慢性肾脏病CKD临床试验的替代终点-ppt课件.ppt

1、慢性肾脏病临床试验的替代终点1ppt课件与临床工作有关的研究临床疾病有关基础理论的研究：临床医生结合疾病的发病机理、诊断、预防、治疗进行细胞分子生物学方面的研究。大部分临床医生虽然不直接从事这方面的研究，但是，保持对本专业内基础理论研究进展的基本了解是必要的。实验动物研究论文：动物模型可以将在体或离体研究的结果向探讨人类疾病的机制、治疗、预防方面靠拢，具有临床可参考性。但不能将在动物模型上的 研 究 结 果 简 单 地 直 接 引 用 于 临 床 。2ppt课件与临床工作有关的研究零散的（不是大样本的）临床观察报告：是最基础的临床研究，是各种诊断、预防、治疗新研究的开端。但是，由于样本量小，观

2、察不够系统（往往根据病程中几项化验指标的变化），其结论重复性较差，各家报道意见矛盾，参考价值较低；循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）：又称实证医学，其含义为：“有目的、正确地运用现有最好的科学依据来指导对每位病人的治疗”。它是一门通过正确利用及合理分析临床资料来制定医疗卫生决策，规范医疗服务行为，从而能够提供经济高效医疗服务的科学。3ppt课件APPLICATIONS OF BIOMARKERS Diagnosis and differential diagnosis ；Preclinical drug discovery ；Assessments of dise

3、ase severity, regression, and responses to therapy ；Predicting prognosis ；Measuring toxicity 。4ppt课件5ppt课件临床试验对终点事件的定义B i o m a r k e r B i o m a r k e r (biologicalmarker)(biologicalmarker)生物标志物生物标志物 能够客观地测量或评价的指标，用于反应疾病病理过程或患者对药物干预的反应。C l i n i c a l e n d C l i n i c a l e n d point point 临床终点临床终

4、点能够反映患者主观感觉、功能变化和存活 时 间 的 特 征 性 的 变 量 。Surrogate end Surrogate end point point 替代终点替代终点用于代替临床终点（结局）的生物学标志，以预测有/无临床效益或损害。Intermediate end Intermediate end point point 间接终点间接终点能够间接反映干预和临床终点的因果关系的特定的指标。6ppt课件替代终点的有效标准是：替代终点能够反映基于治疗的生物学效应，预测临床终点事件的发生；大多数情况下，替代终点可以是生物学指标，也可以是临床结局（例如住院）；替代终点必须以流行病学、病理生理学、

5、药物治疗以及其他科学证据为基础。7ppt课件替代终点的有效性是否有替代终点和临床结局之间的独立的、一致的、有力的相关性证据？(必要的，但不是充分条件)；是否有随机试验的证据表明药物或治疗改善替代终点也导致了临床结局的改善?是否有相同级别的药物对替代终点改善临床结局的一致性？是否有大量的、精确的和持续的治疗效果？追求该治疗效果的治疗的花费及其副作用如何? 8ppt课件在医学领域，随着生物技术的快速发展，越来越多的生物学新的手段被用来检测或监测疾病，这就导致了临床试验或事件中出现了大量的生物学标志物（临床指标）；同时，临床医生也越来越意识到对这些生物学标志物的临床意义进行严格的测试或评价的重要性，

6、这就导致了更为复杂的生物统计学要求和手段的出现，以便评价生物学指标和替代终点。9ppt课件临床试验替代终点的使用目的u用更近的终点事件来代替远期的终点事件，使得临床试验时更易在较早时候测定；u能更易且常测到；u能够高精确地检测且危险性较小；u其他治疗影响因素较少；u能够减少样本量；u有利于临床快速决策。10ppt课件替代终点在评价新的临床干预手段时的作用 u替代终点能够有助于改进飞行试验和大规模临床试验，提高这些试验的可行性，例如，干预手段对替代终点的规模和时间的影响，有助于下一步临床试验的改进；u替代终点有助于对干预手段有效性的了解，根据该预手段产生的效应（有效性或危害性），有助于对试验人群

