β-内酰胺酶类β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家课件.pptx

1、-内酰胺酶类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识解读革兰阴性菌分离率70%65.70%65.70%69.50%69.50%71.00%71.00%71.60%71.60%71.50%71.50%71.90%71.90%73%73%20072007年年20082008年年20092009年年20102010年年20112011年年20122012年年20132013年年CHINET 2007-2012革兰阴性菌的构成CHINET 2007-2013非发酵菌耐药现状2012 CHINET肠杆菌科细菌耐药现状2012 CHINET-内酰胺酶是最重要的耐药机制N Engl J Med. 2008;3

2、58:1271-81.Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64p1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长p1944年首次报导葡萄球菌可产生-内酰胺酶，而现知超过90%金葡菌株可产生-内酰胺酶p1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-1p1970年发现TEM-1和TEM-2可通过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌属p此后-内酰胺酶的种类和数量不断增加-内酰胺酶发现简史Updated information of -lactamaseshttp:/www.lahey.org/Studies/TEM:221SHV:189OXA:

3、434CTX-M:160CMY:129IMP:48VIM:40KPC:22NDM:12截至2014.10.231250种Curr Issues Mol Biol, 2014. 17: p. 11-22.Ambler分类Bush分群特征C1头孢菌素酶，也可以水解头霉素，在革兰阴性菌的染色体或质粒表达，不被克拉维酸抑制A2a青霉素酶2b广谱-内酰胺酶，包括TEM-1、SHV-1，主要产于革兰阴性菌2be超广谱-内酰胺酶2br耐抑制剂的-内酰胺酶2c羧苄青霉素水解酶2e能被克拉维酸抑制的头孢菌素酶2f水解碳青霉烯类、头霉素类等，部分可被克拉维酸抑制D2dQXA酶：苯唑西林水解酶B3金属酶，水解碳青霉

4、烯类和其他-内酰胺类抗生素（除了单环内酰胺类抗生素），不被克拉维酸抑制4其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶-内酰胺酶的作用丝氨酸-内酰胺酶金属-内酰胺酶HNHNOCOCCHCHCHCH2 2OHOHH H2 2O OZnZnZnZnO OH HH H平松啓一編：耐性菌感染症的理論与実際, 1998超广谱-内酰胺酶（ESBLs）p ESBLs是由质粒介导的-内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等-内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。p ESBLs多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识ESBLsp A类： S

5、HV：100种，1983年 TEM：100种，1984年 CTX-M：约160，1989年p D类：OXA型ESBLs:主要是OXA-2 和 OXA-10组, 主要存在于铜绿；1991年p 其他少见型： PER, VEB, TLA, GES, IBC, BES, SFO CTX-M呈全球流行H. Mdecine et maladies infectieuses 44 (2014) 400404随着基因型的变迁，目前许多国家如美国、日本、荷兰、越南、印度等，均报道以CTX-M型为主，而主要为CTX-M-15型，其次是CTX-M-14，CTX-M-55不断增加。我国则以CTX-M-14为主，其次为

6、CTX-M-152022-7-12CTX-M呈全球流行肠杆菌科细菌耐药情况头孢菌素酶（AmpC)p AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中p 诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等p 非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素等诱导AmpCAmpC酶流行现状p 全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性为13.3%p 其中以阴沟肠

7、杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高p AmpC阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶株。-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识碳青霉烯酶流行现状p 产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48p 中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应

8、用专家共识blaKPC菌株分布及基因型blablaKPCKPC基因型基因型KPC-1/2菌菌 株株 分分 布布KPC-22KPC-3KPC-4肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌沙门菌沙门菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠大肠埃埃希希菌菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌肠肠杆菌科杆菌科阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌非发酵菌非发酵菌http:/www.lahey.org/studies/blaKPC的全球流行Munoz-Price, Lancet Infect Dis, 2013有碳青霉烯酶活性的OXA酶p OXA-23-like -lactamasep OXA-40/24-like

9、-lactamasep OXA-51-like -lactamasep OXA-58-like -lactamasep OXA-134a-like -lactamasep OXA-143-like -lactamasep OXA-48-like -lactamaseOXA-48OXA-48的流行Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918IMP-11991 JapanP. aeVIM-11999 ItalyP. aeSPM-12002 BrazilP. aeGIM-12004 GermanyP. aeSIM-12005KoreaA. baKHM-12008Japa

10、nC.frNDM-12009IndiaK.pnDIM-12010NetherlandsP. stTMB-12012LibyaA. xyAIM-12012AustraliaP. aeFIM-12013ItalyP.aeIMPVIMNDMSPMGIMSIMKHMDIMTMBAIMFIM型别型别48421211111211常见金属酶型别数IJAA 36S3 (2010) S8S14Global spread of New Delhi metallo-lactamase-producing K. pneumoniae, as of June 2012产NDM-1细菌以惊人的速度迅速播散现已呈全球流行，

11、传染源指向印度半岛Lancet Infect Dis.2010, 10(9): 597-602Antimicrob Agents and Chemother, 2009, 53(12): 5046-54wwwnc.cdc.gov中国NDM-1阳性菌株分布黄色区域黄色区域：筛查覆盖省份：筛查覆盖省份 ：阳性菌株来源：阳性菌株来源2005-2011 CHINETCarbapenem resistance rate of K. pneumoniae （%）imep.knumber20052136200628342007303720083435200945562010209320116981应对-内酰

