曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总PPT课件.pptx
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- 曲妥珠单抗 辅助 治疗 研究 汇总 PPT 课件
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1、曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总声 明l 本幻灯片仅以学术交流为目的,内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为:nHER2 过度表达的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。n乳腺癌辅助治疗:单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。目录l曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-
2、T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)l曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)l曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-THl曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌(ILC) Lapatnib Approved PreoperativetrialsofDualBlockadeHER2+ 乳腺癌乳腺癌: 主要研究进展主要研究进展 1998Trastuzumab Approved 2002FirstPreopera
3、tiveTrialsReportedPavingTheWayForUseinEarlyStageDisease20052005ThreeLargeAdjuvantTrialsReported2007-20082010InitialTrialsofT-DM1,Pertuzumab,NeratnibPertuzumab Approved 20122013 T-DM1Approved 曲妥珠单抗一年辅助治疗研究HERA: 研究设计Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005HER2阳性阳性侵袭
4、性侵袭性 EBC (N=5102)*随随机机分分组组*分层因素分层因素: 淋巴结状态淋巴结状态, 辅助辅助 CT 方案方案, 激素受体状态和激素受体状态和 内分泌治疗内分泌治疗, 年龄年龄, 区域区域观察观察(n=1698)1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周用法周用法(n=1703)2年年的的曲妥珠单抗曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每每3周用法周用法(n=1701)手术手术 + (新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)127 vs 220127 vs 220P0.0001P0.0001218 vs 321218 vs 321P0.0001P0.00
5、01369 vs 458369 vs 458P0.0001P0.0001无病生存(DFS)获益0 01 12 2HR (95% CI)HR (95% CI)不同时间点的1年组对照观察组的DFS ITT分析总结Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013. 20052005(0%)(0%)20062006(4.3%)(4.3%)20082008(33.8%)(33.8%)0.540.540.640.640.760.76471 vs 570471 vs 570P0.0001P0.000120122012(48.5%)(48.5%)中位随访 8 年0.760.7
6、6中位随访(% 选择性交叉后的随访时间)1年期曲妥珠单抗对照观察组的DFS事件数量中位随访 1 年中位随访 4 年中位随访 2 年1年期曲妥珠单抗更优观察组更优1年期曲妥珠单抗更优观察组更优0 01 12 2HR (95% CI)HR (95% CI)总生存获益不同时间点的1年组对照观察组的OS ITT分析总结中位随访(% 选择性交叉后的随访时间)1年期曲妥珠单抗对照观察组的死亡事件数量29 vs 3729 vs 37P=0.26P=0.2659 vs 9059 vs 90P=0.0115P=0.0115182 vs 213182 vs 213P=0.1087P=0.108720052005(
7、0%)(0%)20062006(4.1%)(4.1%)20082008(30.9%)(30.9%)0.760.760.660.660.850.85中位随访 1 年中位随访 4 年中位随访 2 年278 vs 350278 vs 350P=0.0005P=0.000520122012(45.5%)(45.5%)0.760.76中位随访 8 年Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013. l 中位随访8年时的HERA研究,无论是否经过选择性交叉,在意向性治疗(ITT)分析结果显示:接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。l 本研
8、究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。中位随访8年的1年组对照观察组的DFS 和OS分析总结HERA: 4年随访不良事件和心脏研究终点*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无症状或有轻微症状不良事件不良事件, n (%)观察观察* (n=1719)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1年年(n=1677)1 级级 3/4 AE患者患者131 (8)239 (14)1 SAE患者患者129 (8)199 (12)致死性不良事件致死性不良事件6 (0)12 (1)撤出治疗撤出治疗 176 (11)心