7、的确定。u替代终点有助于对干预手段在特定人群的效应的了解，如老人和小孩；u替代终点有助于对新的临床试验药物的评价提供借鉴。例如同类的降压药或调脂药。11ppt课件使用替代终点需要注意的几个问题使用替代终点需要注意的几个问题u尽管替代终点能够反映疾病的进展，我们必须注意在不少领域曾经出现过初步的临床试验是有效的，但是使用临床终点来评价，则结果可能被推翻。u在我们使用替代终点的时候需要特别小心所有的可能导致引起临床终点事件的因素，必要时引入新的替代终点来进行严密的临床试验。 12ppt课件慢性肾脏病（慢性肾脏病（Chronic kidney disease Chronic kidney disea

8、se ，CKDCKD）-渐进性疾病渐进性疾病u慢性肾脏病(Chronic kidney disease ，CKD) 随着时间的迁延，不但进展；u不管其原发病为何种肾脏病，均有其疾病进展的大致规律；u最近强调早期发现、早期治疗，有利于推迟肾衰竭的发生和肾衰竭的进展速度；u到目前为止，我们还缺少足够的临床资料来反映我们在延缓慢性肾衰竭方面的工作的有效性；u实际上，临床试验中，选择有效的、合理的临床终点来判断或反映新的临床干预的有效性并不是一件容易的事情。13ppt课件14ppt课件CKDCKD过程中的过程中的GFR GFR 和蛋白尿变化（假定样本）：和蛋白尿变化（假定样本）：GFRGFR（ml/m

9、in) ml/min) 和和U-pro/Cr U-pro/Cr (mg/g) VS (mg/g) VS 时间（年）；时间（年）；蛋白尿在早期升高，蛋白尿在早期升高， 而且整个过程中高于正常；而且整个过程中高于正常；GFRGFR在在1515年内保持正常，然后下降，年内保持正常，然后下降，3030年的时候到达肾衰竭阶段。年的时候到达肾衰竭阶段。15ppt课件CKDCKD常用的生物学标记物常用的生物学标记物u现阶段GFR, Scr和 U-pro仍然是最主要的与CKD进展相关的生物学标记物；u我们使用替代终点 来代替临床结局，通过对“临床终点事件”的评估，来反映临床试验的有效性； u在大多数情况下替代

10、终点也可以是临床终点；u间接终点是能够联系干预和临床终点的一系列生物学标记，经常被作为替代终点使用。但是，如果该间接终点可能被该干预手段的其他效应影响，则不能够被用于替代终点使用。16ppt课件GFRGFR下降作为替代终点下降作为替代终点 17ppt课件Physiology of GFR DeclineuGFR = n x SNGFRGFR = n x SNGFR；uSNGFR = Kfx P = Area x Permeability ( PH SNGFR = Kfx P = Area x Permeability ( PH PO),PO), Kf 为超滤系数，定义为单位滤过面积对水的通透性

11、；P 为静滤过压，定义为跨膜压 ( PH) 和胶渗压的压力差 ( PO) 。18ppt课件Measurement and Estimation of GFRu测量 GFR是一件困难的事情：尿/血外源性物质 清除率是最精确的测量方法， 但不方便、不便宜、 技术要求高或可能要暴露放射线下等；Ccr 估计 GFR需要长时间的尿液采集，非常之不便和容易产生误差。19ppt课件20ppt课件GFR下降可作为CKD替代终点uGFR 是广泛被用于评价肾功能的最佳指标；u连续的GFR下降，只能够在CKD 产生后方能出现 ；u年 轻 男 性 正 常 的 G F R 约 为 1 3 0 - 1 2 0 ml/mi

12、n/1.73 m2，岁以后，下降 速度为1 ml/min per 1.73 m2/yr （纳入患者年龄的矫正或比较） ；u毫无疑问， 评价终点事件的临床试验 GFR 下降只能够是一个中间结局（intermediate outcome ）或者说是一个替代终点（surrogate end point ）；21ppt课件uGFR下降这个中间终点时间能够较好的在快速进个体使用，（ GFR 下降 4 ml/min/1.73 m2/yr），主要用于 10 年内GFR 60 ml/min /1.73 m2 至GFR 15 ml/min per 1.73 m2)这一CKD人群；u要注意GFR的测量、评估和统计

