转移性肾癌靶向治疗现状与进展-ppt课件.ppt

1、转移性肾癌靶向治疗现状与进展2010AJCC肾癌分期2010AJCC肾癌分期T4a (left) Tumor invades beyond Gerotas fasciaT4b (right) Tumor extends into the ipsilateral adrenal glandm转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段。mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1细胞因子时代靶向治疗时代高剂量IL-2阿昔替尼2015依维莫司2013阿昔替尼依维莫司200919922012帕唑帕尼贝伐单抗联合IF

2、N-2007舒尼替尼2006索拉非尼2005替西罗莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批准的晚期肾癌治疗药物CFDA批准的晚期肾癌治疗药物1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91. nivolumab2015卡博替尼2016各种靶向药物的靶点Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043, adapted with permission.Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106116; Marmor MD, et

3、al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903913.VEGFR=血管内皮生长因子受体PDGFR=血小板衍生生长因子受体KIT=干细胞因子受体肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜 PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞 VEGF-A细胞核转录因子细胞黏附细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦贝伐单抗替西罗莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼帕唑帊尼各种靶向药物的靶点抗血管生成主要靶点抗细胞增殖主要靶点VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF

4、-1R 索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西罗莫司X贝伐单抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X索拉非尼（多吉美）m多靶点激酶抑制剂m双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成m规格：0.2g*60片m价格：25000元/盒不可切除不可切除/转移性转移性RCC标准治疗失败标准治疗失败MSKCC风险评分低风险评分低/中危中危PS评分评分 0/1分分Sorafenib 组组n=451Placebo组组n=452观察观察观察观察索拉非尼TARGETs临床试验mIII期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心）m主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFSN Engl J Med 200

5、7;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次总生存和无进展生存总生存和无进展生存的KaplanMeier 曲线曲线到到05年年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为为5.5月比月比2.8月（月（HR 0.44,95% CI:0.35-0.55, P0.01 ）05年年5月首次月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），），尽管此生存受益尽管此

6、生存受益按按OBrienFleming域值域值而言未达统计学差异而言未达统计学差异，OSPFSN Engl J Med 2007;356:125-34N Engl J Med 2007;356:125-34腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多 (心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3 vs 1，P0.01)。2009年，年，JCO更新的更新的TARGET

7、试验最终试验最终OS和和PFS结果结果J Clin Oncol,2009 27:3312-3318最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当，分别为17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间censor，则差异具有显著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰剂组患者基线基线VEGF水平水平同ECOG评分(P.0001)、MSKCC分级(P0.0001)相关，亦同PFS和OS相关，单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS,

8、P=.0416)索拉非尼治疗组，多元分析显示基线VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论高VEGF组(P.01)还是低VEGF组(P0.01)都能从索拉非尼治疗中获益。ITT人群的最终OS分析安慰剂组censor后ITT人群的OS分析安慰剂组患者按基线VEGF水平分层PFS分析基线低VEGF患者的PFS 131 pg/mL基线高VEGF患者的PFS 131 pg/mLm因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的期临床试验不可切除不可切除/转移性肾透明细胞癌转移性肾透明细胞癌既

9、往未经治疗既往未经治疗MSKCC风险评分不限风险评分不限PS评分评分 0/1分分Sorafenib 400mg bid Sorafenib 400mgbidPDPDSorafenib 600mg bidIFN-a1:1随机分组两组治疗的PFS比较m因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法手术切除的转移性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。舒尼替尼（索坦）m多靶点激酶抑制剂m双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成m规格：12.5mg*28粒m价格：13000元/盒该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌该项开放、单臂，多中心临床试验，为确

10、认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌的效果的效果入组时间为入组时间为0404年年2 2月到月到1111月，共入月，共入106106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞细胞RCCRCC随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦索坦使用：采用每日口服索坦5050mgmg，连续连续4 4周，休息周，休息2 2周的周的6 6周方案周方案试验的主要终点为试验的主要终点为PFSPFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行心和负责

11、治疗的研究者进行索坦治疗转移性肾癌的研究JAMA, 2006;295(21):2516-2524患者的特征、治疗的疗效JAMA, 2006;295(21):2516-2524表表2. 治疗基线时患者的特征治疗基线时患者的特征共共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性评价，评价，105人能行疗效分析人能行疗效分析独立第三方评价结果独立第三方评价结果36例达例达PR，客观有效率为客观有效率为34 （95CI 25%-44%）表表3. 索坦治疗的最佳疗效索坦治疗的最佳疗效最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常JAMA, 2006;295(21):2516-25

12、24最常见的副作用是： 疲劳疲劳30例（28） 腹泻腹泻21例（20）最常见的实验室检查异常：中性粒细胞下降中性粒细胞下降45 (42%) 血脂升高血脂升高30 (28%) 贫血贫血27 (26%)结论m该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效，及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。m因此，舒尼替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。舒尼替尼与干扰素对照一线治疗转移性肾细胞癌的期临床研究一项随机对照的III期临床试验，自04年8月到05年10月入组750例患者目的是为证明一线治疗转移性肾癌时，索坦较IFN-