9、脏研究终点心脏研究终点心脏死亡心脏死亡1 (0)0有症状有症状 CHF (II, III and IV)2 (0)33 (2)确认的显著的确认的显著的 LVEF下降下降13 (1)62 (4)由于心脏问题中断曲妥珠单抗治疗由于心脏问题中断曲妥珠单抗治疗 87 (5)任何类型的心脏研究终点任何类型的心脏研究终点14 (1)75 (5)Gianni L, et al. 2011曲曲妥珠单妥珠单抗治疗心脏抗治疗心脏不良事件发生率不良事件发生率低低HERA: 8年随访不良事件和心脏研究终点*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无
10、症状或有轻微症状不良事件不良事件, n (%)观察观察* (n=1744)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1年年(n=1682)1 级级 3/4 AE患者患者143 (8.2%)275 (16.3%)致死性不良事件致死性不良事件7 (0.4%)19 (1.1%)心脏研究终点心脏研究终点有症状有症状 CHF (II, III and IV)2 (0)14 (0.8%)确认的显著的确认的显著的 LVEF下降下降15(0.9%)69 (4.1%)Gianni L, et al. 2011曲曲妥珠单妥珠单抗治疗心脏抗治疗心脏不良事件发生率不良事件发生率低低HERA: 小结l 中位随访8年时的HERA研究,无论是
11、否经过选择性交叉,在意向性治疗(ITT)分析结果显示:接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。l 本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。l 1年的 曲妥珠单抗辅助治疗耐受好 4年随访后显示总心脏事件发生率低Gianni L, et al. 20111年曲年曲妥珠单抗妥珠单抗治疗是所有治疗是所有HER2-阳性阳性 EBC患者的基础治疗患者的基础治疗6 x T + CACTACTHTCH1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗HER2阳性阳性淋巴结阳性淋巴结阳性 or 高风险高风险 淋巴结阴性淋巴结阴性 EBCN=3222按淋巴结及激
12、素受体状态分层按淋巴结及激素受体状态分层4 x AC4 x T1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗BCIRG 006: 研究设计4 x AC4 x TAC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6,当联合卡铂)C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂, 然后 2 mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w,作为单药治疗至满12个月的治疗疗程Slamon D, et al. 2011存活且无疾病存活且无疾病(%)AC
13、THTCH ACTn107410751073事件事件185214257BCIRG 006:5年随访后DFS自随机开始,年自随机开始,年2040608010001234650Slamon D, et al. 2011ACTHTCH ACTHR0.640.75 1 (ref)95% CI0.530.780.630.90P值值0.0010.04两个两个方案中方案中曲妥珠单曲妥珠单抗治疗抗治疗的的显著显著 DFS 获益获益BCIRG 006:5年随访后OS2040608010001234650存活存活 (%)自随机开始,年自随机开始,年Slamon D, et al. 2011ACTHTCHACTAC
14、THTCH ACTn107410751073事件事件94113141HR0.630.77 1 (ref)95% CI0.480.810.600.99P值值0.0010.038长期长期随访随访曲妥珠单曲妥珠单抗抗的的显著显著OS获益获益 BCIRG 006: 5年随访疗效研究终点总结 185 vs 2570.64 (0.53 0.78)No. 事件事件曲妥珠单抗曲妥珠单抗 vs 观察观察HR (95% CI)214 vs 2570.75 (0.63 0.90)0.00.51.01.5DFSOSACTHTCHACTHTCH94 vs 1410.63 (0.48 0.81)113 vs 1410.7
15、7 (0.60 0.99)HR (95% CI)Slamon D, et al. 2011支持曲妥珠单抗支持曲妥珠单抗支持观察支持观察曲妥珠单曲妥珠单抗联合含蒽环和非含抗联合含蒽环和非含蒽蒽环方案显示持续的疗效获益环方案显示持续的疗效获益BCIRG 006: 3/4级非血液学不良事件*统计学上显著较少事件事件事件, %ACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056关节痛关节痛3.23.31.4*肌痛肌痛5.25.21.8*乏力乏力7.07.27.2手足综合症手足综合症1.91.90.0*口腔炎口腔炎3.52.91.4*腹泻腹泻3.05.65.4恶心恶心5.95.74.8呕吐呕吐6.2
16、6.73.5*月经不调月经不调27.024.326.5Slamon D, et al. 20115年随访后不同治疗组间年随访后不同治疗组间3/4级非级非血液学血液学 AEs发生率发生率低低BCIRG 006: 3/4级血液学不良事件事件事件, %ACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056中性粒细胞减少中性粒细胞减少63.371.565.9*白细胞减少白细胞减少51.860.348.2*中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热9.310.99.6中性白细胞减少性感染11.111.911.2贫血贫血2.43.1*5.8血小板减少1.62.1*6.1Slamon D, et al. 2
17、011*统计学上显著较少事件5年随访后不同年随访后不同治疗组间治疗组间3/4级血液学级血液学 AEs发生率相似发生率相似BCIRG 006:心脏死亡和CHF(独立调整)Slamon D, et al. 2009; Slamon D, et al. 2011长期长期随访显示稳定随访显示稳定CHF率率事件事件, nACTn=1050ACTHn=1068TCHn=1056心脏相关死亡心脏相关死亡 第一次分析第一次分析 (23 月月)000第二次分析第二次分析 (36 月月)000第三次分析第三次分析 (65 月月)000心脏左心室功能心脏左心室功能3/4级级(CHF) 第一次分析第一次分析 (23