13、学处理的正确使用 。u许多临床试验均运用 GFR 作为一个替代终点，并说明了许多重要的问题。GFRGFR下降可作为下降可作为CKDCKD替代终点替代终点22ppt课件Copyright2006AmericanSocietyofNephrologyStevens, L. A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:874-884Figure 4. Role of fast progressors in time-to-event analysis23ppt课件影响影响GFRGFR的非疾病因素的非疾病因素排除标准排除标准妊娠；血流动力学稳定，或者影响血流动力学因素

14、的控制；明显的细胞外液增多或耗竭；ACEI/ARB；NSAID（ non-steroidal anti-inflammatory drugs）。 24ppt课件临床试验中的斜率使用u最直接的手段显示治疗间的效果差异是GFR值与时间（月）的直线斜率；u这种直线斜率中的GFR可以使用实测GFR也可使用估算GFR（eGFR）；u如果终点事件使用的是连续测量或估算的GFR，平均斜率的比较可以提供比其他手段有更强的统计学意义：GFR下降应该是持续的；终点事件应该是统一的，无论其肾脏病进展的速度如何；50% GFR下降相当于Scr翻番； 事实上上述两条常常出现一些变化或受到干扰。 25ppt课件斜率分析可

15、能因为组内个体疗效相差较大而出现疗效混匀现象，如果此时表现出进展速度较慢，在这种情况下疗效较好的个体的疗效可能被疗效不好的个体所拖累，可能导致组间比较统计学上差别不大（需要进行亚组分析）；这种情况在MDRD试验曾经出现过，实际上降压治疗的效果在大量蛋白尿患者很明显的 (faster progressors) 。 26ppt课件GFR受到血流动力学等因素较为明显由于许多临床干预可能导致短暂的血流动力学急剧改变，从而影响到GFR的短时间内的急剧波动，可能引起的GFR变化有5ml/min/1.72/m2，这对于一个进展较快的临床疾病，试验中所表现出的GFR变化可能占“进展较慢者”GFR变化的较大比例

16、，对于疾病“进展较快者”其引起的GFR比例相对较低。MDRD试验、African American Study of Kidney Disease (AASK)试验曾经出现过错误的解读。27ppt课件u动物试验过程中，进行性肾脏病指的主要是肾脏失去功能肾单位，表现出GFR的下降；u但是，由于SNGFR可以因为肾小球毛细血管压力的提高和滤过面积的提高（如糖尿病肾小球肥大）而表现出高滤过，这些SNGFR的提高抵消了因为肾单位数的减少而导致的GFR的下降，从而影响到采用GFR作为临床试验方案的起点和终点的敏感性。（纳入时间的基础治疗或洗脱期）。28ppt课件u相反地，GFR的改变可以使血流动力学改变

17、，进而影响到单个肾单位的结果，因此不一定能够反映肾单位数量的改变，从而不能够反映肾脏病的进展或逆转；u下列条件可能影响到GFR SNGFR的变化：妊娠、肾灌注减少、细胞外液量减少或扩张、非甾体消炎药等。u下列干预手段可能影响到SNGFR的水平：严格的低蛋白饮食、严格的血糖控制何严格的血压控制，RAAS阻止剂（ACEI或ARB，以及两者联合使用） SNGFR可能会引起SNGFR的降低，但有利于肾单位数的保护；u钙拮抗剂可能会提高SNGFR ， 但不会减慢肾单位数的丢失。增加入球动脉血流量和降低系统血压相抵消的平衡。29ppt课件u临床试验中，起始阶段的GFR变化可能是由于血流动力学改变所致，而长

