(suppl):S35-42.Mean Arterial Pressure (mm Hg)GFR Decline(mL/min/year)Resultsofstudies3yearsinpatientswithtype2diabeticnephropathy.-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; P 0.05-10RAS抑制剂治疗CKD的机理血管收缩血管收缩血管增殖血管增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌

8、细胞增殖心肌细胞增殖交感神经活性增加交感神经活性增加血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖细胞凋亡细胞凋亡AT1AT2血管紧张素血管紧张素 IIAng II高血压肾小球内压压力依赖性途径细胞因子细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径肽链内切酶ACEAng I (10肽)Ang（17） Ang（17） Ang（15）来源：降解：增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2和PGI2的释放生理作用:血管扩张，降血压，抑制血管平滑肌增殖，调节水、钠平衡血小板聚集激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE ACEI抑制AngII生成 （早期，部分）1. B

9、K，Ang 1-7 Ang 2-8 ARB完全、充分阻断 AngII对AT1受体的作用1. 刺激AT2受体耐受性：耐受性：ARB优于优于ACEIAng IIAng II= AT1 受体受体= AT2 受体受体ARB的肾脏保护优势的肾脏保护优势 与ACEI相比：抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反应轻致血钾升高的不良反应轻 保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主ARB与肾脏保护的与肾

10、脏保护的循证证据证据RENAAL*GFR下降(ml/min/1.73m2/year)IDNTDETAIL*MedianMeanParvingetal.N Engl J Med2001;345:870878;Brenneretal.N Engl J Med2001;345:861869Lewisetal.N Engl J Med2001;345:851860;Barnettetal.N Engl J Med2004;351:19521961IRMA23.4年2年2.6年5年Vibertietal.Circulation2002;106:672678.微量白蛋白尿和微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的白

11、蛋白排泄型糖尿病患者的白蛋白排泄MARVALp0.001p=nsBrenneretal.N Engl J Med 2001;345:861869.Lewisetal.N Engl J Med2001;345:851860.IDNTp=0.003p0.001大量蛋白尿患者的血清肌酐大量蛋白尿患者的血清肌酐RENAALp=0.006051015202530氯沙坦安慰剂血清肌酐加倍的患者（%）051015202530厄贝沙坦氨氯地平安慰剂Barnettetal.N Engl J Med2004;351:19521961.Barnettetal.Acta Diabetol2005;Inpress.*2

12、001年后，建议使用ACEI或ARB（1983-2001年间无特殊建议）RossingetalGFR下降（ml/min/1.73m2年）DETAIL-5.2-3.7-6-5-4-3-2-10最佳抗高血压治疗*替米沙坦80 mg有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50NEngl J Med2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP0.001BP目标值：135/85mmHg有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）Suzukik,etal.DiabetesResear

13、chandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(g/min)P0.01n=14尿蛋白排泄率平均变化百分比Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)-25*-57*-66*-70-60-50-40-30-20-10030周时尿蛋白排泄率变化%缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法(PEP群体)*P20 mcg/min20 mcg/min，而，而3030周时周时 20 mcg/min20 mcg/min定义为尿蛋白恢复正常

14、定义为尿蛋白恢复正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)缬沙坦显著降低微量白蛋白尿时间时间 (月月)0-20-40201623450p0.001+18%-32%ACR较基线变化率(%)组 80-160 mg/d （n=73)氨氯地平组 5-10 mg/d （n=77）从第从第1个月开始个月开始即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强长，治疗效果逐渐加强 SMART研究结果：SMARTGroup. Diabetes Care2007;30:1581-1583.降低蛋白尿作用独立于血压的降低降低蛋白尿作用独立于血压的降低1600204060801001201400123456月ACR (mg/gCr)-血压控制组（n=37）-血压未控制组（n=36）氨氯地平-血压控制组（n=37）氨氯地平-血压未控制组（n=40）注：血压控制目标为收缩压130mmHg蛋白尿随时间的改变根据收缩压的控制情况SMARTGroup. Diabetes Care2007;30:1581-1583.ARB在CKD的应用指征ARB用量参考用量参考JNC 7谢谢 谢谢Thank You世界触手可及世界触手可及携手共进，齐创精品工程携手共进，齐创精品工程