医学课件慢性粒细胞白血病诊断分型及其治疗进展.ppt

1、中国人民解放军血液病中心中国人民解放军血液病中心第一军医大学附属南方医院血液科第一军医大学附属南方医院血液科孟凡义孟凡义.With Tyrosine kinase activityMyeloproliferative、apoptosis CMLN Eng1 J med 2001.lPB WBC（20-500109/L） 幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP（-）/（BP时时）Hb正常正常/，Plt50%，CP期期100 109/L罕见。罕见。 lBM M/E=10-15:1，粒系分类，粒系分类 PB，巨核，巨核（CP），骨），骨纤。纤。.l遗传学遗传学 CP：t(9;22)(

2、q34;q11)占占90% AP、BP期可见复合性染色体期可见复合性染色体 非典型非典型Ph1易位（易位（9号染色体以外）占号染色体以外）占8% bcr/abl 阳性阳性.CPM-3年年 APM-3-9月月 BP3-6月月临床前期临床前期6年年.CGL的急变类型的急变类型类型类型 协和医院协和医院118例例(%) 中日友好中日友好50例例(%) M2 80（68） 24（48）ALL 20（17） 5（10）M3 1（0.8） -M4 4（8）原粒原粒+小巨核小巨核 1（0.8） 10（20）M6 1（0.8） -M7 2（1.7） -淋淋-粒粒 2（1.7） -粒粒-组织细胞组织细胞 1（0

3、.8） 1（2）组织细胞组织细胞 4（3.4） 1（2）组织细胞组织细胞-海兰细胞变海兰细胞变 - 2（4）.FAB尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型：CEoLCMoLCBaLCMgLCErL.难以分类的难以分类的MPD的争议的争议JCML是否为独立的病？是否为独立的病？ 分类为分类为MDS？MPD？临床顾问委员会：临床顾问委员会： jCML与与CML、CMML不同，应为独立病不同，应为独立病病理学家：病理学家： 列入列入MPD和和MDS特征的疾病一类特征的疾病一类.CMML是否分为是否分为MDS型和型和MPD型？型？lMDS型：型： ANC正常或正常或，多系细胞发育

4、异常，无器官肿大，多系细胞发育异常，无器官肿大，BM形态类似形态类似RAEB，单核细胞增多。，单核细胞增多。lMPD型：型： ANC和和AMC明显明显伴脾脏肿大伴脾脏肿大 以上二者的细胞遗传学异常，癌基因突变，体外以上二者的细胞遗传学异常，癌基因突变，体外CFU-GM生长模式或转归无差异，一致认为属同生长模式或转归无差异，一致认为属同一疾病。一疾病。病理学家：病理学家： 归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型（独立类型（MDS/MPD）. aCML=Ph-/bcr/abl-CML？ WBC,Ph-/bcr/abl-,兼有兼有BM多系发育异常

5、和多系发育异常和增殖特征，预后显著差，与增殖特征，预后显著差，与Ph+CGL不同。不同。 aCML给人以它与给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢有关系而且呈慢性临床经过的印象，不恰当，故病理学家将性临床经过的印象，不恰当，故病理学家将其归入其归入MDS/MPD类型。类型。.CNL至目前报告不是至目前报告不是100例，例，5年生存年生存20%.CGL、aCML、CMML的临床特征的临床特征分类分类 年龄年龄 肝肝 脾大脾大 WBC WBC形态形态 BM细胞细胞 BM幼幼RBC BM细胞细胞 Bmb网染网染 中位生存期中位生存期 转归转归CGL 中老中老 大大 巨大巨大 幼粒幼粒 粒系增粒系增

6、 15% 基本基本 -/+ 差于差于 AL 生为主生为主 正常正常 CMMLCMML 中老中老 大大 巨大巨大 幼粒幼粒 粒系增粒系增 15% 基本基本 -/+ 6-36月月 AL 生为主生为主 正常正常.CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准外周血的鉴别标准分类分类 年龄年龄 肝肝 脾大脾大 WBC 嗜硷嗜硷 单核单核 粒系病态造血粒系病态造血 未成熟粒未成熟粒 原始细胞原始细胞CGL 中老中老 大大 巨大巨大 0.02 0.2 0.02aCML 中老中老 大大 巨大巨大 0.02CMML 中老中老 大大 巨大巨大 0.02 一般一般0.10FAB Galton（1993年年FAB在在G