18、时间的GFR变化是由于肾单位数改变所致；u但需要指出血流动力学改变对GFR的影响可能会贯彻整个CKD的治疗阶段；u最终GFR改变主要还是由单个肾小球滤过率和肾单位数结定的，但人类无法测定单个肾单位的滤过率和肾单位数。30ppt课件斜率作为替代终点主要不足 u另外如果跟踪时间较短，存在不精确性和不稳定性；需要特殊统计学手段来校正，如采用混合效应模型来避免统计效率的丢失；u一些因素，如疾病进展或合并症的出现可能使得临床有用的统计学资料丢失，如肾衰竭、死亡和失访等；u使用一些校正的统计学手段可能带来统计结果的偏倚和不透明的统计。31ppt课件u使用以斜率为基础的终点需要符合一些使用以斜率为基础的终点

19、需要符合一些条件条件所观察的干预手段并不产生明显的血流动力学波动（中医药？）； 纳入的人群对治疗反应较为统一，人群中进展速度较快的CKD患者可能更加适合使用斜率来评价疾病的进展速度。32ppt课件结局发生时间分析（Time-to-event analysis）u结局发生时间分析是生存分析，又称为事件发生时间分析；结局发生时间分析是生存分析，又称为事件发生时间分析；u这里的发生的事件是指不会连续发生的临床结局（大事件）；这里的发生的事件是指不会连续发生的临床结局（大事件）；u我们可以从开始随机时的基线水平直至预设的一个新的我们可以从开始随机时的基线水平直至预设的一个新的GFRGFR水平作为水平作

20、为“大事件大事件”，如：，如：肾衰竭（GFR30ml/min）；GFR降低50%；Scr翻番；原则上，GFR明显下降应该相当于肾衰竭的发生（临床终点），而稍微小的GFR下降可以作为替代终点；有时要引入联合终点：同时使用较大程度的GFR下降（临床终点）和较小程度的GFR下降（替代终点）。33ppt课件结局发生时间分析作为替代终点要比肌酐斜率可靠u如果采用GFR下降的斜率作为时间-临床事件的指标，可能存在因为血流动力学对GFR数值影响，而影响到结果的准确性，因为血流动力学对GFR的影响可能有5ml/min/ 1.73 m2 ，这些影响可能占总的GFR下降值的小部分，但是对于缓慢进行的患者影响的程度

21、相对大；u如果要克服这种诸如血流动力学改变等因素的影响，需要使用肾功能的重大改变作为临床终点时间事件，例如SCR翻番或GFR减半。 34ppt课件35ppt课件结局发生时间分析的局限u首先，各种治疗可能对快速进展敏感，而对缓慢进展不十分敏感；u其次，在临床试验过程中，可能出现一些竞争性临床事件，如心血管继事件或死亡等，这样可能会导致样本的减少和试验信息的丢失 ，例如患者可能还没有发展到肾衰竭阶段，但是因为死亡而中断。例如，将CKD3期的患者使其Scr翻番或GFR减半可能会出现患者尚未到达预设终点可能就达到疾病终点。u再次，观察时间须足以反映疾病按其自然进展速度发展到终点，实际临床观察过程中，可

22、能需要足够的疗程方才有统计学意义，特别是在肾衰竭早期，需要的时间可能会特别长，故存在这种可能，早期肾衰竭使用基于GFR下降的时间-事件发生分析太低，存在试验的可行性的问题。n需要将死亡亦纳入联合终点。联合终点的设定反映需要将死亡亦纳入联合终点。联合终点的设定反映的是肾脏病和其他疾病共同的进展的结局。的是肾脏病和其他疾病共同的进展的结局。36ppt课件CKD stage 4作为临床终点的合理性uCKD4期作为替代终点，这是因为CKD4期较尿毒症更常见，但在终点事件上有同等重要的意义，出现重要的合并症和较高的医疗费用支出；u最近的研究表明CKD4期，所有的合并症均出现，且死亡率高；u此期的干预可以