12、胺抗生素耐药策略p开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 p开发-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 p开发其他抗菌药物（替加环素等）p利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略-内酰胺酶抑制剂p抑制耐药菌产生的-内酰胺酶p常与-内酰胺类抗生素联合使用p能使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用p根据-内酰胺酶抑制剂的结构分为含有-内酰胺环结构的抑制剂不含-内酰胺环结构的抑制剂中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809主要的-内酰胺酶抑制剂p 常用的-内酰胺酶抑制剂

13、主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦p 三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂常用的-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类克拉维酸 青霉类 舒巴坦 他唑巴坦中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+中国临床药学杂志.1999;8:77-79.p 舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同p 他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好p 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5. 304243656

14、15411.5179大肠(产TEM-1)大肠(产K-1)肺克(产TEM-1)肺克(产K-1)膜穿透系数*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别舒巴坦舒巴坦 他他唑巴坦唑巴坦被被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计% %舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌p 微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用p 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦p 抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性p 不增加不良反应p 舒巴坦对不动杆菌属

15、具良好抗菌活性三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则1. -内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱2. -内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶3. -内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化4. -内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合5. 药物相互作用与安全性临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂p 临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂-内酰胺药物商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深IV克拉维酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨苄西林优立新PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星IVp 常用-内酰胺酶抑制

16、剂复合制剂的适应症适应症头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染 下呼吸道感染 尿路感染 腹腔感染 妇科感染 皮肤及软组织感染 骨及关节感染 败血症 -内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦革兰阳性球菌+甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+卡他莫拉菌+流感嗜血杆菌+大肠埃希菌+肺炎克雷伯菌+肠杆菌属-+铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食单胞菌-+-+-内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数药物药物剂量（剂量（g g）血峰浓度血峰浓度（gg/ml/ml）清除半衰期清除半衰期

17、（h h）蛋白结合率蛋白结合率（% %）肾清除率肾清除率（% %）氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦2/12/1109-150/109-150/48-8848-880.75/10.75/121/2321/2375-85/75-85/75-85(8h)75-85(8h)哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦4/0.54/0.5298/34298/340.7-1.2/0.7-1.2/0.7-1.20.7-1.230/3030/3069/8069/80替卡西林替卡西林/ /克拉维酸克拉维酸3/0.13/0.1330/8330/81.1/1.11.1/1.145/2545/2560-70/60-70/

18、35-4535-45阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸2/12/142.6/-42.6/-1.3/11.3/118/2518/2560/50(8h)60/50(8h)头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦1/11/188-109/88-109/34-4034-401.18/11.18/187/4087/4025/8425/84Clinical Microbiology and Infection, 2008；14, Supplement 1头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK特性42-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证p产内酰胺酶细菌感染p中重度感染的经验治疗p需氧菌与厌氧菌的混合感染p口服制剂也可用于社区常

19、见感染的治疗BLICs在社区获得性肺炎的应用p阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案p 阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯p 对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；p 晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择BLICs在医院获得性肺炎感染的应用p 根据2010版IDSA复杂腹腔感染诊指南及国

20、家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐代头孢菌素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或内酰胺酶抑制剂复合制剂。p 哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。BLICs在腹腔感染的应用-内酰胺酶类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识BLICs在粒缺伴发热的应用p 低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉p 高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯

21、p 初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中华血液学杂志 2012BLICs在尿路感染的应用静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸口服：阿莫西林克拉维酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-110970.20%45%10.10%8.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%门急诊住院大肠埃希菌肺炎克雷伯菌病原菌构成比（%）BLICs在盆腔感染的应用75%90%61.70%82.90%7.50%5.00%0

22、%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦有效率有效率细菌清除率细菌清除率药物不良反应药物不良反应比例（%）中华医院感染学杂志.2014;15根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择舒巴坦或舒巴坦或含含舒巴坦合剂、多粘菌素或舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年中国鲍

23、曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识BLICs在不动杆菌治疗的应用XDRAB感染：常采用联合治疗方案以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合以替加环素为基础的联合以多粘菌素为基础的联合治疗2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MICMIC分布分布头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB感染疗效显著百分比百分比头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦治疗舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达鲍曼不动杆菌感染重症

24、患者的临床有效率可达70%石岩 中华医学杂志 2012年10月对对ICU的的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究Relatively stable antimicrobial resistance in P. aeruginosa in Shanghai over the last 11 years0 05 51010151520202525303035351993199320002000200120012002200220032003200420042005200520062006200720072008200820092009201020102

25、011201120122012Cefoperazone/sulbactamCeftazidimeImipenemZhu D, Chin J Infect Chemother 2011; 11: 436BLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用p 青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林p 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟p 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 替卡西林-克拉维酸p 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南p 氟喹诺酮类：环丙沙星p 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素pTMP-SMZp左氧氟沙星p米诺环素p头孢哌酮/舒巴坦p替卡西林/克拉维酸p替加环素p黏菌素p莫西沙

26、星BLICs在嗜麦芽的临床应用联合治疗p常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸p重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮p不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类BLICs在产ESBLs肠杆菌科细菌中的应用p尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素p重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素总结p BLICs是有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略p BLICs组方应符合相应的原则p BLICs对临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用p BLICs是耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、泌尿系统等多部位感染的重要选择药物