7、atton分析分析87例具有分子生物学基础上提出的）例具有分子生物学基础上提出的）.CGL、aCML、CMML预测标准预测标准 (FAB Galton)分类分类 B 未成熟粒未成熟粒 粒系病态造血粒系病态造血 M 幼红幼红CGL + + - - -aCML - + + - +CMML - - - + -据据PB鉴别标准增加分析鉴别标准增加分析51例例CML、WBC、ANC和和BM幼幼RBC统计发现上述预测指标，由此引起的结果显示三种病重叠极少统计发现上述预测指标，由此引起的结果显示三种病重叠极少.观察指标观察指标 单变量分析单变量分析(P) 多变量分析多变量分析(P) COX回归系数回归系数脾

8、脾(10cm) 0.001 0.7494 0.0631肝肝( 2cm) 0.012 0.6659 0.1002HB(g/L) 0.003 0.1097 0.0067PLT( 300109/L) 0.043 0.3844 0.1644外周血原始细胞外周血原始细胞(%) 0.000 0.0007 0.1723外周血早幼粒细胞外周血早幼粒细胞(%) 0.000 0.0014 0.0708外周血幼稚细胞外周血幼稚细胞(%) 0.006 0.8595 0.0013外周血有核红细胞外周血有核红细胞(%) 0.000 0.0359 0.4399 骨髓原始细胞骨髓原始细胞(4%) 0.000 0.0187 0

9、.6198 骨髓嗜碱细胞骨髓嗜碱细胞( 3%) 0.002 0.7605 0.0650中科院血研所中科院血研所. .CML的预后危险因素积分的预后危险因素积分 Sokal EUROAge 0.0116(age 43.4) 0.6666 when age50岁 Spleen(肋下-CM) 0.0345(-7.51) 0.042SpleenPlatelet109/L 0.188(-0.563) 1.0956 when 1500Myeloblasts in PB(%) 0.0887(-2.1) 0.0584myeloblastsEosinophils in PB(%) 0.0413eosinophi

10、lsBasophils in PB(%) 0.2039 when basophils 3%Relatine risk 总指数 总指数1000低度危险 0.8 780中危 0.8-1.2 781-1479高危 1.2 1480.医科院血研所医科院血研所209例例CML高、中、低危组高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较生存曲线比较化疗效果与化疗效果与CML危险变的关系危险变的关系.Glivec的疗效与的疗效与Sokal危险性的关系危险性的关系危险性（危险性（Sokal评分）评分） Glivec IFN+Ara-C (n=383) (n=394)完全血液学反应完全血液学反应 低危低危

11、95% 61% 中度中度 99% 57% 高危高危 92% 41%主要细胞遗传学反应主要细胞遗传学反应 低危低危 88% 27% 中度中度 84% 27% 高危高危 63% 11%.CML个体危险因素的积分个体危险因素的积分特征特征 积分积分A 供者类型供者类型 血缘相关血缘相关HLA相合相合 0 无关供者或无关供者或HLA不全相合不全相合 1B CML的状态的状态 慢性期慢性期 0 加速期加速期 1 急变期急变期 2C 年龄年龄 20岁岁 0 2040岁岁 1 40岁岁 2D 供受者性别供受者性别 其它其它 0 F M 1E 从诊断到移植的时间从诊断到移植的时间 12月月 0 12月月 1E

12、uro Group for Blood and marrow Transptantation.Ph-positivePh-negativeOptimal therapy(complete cytogenetic response)Suboptimal therapy(hematologic response only).Bu 甲异靛甲异靛Hu 异靛甲异靛甲Ara-c 联合化疗联合化疗6-mp/6-TG 二溴甘露醇二溴甘露醇.医科院血研所医科院血研所CGL高、中、低危组高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较生存曲线比较.Seminar Heatol 1988. CGL晚期晚期+-IF

13、N无效无效 CGL-CP早期早期 HHT HHT+LD-Ara-c HHT+-IFN HCR 67% 72% - MCR 15% 15% 27% CGR 33% 32% -HHT剂量：剂量：4mg/日，日，VD，2w/M .l体外促进体外促进CGL细胞凋亡细胞凋亡l体内治疗体内治疗CML-CP，少部分有效，少部分有效.l通过大剂量化疗消灭通过大剂量化疗消灭Ph+克隆克隆l利用利用GVL作用清除残留病变作用清除残留病变.CMLstate CP% AP% BP%Related 60-80 40-50 10-20URD 50-80 20-40 5-20Autologous 40-70 不适用不适用