18、月月)3174第二次分析第二次分析 (36 月月)4204第三次分析第三次分析 (65 月月)7214P=0.0121P50% 长期维持且长期维持且TCH组功能恢复好组功能恢复好596263656606048582412646160时间(月)时间(月)LVEF 点点 (%)ACT(n=1014)ACTH(n=1042)TCH(n=1030)36BCIRG 006: 小结l1年曲妥珠单抗治疗提供显著的临床获益,且该获益5年随访后依然保持显著的DFS和OS获益长期随访后依然保持l曲妥珠单抗和多西他赛同时使用有效且耐受好l无论联合蒽环或非蒽环化疗,曲妥珠单抗治疗持续获益l两种联合耐受性好非蒽环为基础
19、化疗不良事件 (包括心血管事件) 发生率更低曲妥珠单抗曲妥珠单抗 可以联合含蒽环或非蒽环可以联合含蒽环或非蒽环 (TCH) 治疗治疗, 提供了灵活的选择提供了灵活的选择Slamon D, et al. 2011NCCTG N9831: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳性阳性EBCN=2614随随机机分分组组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇紫杉醇(qw x 12)紫杉醇紫杉醇(qw x 12)曲妥珠单抗曲妥珠单抗(qw x 52)紫杉醇紫杉醇 (qw x 12) + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (qw x 52)NCCTG N
20、9831 用于比较联合或用于比较联合或序贯曲妥珠单抗和紫杉序贯曲妥珠单抗和紫杉醇的方案醇的方案A组组B组组C组组注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除n=819n=981n=814AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂,然后 2 mg/kg qw 52NSABP B-31: 研究设计Romond EH, et al. 2005HER2阳性阳性EBCN=2043随随机机分分组组AC (q3w x 4)AC (q3w x 4)紫杉醇紫杉醇(q3w x 4 or qw x 12
21、)紫杉醇紫杉醇(q3w x 4 或或 qw x 12) + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (qw x 52)组组 1组组 2n=1024n=1019AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂,然后 2 mg/kg qw 52= AC (多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4)= T(紫杉醇紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)= T(紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12)= H (曲妥珠单抗曲妥珠
22、单抗 4 mg/kg 首剂,然后首剂,然后 2 mg/kg qw 52)联合分析: 研究设计Perez EA, et al. 2011对照对照 组组 (n=2017): ACTNCCTG N9831 A组组(n=971)NSABP B-31 1组组(n=1046)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 组组 (n=2028): ACTHNCCTG N9831 C组组(n=973)NSABP B-31 2组组(n=1055)THACTTHACTACAC同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇联合分析: 4年随访后DFS随访随访 (年年)存活且无疾病存活且无疾病(%)395702113218814958
23、9113001952No.at risk175616524年时分层年时分层 HR = 0.52 (95% CI: 0.450.60); P0.001因素因素: 淋巴结淋巴结, 激素受体状态激素受体状态, 紫杉醇用法紫杉醇用法, 研究研究73.7%86.8%79.0%85.7%92.4%88.0%ACT ACTH020406080100012345Perez EA, et al. 2011所有时间所有时间点点曲妥珠单曲妥珠单抗治疗显示显著的抗治疗显示显著的 DFS 获益获益存活存活 (%)4年时分层年时分层HR = 0.61 (95% CI: 0.500.75); P0.001因素因素: 淋巴结
24、淋巴结, 激素受体状态激素受体状态, 紫杉醇用法紫杉醇用法, 研究研究85.6%96.1%92.7%93.0%95.1%97.7%联合分析: OS 第4年时随访ACT ACTHPerez EA, et al. 2011随访随访 (年年)0204060801000123455038861375196055497614201991No.at risk18751816长期长期随访后显示随访后显示OS显著获益于曲妥珠单抗显著获益于曲妥珠单抗治疗治疗联合分析:心脏事件独立判定Russell SD, et al. 2010确认的心脏事件确认的心脏事件, n (%)ACT(n=1755)ACTH(n=179
25、9)事件总数事件总数 8 (0.5)36 (2.0)有症状有症状 CHF7 (0.4)34 (1.9)可能心脏相关死亡可能心脏相关死亡1 (0.1)2 (0.1)住院住院5 (0.3)11 (0.6)恢复恢复7 36曲妥珠单曲妥珠单抗治疗后有症状心脏事件发生率抗治疗后有症状心脏事件发生率 非常低,为非常低,为 2.0%,大部分患者治疗后恢复大部分患者治疗后恢复NCCTG N9831和NSABP B31: 小结l 在本次4000多病人的分析中, 4年随访后,年随访后,1年曲妥珠单抗提供持续的长期的长期生存优势长期生存优势DFS事件率相对减少事件率相对减少48%死亡率相对减少死亡率相对减少39%l
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