13、在无进展生存方面有优势该研究07年先发表于NEJM，09年在JCO发表了更新的一些结果 转移性肾癌患者转移性肾癌患者750例例sunitinib组组n=375IFN- 组组n=375观察观察观察观察索坦同IFN-治疗转移性肾癌的比较N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.sunitinib 50 mg 口服一日一次，连续4周，休2周IFN- 9 MU 皮下注射每周3次 N Engl J Med 2007;356:115-24两组治疗的有效率及两组治疗的有效率及PFS结果结果中位的中位的PFS索坦组为索坦组为11月，月， IFN

14、-组为组为5月月(P .001)客观有效率索坦组为客观有效率索坦组为47%，IFN-组为组为12% (P .001)J Clin Oncol 27:3312-3318.两组治疗的总生存曲线比较两组治疗的总生存曲线比较J Clin Oncol 27:3312-3318.中位总生存以索坦组优于中位总生存以索坦组优于IFN-组，组， (26.4 v 21.8月，月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) J Clin Oncol 27:3312-3318.对已知的预后因子及不同风险组的分析对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中，索坦都显示出

15、了生存显示在任何组中，索坦都显示出了生存的受益的受益结论m一线治疗转移性肾癌，索坦较IFN-有更长的总生存、更高的有效率和更长无进展生存时间（PFS）。m总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的预后。N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318m因此舒尼替尼被全球两大指南（NCCN/EAU）推荐为转移性肾细胞癌（透明细胞为主型）的一线治疗方案。替西罗莫司（ Temsirolimus ）mMTOR抑制剂Temsirolimus, IFN-,或两者联合治疗转移性或两者联合治疗转移性肾癌肾癌m本试验目的为比较Temsirolimus

16、, IFN-以及联合两者治疗对具有不良预后因子不良预后因子的转移性肾癌患者总生存的影响m自03年7月到05年4月，入组626例患者m主要研究终点为总生存，次要终点为PFS，有效率，临床受益率N Engl J Med 2007;356:2271-81.不良预后转移性肾癌不良预后转移性肾癌患者患者626例例Temsirolimus组组n=209Temsirolimus +IFN- 组组n=210观察观察观察观察IFN- 组组n=207观察观察三组治疗的中位OSN Engl J Med 2007;356:2271-81.患者死亡风险比的亚组分析患者死亡风险比的亚组分析HR及95%可信区间按各亚组显示

17、N Engl J Med 2007;356:2271-81.图中可以发现， 除了在不同年龄和不同KPS人群，都显示temsirolimus单药延长OS其他组织型RCC患者获益优于透明细胞型患者，可能因为在非透明细胞型RCC中细胞因子活性较差 小 结m同同IFNIFN相比，相比，temsirolimustemsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存的总生存mTemsirolimusTemsirolimus联合联合IFNIFN并不改善总生存。原因可能是该组患者的并不改善总生存。原因可能是该组患者的3/43/4度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减

18、量也更多。度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。（联合组（联合组TemsirolimusTemsirolimus的剂量强度为的剂量强度为10.910.9mg/Weekmg/Week，而单药组为而单药组为23.123.1mg/Weekmg/Week）m正是这项试验，正是这项试验，FDAFDA于于0707年年6 6月批准了月批准了TemsirolimusTemsirolimus一线治疗晚期一线治疗晚期肾癌。肾癌。N Engl J Med 2007;356:2271-81.依维莫司Everolimus (Everolimus (飞尼妥飞尼妥) )mMTOR抑制剂m规格：5mg*30片/盒

19、 2.5mg*30片/盒m价格：7500元/盒 4400元/盒该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIIIII期临床试验，入组患者为经期临床试验，入组患者为经VEGFVEGF靶靶向治疗进展的转移性肾癌病人向治疗进展的转移性肾癌病人主要研究终点为主要研究终点为PFS(PFS(由独立的中心进行由独立的中心进行RECISTRECIST评价评价) )，次要终点包括安全性，次要终点包括安全性，ORRORR，OSOS，生活质量等生活质量等转移性肾癌患者转移性肾癌患者410例例Everolimus组组n=272Placebo 组组n=138观察观察观察观察Lancet 2

20、008; 372: 44956按2：1比例随机到接受Everolimus 10 mg 每日1次治疗组或安慰剂组，两组均还给予最佳支持治疗Everolimus治疗转移性肾癌的研究：一项随机治疗转移性肾癌的研究：一项随机双盲安慰剂对照的双盲安慰剂对照的III期临床试验期临床试验两组治疗效果比较图图2: 两组两组PFS的的 Kaplan-Meier 曲线曲线Lancet 2008; 372: 44956Everolimus组中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰剂组 1.9月1.81.9 PFS的亚组分析图图3. PFS的亚组分析（独立的评价中心分析结果）的亚组分析（独立的评价中心分析

21、结果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test对预设亚组的分析（MSKCC不同分级患者，之前接受的VEGF受体抑制剂数目，年龄，性别，患者所在地区）显示各组均能从Everolimus治疗中受益两治疗组的总生存图图 4:总生存的总生存的 Kaplan-Meier 曲线曲线在进行分析的时候，中位总生存在Everolimus组还未得出，而安慰剂组为8.8月(95% CI 79尚未得出) 。两组不良反应和实验室异常的比两组不良反应和实验室异常的比较较最常见的不良反应为：最常见的不良反应为：胃炎胃炎(10740%