14、不适用不适用Non-myeloablative 27例进展状态，例进展状态，1年生存年生存32%.EPH 2002.EPH 2002.The l BMTR experience of CGL-CP patients.EPH 2002.CGL个体危险因素的积分个体危险因素的积分特征特征 积分积分A 供者类型供者类型 血缘相关血缘相关HLA相合相合 0 无关供者或无关供者或HLA不全相合不全相合 1B CML的状态的状态 慢性期慢性期 0 加速期加速期 1 急变期急变期 2C 年龄年龄 20岁岁 0 2040岁岁 1 40岁岁 2D 供受者性别供受者性别 其它其它 0 F M 1E 从诊断到移植的

15、时间从诊断到移植的时间 12月月 0 12月月 1Euro Group for Blood and marrow Transptantation.Seminar Hematol, 2001.l移植方式：血缘相关无关供者移植方式：血缘相关无关供者(5y生存生存60-80:40-60)Auto-HSCTl移植前应用移植前应用IFN：尚有争议：尚有争议l去去T细胞移植易复发细胞移植易复发l移植前骨髓网硬蛋白移植前骨髓网硬蛋白造血重建延迟造血重建延迟 930天内网硬蛋白天内网硬蛋白 重度重度GVHD发生率发生率.15%5%15%10%15%55%无关供者移植可能治愈HLA相合亲缘相关移植可能治愈55岁

16、.不同不同IFN剂量与遗传学反应剂量与遗传学反应 -IFN剂量 n 主要细胞遗传学反应 5年生存Schofield et al, 1994 2 41 17% 62%Benelux,1998 3/body 100 16% 54%Kloke et al,2000 4/m2 71 30% 60%ICSG on CML,2001 5/m2 263 18% 65%ICSG on CML,2001 5/m2+ 275 28% 68% Ara-C20mg/m2. 法国研究(n=721) P值 意大利研究(n=538) IFN-+LD-Ara-C IFN- IFN-+LD-Ara-C IFN- P第6月时HC

17、R 66% 55% 0.003 62% 55% 0.11第12月时Ph(-) 35% 21% 0.001 21% 13% 0.012 66-100%第24月时Ph(-) 未报 未报 0.001 28% 18% 0.003 66-100%5年生存 70% 62% 0.02 68% 65% 0.77 *MD,Ardson 90例CML，HHT+ IFN，6月后HCR 92，细胞遗传学反应60，CR27，认为比单-IFN治疗明显优越，同时可降低HCR后IFN的维持剂量。.用法：用法：6ug/kg.w(相当于常规相当于常规IFN 1500万万u/m2/d),H结果：结果：细胞遗传学细胞遗传学CR 32

18、7，PR 327 6例对常规例对常规IFN不能耐受者能够耐受不能耐受者能够耐受优点：优点：半衰期长，副作用明显半衰期长，副作用明显 .停停 IFN的指征的指征意大利协作组：意大利协作组： IFN半年无半年无HCRl1年年Ph(-)细胞细胞35l2年后年后Ph(-)细胞细胞65或未达或未达CRl无细胞遗传学反应无细胞遗传学反应l分子生物学定量检测微小残留病消失分子生物学定量检测微小残留病消失. .l国际多中心协作（国际多中心协作（16个国家，个国家，177个中心）个中心）l2000-62001-1， CML-CP，1106例病例病6月月l随机分组：随机分组：Glivec组组553例，例，IFN+

19、Ara-c组组553例例l治疗过程中出现无效，治疗过程中出现无效，WBC升高迅速，不能耐升高迅速，不能耐受任何之一者可在组间相互意义受任何之一者可在组间相互意义l随访中位时间随访中位时间12个月个月.HCRMCRCCRintoleranceAP/BPDiscontinuationGlivec与与IFN+Ara-c治疗新诊断治疗新诊断CML的比较的比较0102030405060708090100110Glivec 400mg/dIFN 500万/ u/m2 Ara-c20mg/m2/d/mOncol news Intern 2002. 新诊断新诊断 IFN耐药或不耐药或不 CML- CML- C