23、减少严重并发症的发生率和死亡率。37ppt课件CKD4期作为终点的不足 u如果进入观察的基线GFR确定为CKD3期患者的GFR可能仅略高于30ml/min /1.73 m2 ，由于患者的GFR水平的波动，可以明显地影响到患者进入CKD4期的时间；u在CKD1，2期患者到达终点（CKD4CKD4期）期）发生率可能会相应的过低。38ppt课件蛋白尿作为替代终点蛋白尿作为替代终点39ppt课件尿蛋白作为替代终点的合理性蛋白尿与CKD的病理生理密切相关；蛋白尿是肾脏损伤的标志；蛋白尿和GFR下降密切相关；大多数情况下，蛋白尿的变化较GFR的变化更易获得；蛋白尿与CKD的临床终点密切相关。但是：蛋白尿不

24、像 GFR下降一样，蛋白尿增加并不一定就是CKD发展到肾衰竭的必不可少的间接终点；蛋白尿作为替代终点必须加以研究，有选择的使用。40ppt课件蛋白尿病理生理基础及与肾脏病进展的关系 肾小球的分子屏障：在正常的生理情况下，只有低分子量蛋白尿（LMWP）可以通过小球的滤过膜，大分子量的蛋白被排除在原尿外；肾小球损害导致肾小球通透性增加，诸如白蛋白及较之更大分子量的蛋白可以通过滤过膜来到系膜区和管液中；一些形态学研究表明：蛋白尿、白蛋白尿排泄率量与肾小球病变严重程度和小管-间质的损害程度，以及GFR 下降呈正相关；可以肯定蛋白尿是许多CKD的必不可少的（但不是所有的）；除了反映肾脏损害之外，蛋白尿同

25、样反映出整个内皮系统的损害程度。41ppt课件蛋白尿是肾脏病进展的原因u有关蛋白尿和GFR下降关联的佐证越来越多；u有关蛋白尿和肾损害关联有二个主要假说：系膜毒性学说：大量的大分子蛋白积聚在系膜区后导致肾小球进一步损伤和肾小球硬化；小管毒性学说：大量的大分子蛋白排泄到小管腔后被重吸收或吞噬 ，引起小关损害及间质纤维化 ；u蛋白尿的足细胞毒性。u需要指出的是，有证据表明在没有原发性肾小球损害的进一步延续的情况下，蛋白尿并不一定有毒性，其对小管-间质的损害也仅限制在受损的肾单位。42ppt课件足细胞损害：Podocyte dysfunction肾小球通透性增加足细胞内蛋白积聚细胞骨架重新排列细胞骨

26、架重新排列足细胞丧失分化足细胞丧失分化隔膜裂开隔膜裂开蛋白选择通透性丧失蛋白选择通透性丧失系膜增生系膜增生硬化硬化去黏附去黏附足突消失足突消失蛋白选择通透性丧失蛋白选择通透性丧失43ppt课件Diabetes Care 30:20342039, 200744ppt课件蛋白尿作为替代终点的评价蛋白尿作为替代终点的 3方面评价：Individual-Level AssociationIndividual-Level AssociationPrentice CriteriaPrentice Criteria（ PrenticePrentice标准）标准）Trial-Level Association

27、Trial-Level Association45ppt课件Individual-Level Association个体临床资料的水平首先的办法是临床试验检测单个研究蛋白尿的水平与临床终点的关系；起初的蛋白尿水平是一个GFR下降和疾病进展的独立的预示变量，常用于糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊肾等，其他类型的肾小球疾病还有待于进一步确定；在大多数临床试验中发现，蛋白尿在所有影响到疾病进展因素中与疾病终点相关性最强；另外，经过临床干预后，蛋白尿的减少能够持续地减慢GFR下降速率降低疾病进展到终末期肾衰竭的危险。n上述证据表明蛋白尿是适合作为进行性肾脏病的替代终点的。46ppt课件n但是在临床试验中必