22、例比例比118%)皮疹皮疹(66 25%比比 6 4%)疲劳疲劳(53 20% 比比 22 16%)这些不良反应大部分仅轻到这些不良反应大部分仅轻到中度中度各种程度的肺炎，各种程度的肺炎， everolimus组有组有22 (8%)例，例，其中其中8例达到例达到3度。度。结论m同安慰剂相比，采用同安慰剂相比，采用everolimuseverolimus治疗其他靶向治疗进展的治疗其他靶向治疗进展的转移性肾癌患者，能显著延长患者的转移性肾癌患者，能显著延长患者的PFSPFS。m0909年年3 3月月3030日，美国日，美国FDA FDA 批准了批准了Afinitor(everolimusAfini

23、tor(everolimus，RAD001)RAD001)用于一线治疗失败的肾癌用于一线治疗失败的肾癌Lancet 2008; 372: 44956贝伐单抗（安维汀）m抗血管生成的单克隆抗体m规格：400mg/16ml 100mg/4mlm价格：5000元/瓶 1300元/瓶贝伐单抗联合干扰素对比干扰素联合安慰剂一线治疗转移性肾癌的期临床研究（AVOREN）研究设计转移性肾癌患者转移性肾癌患者贝伐单抗贝伐单抗+ IFN-+ IFN-(n=327)(n=327)IFN-a + IFN-a + 安慰剂安慰剂 ( (n=322n=322）观察观察观察观察1:1随机分组III期随机双盲安慰剂对照的，国

24、际多中心临床试验（18国101中心）主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS、客观缓解率ORR两组治疗的有效率和PFS中位的中位的PFS贝伐组为贝伐组为10.2月，月， IFN-组为组为5.4月月(P .001)客观有效率贝伐组为客观有效率贝伐组为31%，IFN-组为组为13% (P .001)Lancet, 2007;370:2103-11 两组治疗的OS贝伐组与贝伐组与IFN-组的组的OS无显著差别无显著差别J Clin Oncol 28:2144-2150m因此，贝伐单抗尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于复发或无法手术切除的期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。帕唑帕尼m多靶点

25、激酶抑制剂m双重抗肿瘤作用： 抗血管生成 抑制肿瘤细胞增殖m规格：0.2g*30片m价格：2500元/盒帕唑帕尼治疗转移性肾癌的期临床研究（VEG105192）研究设计转移性肾癌患者转移性肾癌患者帕唑帕尼组帕唑帕尼组(n=290)(n=290)安慰剂组安慰剂组 ( (n=145n=145）观察观察观察观察2:1随机分组III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验入组患者为未经治疗或细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者主要终点：无进展生存PFS；次要终点：总生存OS 、客观缓解率ORR研究结果研究结果AL最常见的不良反应为：最常见的不良反应为：腹泻腹泻 52%高血压高血压 40%头发颜色改变头发

26、颜色改变 38% 恶心恶心26% 厌食厌食22% 呕吐呕吐21% 这些不良反应大部分仅这些不良反应大部分仅轻到中度轻到中度值得注意的是值得注意的是3级以上的级以上的肝毒性，表现为肝毒性，表现为ALT 和和AST 升高。升高。m因此，帕唑替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于复发或无法手术切除的期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。m同时，帕唑替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。阿昔替尼（英立达）m抗血管生成抑制剂m规格： 1mg（5mg）*14片/盒 1mg（5mg） *28片/盒 1mg（5mg） *56片/盒m价格：阿昔替

27、尼对比索拉非尼二线治疗转移性肾癌的期临床研究（AXIS）研究设计转移性肾癌患者转移性肾癌患者阿昔替尼阿昔替尼 5mg bid po5mg bid po(n=361)(n=361)索拉非尼索拉非尼 400mg bid po400mg bid po ( (n=362n=362）观察观察观察观察1:1随机分组III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（22国家175中心）入组患者为一线治疗（舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、替西罗莫司、细胞因子）失败的转移性肾癌患者主要终点：无进展生存PFS；次要终点：总生存OS 、客观缓解率ORR研究结果研究结果研究结果阿昔替尼组与索拉非尼组的阿昔替尼组与索拉非尼

28、组的OS无显著差别无显著差别最常见的不良反应为：最常见的不良反应为：腹泻腹泻 55%高血压高血压 40%乏力乏力 39% 厌食厌食34% 恶心恶心32% 这些不良反应大部分仅这些不良反应大部分仅轻到中度轻到中度m因此，阿昔替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于晚期肾癌的二线治疗。阿昔替尼对比索拉非尼一线治疗转移性肾癌的期临床研究国际多中心III期临床试验结果：舒尼替尼客观缓解率为47%，中位PFS为11个月，中位OS为26.4个月，均优于对照组干扰素治疗Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009舒尼替尼的疗效数据仍未被超越舒尼替尼的疗效数据仍未被超越