20、ML-CP 耐受耐受CML-CP AP BPN 553 532 235 260剂量剂量mg/d 400 400-800 400-800 400-800至治前中位病程至治前中位病程(月月) 3 3结果： HCR 13 20BMCR 20 35BM原始细胞515 20 15CgR % 7 20CgPR % 7 10N Engl J Med 2001.58例例Ph+急性白血病应用急性白血病应用Glivec治疗的随访结果治疗的随访结果 CML-ANLL CML-ALL Ph+-ALLN 38 10 10HR 59 70HCR 33 55CCR(d) 20%(113) 0(80) 复发复发() 80 1

21、00*HCR持续Glivec治疗Seminar Hematol,2001. 所有级别谓 3 or 4级 lmatinib IFN+Ara-C lmatinib IFN+Ara-C%患者 n=551 n=553 n=551 n=553浮肿 53 9 1 1恶心 43 61 1 5肌肉痉挛 33 9 1 1皮疹 32 5 2 2疲劳 31 65 1 24腹泻 30 41 1 3头痛 29 42 1 3关节痛 26 38 2 7肌痛 21 39 2 8发热 12 39 1 3抑郁 9 35 1 12寒战 7 34 - 1EPH 2002.Glivec治疗治疗CML的血液学毒性（国际的血液学毒性（国际

22、II期临床协作）期临床协作） 程度 CML-BP CML-AP CML-CP 新诊断新诊断 (n=260) (n=235) (n=532) CML-CP粒细胞 3 16% 24% 25% 553 4 46% 34% 8% 11%血小板 3 27% 30% 16% 2% 4 31% 12% 1% 7%贫血 3 40% 31% 4% 0.5% 4 10% 5% 1% -被迫终止治疗 5% 2% 7(1%) 0.7%3: ANC1.0109/L, Plt50109/L, Hb g/L4: ANC0.5109/L, Plt10109/L,Hb1000mg/d.EPH 2002 .结果：结果：lMCR

23、76%lCCR 44%l1月内月内3/4ANC，30/49例，主要见于例，主要见于Glivec 400mg/d+PEGintro 0.5ug/kg/wk组。组。l减减PEG intro至至0.25ug/kg后常见以下轻度副作用：后常见以下轻度副作用： 流感样症状流感样症状 45% SGPT 55% 骨骼肌痛骨骼肌痛 39% 水肿水肿 33% 头痛头痛 33% 恶心恶心 33% 轻轻ANC ，关节肌肉痛，关节肌肉痛 6%EPH 2002.22例例IFN治疗失败的治疗失败的CML-CPGlivec 400-600mg/dAra-c 20mg/m2, d14-28, 每每28天重复天重复1疗程疗程结

24、果：结果： 能耐受：能耐受：Glivec 400mg/d+Ara-c 20mg/m2/d14天天 不能耐受：不能耐受：Glivec 600mg/d+ Ara-c 20mg/m2/d14天天 中位随访中位随访300天：天： HCR 86% MCR 32%EPH 2002.EPH 2002.副作用副作用: 3/4 1/2 ANC，Plt 3.5-20% 0%恶心、呕吐恶心、呕吐 1.1% 51%皮肤红斑皮肤红斑 2.1% 22%腹痛腹痛 1.5% 体重增加体重增加 1.6% 16.7%肌肉肌肉cramp - 38.7%腹泻腹泻 - 20.3%周围水肿周围水肿 - 27.6%关节痛关节痛 - 12.

25、6% .Combined Drug Synergy Additivity AntagonismAra-c Carboplatin Corticosteroids Etoposide Idarubicin Interferon(IFN) Mafosfamide Mitoxntrone Treosulfan Vincristine Nimustine hydrochloride Busulfan 4-OH-cyclophosphamide Daunoruicin Doxorubicin Fludarabine Gemcitabine Taxotere ThiotepaCladribine Hydr

26、oxyurea Methotrexate Topotecan .Agent Moleculaar Mechanism(s)17-AAG hsp90 chaperone function inhibitionnAdaphostin tyrosine kinase inhibition AG490 tyrosine kinase inhibitionAs2O3 induction of mitochondrial damage Bcr-Abl downregulationBestatin,actinonin aminopeptidase inhibitionDecitabine DNA hyppm

27、ethylationHomoharringtonine inhibition of protein synthesisLeptomycin nuclear entrapment of Bcr-Abl PD184352 MAPK kinase inhibitionWortmannin, P13-kinase inhibitionLy294002PS341 proteasome inhibitionSCH66336, farnesyl transferase inhibitionL-744,832TRAIL induction of apoptosisTrichostatin A histone