28、须有充分的证据表明对蛋白尿的效果同样的影响到疾病的进展：即使有强烈的证据表明蛋白尿和疾病进展之间的关联，仍然有对蛋白尿和疾病的进展的影响分离的情况；通过治疗影响蛋白尿的程度和影响疾病进展的程度进行分析，可以发现这两者之间存在显著的程度上的差异；在某些情况下，可能会出现治疗的确对降低蛋白尿和疾病进展均有效，但是蛋白尿的下降和疾病进展并不相关，此时可能存在着其他的潜在的因素影响到蛋白尿的水平或疾病的进展。47ppt课件u蛋白尿和临床终点可能的几种关系(A) 治疗影响蛋白尿和进展，但是影响途径各不同；(B) 治疗只减少蛋白尿；(C) 治疗影响蛋白尿和进展，但两者之间不相关；(D) 治疗影响蛋白尿和进

29、展，没有干扰因素影响。48ppt课件Prentice Criteria （ Prentice 标准）P r e n t i c e 首 先 提 出 替 代 终 点 的 验 证 标 准（Prentice R: Surrogate endpoints in clinical trials: Definition and operational criteria. Stat Med 4: 431440, 1989 ）；按照这个标准的要求，蛋白尿作为替代终点的前提条件是没有不依赖蛋白尿的临床终点事件发生；但是，临床做不到。可能会有潜在的其他效应对终点事件产生影响，包括副作用。49ppt课件在使用Pre

30、ntice criteria 评价单个试验水平时候，需要统计学手段调整，因为该标准需要“0”假说（将终点事件降为零），而实际临床试验做不到。即使是所用替代终点为可靠的终点也做不到。在控制终点事件发生时，临床只可能得到一个可信区间，需要将Prentice criteria”调整为一的特定的阈值。在此背景下“ proportion of the treatment effect” (PTE) 被引入。在许多临床试验中PTE可以测出。50ppt课件使用使用PTEPTE评价蛋白尿作为替代重点的缺陷评价蛋白尿作为替代重点的缺陷首先，如果 治疗贡献比（PTE）值 1.0 被接受作为替代重点，那么这就意味着

31、过高的估计了备择途径的不良事件；其次，如果替代终点有连续的错误(如蛋白尿) ，此时采用统计学手段来调整（过去曾经用过），可能会低估PTE 。最重要的是最近在正常统计框架下，甚至在PTE1的时候 不能完全排除混杂因素对临床终点事件的影响。蛋白尿，易受到其他因素的影响，不能反映蛋白尿和GFR下降速率以及临床终点事件的关系；如果存在某种混杂因素能够影响蛋白尿的水平并导致疾病的快速进展，在临床试验时又不能很好的对改因素进行控制，将导致PTE的偏移。51ppt课件治疗贡献率 （PTE）u如何确论治疗对终点事件的影响？Prentice CriteriaPrentice Criteria（Stat MedS

32、tat Med 4: 431 4: 431440, 1989440, 1989 ）；对于这些可作为替代终点的指标应该借鉴既往的研究，对既往出现的副作用方面的情况进行综合。52ppt课件几个大型临床试验的PTEStudy Intervention Index Outcome PTE (%) AIPRD (nondiabetic kidney disease, 11 studies) Antihypertensive r e g i m e n s w i t h versus without ACE inhibitors t o t a l protein Kidney failure alon

33、eK i d n e y f a i l u r e o r d o u b l i n g o f s e r u m creatinine 18 26 AASK (hypertensive nephrosclerosis) Ramipril versus amlodipine t o t a l protein Death or kidney failure 41 RENAAL (type 2 diabetes) Losartan versus placebo albumin Death； k i d n e y f a i l u r e o r doubling of Scr； Kid

34、ney failure alone 8951 IDNT (type 2 diabetes) Irbesartan versus placebo albuminKidney failure36 53ppt课件理想模式：点代表单个研究或一组人群，加黑线代表蛋白尿的改变和终点事件之间关系的回归线；垂直灰线段代表蛋白尿改变的可信区间。54ppt课件试验水平的影响最近建立了一种试验水平处理（trial-level approach ）手段，同时进行治疗对替代终点和临床终点的影响可以检验替代终点的可靠性,通过联合分析或荟萃分析，建立一个回归模型，根据既往RCT试验的结果，建立治疗效果与临床终点-时间的关联