28、deacetylase inhibitionEPH 2002. CP AP BP 200-250 300-350 400mg* 800mg* 400mg 600mg 400mg 600mgN 16 13 553 13 77 158 36 223HR(%) - - 98.5 98 65 71 9 35CHR(%) 56 78 96 56 27 37 3 14MCR(%) - 38 80 83 16 28 6 188月时病展月时病展 - - - - 有有 无无(P=0.002) - -12月时生月时生 - - - - 65 78(P=0.014) - - 存率存率(%)* Proc Am Soc

29、Clin Onc 2002，新诊断，新诊断. 6月月 9月月 MCR CCR MCR CCRGlivec 400mg 6380% 4052% 75% 54% 800mg 83% 65% - -Glivec+PEG-IFN 76% 44% 86% 48%Glivec+Ara-c 74% 57% 80% 57%EPH 2002.3月时月时MCR高的相关因素：高的相关因素：l PB中无原始细胞中无原始细胞l Hb120g/Ll BM原始细胞原始细胞5%l CML病程病程b2a2(M-CgR 89%:57%).影响影响Glivec治疗治疗CMLBP期的预后因素期的预后因素 N 中位生存期中位生存期(d

30、)免疫表型：免疫表型： 髓系标记髓系标记 25 346 髓淋双表髓淋双表 3 270 巨核巨核 6 120染色体核型：染色体核型： Ph1+ 22 270 Ph1+附加畸变附加畸变 31 176 第第2Ph1或或17畸变畸变 15 98/99bcr/abl类型：类型： b3a2 46 276 b2a2 11 108Gemany 2001 ASH.项目 复发 P值 例 Plt 14/31 45 0.014Plt正常 4/33 12 HCT 14/34 41 0.013 HCT正常 3/30 10Ph+65% 15/31 48 0.013Ph+STI-571 15-20倍倍小鼠体内：小鼠体内： 在

31、在low nanomolar range能抑制原代细胞能抑制原代细胞CML 不抑制正常祖细胞不抑制正常祖细胞 能耐受能耐受PD16（=PD166326）l是另一种是另一种Parke Daris Compoundl对对Abl激酶的抑制作用大激酶的抑制作用大4倍倍l目前正在鼠模型中研究目前正在鼠模型中研究 PD16，PD17高浓度时对肉瘤，神经母细胞瘤有抑制作用高浓度时对肉瘤，神经母细胞瘤有抑制作用 . 诊断CML 找供者 未定*供受者HLA相合 格列卫 IFN Glivec或Glivec+ Allo-HSCT（Goldman,Seminar Hematol, 2001)或不适合HSCT2/3期临

32、床研究Auto-HSCT联合用药血缘相关HLA相合，年龄45岁；MUD，分子水平HLA相合，年龄35岁移植相关风险高者，GlivecIFN治疗612月不能获得并维持一定水平的遗传学改善. 是博士、硕士学位授权学科，国家临床药理基是博士、硕士学位授权学科，国家临床药理基地、广东省血液病重点专科、广东省血液学会地、广东省血液病重点专科、广东省血液学会主任委员单位，全军血液病中心、世界血友病主任委员单位，全军血液病中心、世界血友病联盟单位。现有医护人员联盟单位。现有医护人员43人，其中教授主任人，其中教授主任医师医师5人，副教授人，副教授3人，主系列人员有硕士以上人，主系列人员有硕士以上学位，人人有

33、基金课题。学位，人人有基金课题。. 中心由常规诊疗病床中心由常规诊疗病床45张，造血干细胞移植病区张，造血干细胞移植病区6张兼军医大学重点实验室三部分组成。主要研究张兼军医大学重点实验室三部分组成。主要研究方向是白血病发生发展的分子病理机制与基因治方向是白血病发生发展的分子病理机制与基因治疗和造血干细胞源的开发及其临床应用。疗和造血干细胞源的开发及其临床应用。“九五九五”以来获得军队科技进步奖和医疗成果奖以来获得军队科技进步奖和医疗成果奖3项，三等项，三等奖奖8项，发表论文项，发表论文200余篇，被余篇，被SCI收录收录31篇，目前篇，目前在研基金资助项目在研基金资助项目22项，经费项，经费310万元。全科人才万元。全科人才结构合理，技能全面，思维敏捷，素质高，形成结构合理，技能全面，思维敏捷，素质高，形成了良好的医、教、研的环境，欢迎有意者来与我了良好的医、教、研的环境，欢迎有意者来与我们一起学习和研究。们一起学习和研究。.