35、；通过回归方程的建立，可以运用于新的同级别的药物的临床试验，特别是新的试验得不到终点事件是又很大的帮助；可以得到一个可信区间，以明确治疗效果和临床终点之间的关系，以预示这种估计的不确定性；最主要的优点是估计治疗效果对替代和临床终点的影响，减少混杂因素的影响。55ppt课件应该对现有的临床试验结果进行联合分析，以明确对蛋白尿的治疗效果 究竟会对终点事件产生多大程度的影响，但此类结果目前尚没有；然而荟萃也存在局限， 作为一个评价过去研究的现在进行的一个新的研究，仍然使用过去所用的替代终点； 过去将蛋白尿作为替代终点的RCT试验主要集中在RAAS阻滞剂的使用，在这类试验中可能是合理的这可能使合适的；

36、但是能否将此扩展到新的其他类型的研究？对蛋白尿作为替代终点还有待于新的更多的临床数据来支持。56ppt课件现行的有限的临床资料在一定的程度上支持蛋白尿可以作为肾衰竭的替代终点；但是，其他类型试验要借鉴蛋白尿作为终点可能缺少足够的证据，以确立其可靠性；在没有大量的临床试验的数据分析的前提下，不能够将某一类型试验中采用的临床终点随便扩展到其他类型的临床试验，因为可能其他干预手段有着不同的作用机制。57ppt课件今后如何办？今后如何办？ 在没有进一步数据表明蛋白尿作为替代终点的不利证据之前，建议CKD1、2期可以使用蛋白尿作为替代终点，而3，4期应该使用 GFR or Scr 作为替代终点；GFR

37、、 Scr作为临床替代终点适宜用于较宽的纳入标准的大型临床试验，蛋白尿改变能够作为预试验和亚组的终点。强调上市后的追踪研究，包括疗效和安全性方面；58ppt课件今后如何办？今后如何办？The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) 正在成立一个工作组， Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), CKD-EPI 正在使用蛋白尿Cr和GFR变化和临床终点作为评价CKD进展的手段进行临床试验；到目前为止，蛋白尿作为一

38、个替代终点只是适合于某些特殊类型的临床试验，还没充分的证据表明该指标可以扩展到其他更多的临床试验。59ppt课件The ONTARGET Investigators BackgroundBackground ACEI能够减少无心衰的血管疾病和高危糖尿病的心血管并发症和死亡率。但是，ARBs在这方面的作用如何？ ACEI 合用ARB如何？60ppt课件The ONTARGET InvestigatorsMethods 3周单盲期后，进入双盲期。 8576 接受 10 mg ramipril 每天； 8542 接受 80 mg telmisartan 每天, 8502 接受上述2治疗。 主要终点是

39、：心因死亡、 心梗、卒中和心衰住院。myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure. 61ppt课件The ONTARGET InvestigatorsResults （56 months） 与ramipril 比较，telmisartan 血压下降 增加 0.9/0.6 mm Hg)；联合组为 2.4/1.4 mm Hg ； 主要终点： ramipril group 1412 patients (16.5%)； telmisartan group 1423 patients (16.7%);咳嗽 (1.1

40、% vs. 4.2%, P0.001) 血管性水肿(0.1% vs. 0.3%, P=0.01) ；低血压症状发生(2.6% vs. 1.7%, P0.001); 晕厥发生率一样 (0.2%). 联合组： 主要终点为 1386 patients (16.3%); 低血压发生 (4.8% vs. 1.7%, P0.001), 晕厥 (0.3% vs. 0.2%, P=0.03), 肾功不全 (13.5% vs. 10.2%, P0.001). 62ppt课件63ppt课件NEJM.358:1547-1559April 10, 2008 The ONTARGET Investigators 64ppt课件The ONTARGET InvestigatorsIn conclusion,对于有血管病变和高危糖尿病患者而无心衰者，替米沙坦和雷米普利的作用是相等的；替米沙坦更少血管性水肿；联合使用2药并没有表现额外的益处，且可能会出现一些损害。对这2种药物的选择主要需要医生根据患者对某些副作用的易感性来作出决定。65ppt课件66ppt课件67ppt课件68ppt课件Thanks！69ppt课件