风湿免疫性疾病课件.ppt

1、2022-7-121风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病 2022-7-122风湿免疫性疾病，是泛指累及骨、关节及其风湿免疫性疾病，是泛指累及骨、关节及其周围软组织的一组疾病。周围软组织的一组疾病。弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病骨关节炎骨关节炎晶体性关节炎晶体性关节炎2022-7-123弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病类风湿关节炎类风湿关节炎幼年特发性关节炎幼年特发性关节炎红斑狼疮红斑狼疮硬皮病硬皮病弥漫性筋膜炎弥漫性筋膜炎2022-7-124特发性炎症性肌病特发性炎症性肌病系统性血管炎系统性血管炎干燥综合征干燥综合征重叠综合征重叠综合征其他其他2022-7-12

2、5 结缔组织是人体的支架，具有保护重结缔组织是人体的支架，具有保护重要脏器和机体行动的功能。要脏器和机体行动的功能。包括皮肤，骨骼，肌腱，筋膜，血管包括皮肤，骨骼，肌腱，筋膜，血管和所有脏器的间质，均属于结缔组织。和所有脏器的间质，均属于结缔组织。由于结缔组织分布广，所以结缔组织由于结缔组织分布广，所以结缔组织病大多是一种多系统多器官的病变。病大多是一种多系统多器官的病变。2022-7-126一共同临床特点一共同临床特点1 大多有大多有发热和疼痛发热和疼痛为主的临床表现：关为主的临床表现：关节，肌肉，皮肤或内脏疼痛。节，肌肉，皮肤或内脏疼痛。2 病程大多呈慢性，甚至终身不愈，常可病程大多呈慢性

3、，甚至终身不愈，常可导致肢体残疾或脏器功能障碍，病情往导致肢体残疾或脏器功能障碍，病情往往有往有发作发作缓解缓解发作发作的特点。少数呈的特点。少数呈急性或暴发性过程。急性或暴发性过程。2022-7-127 3 同一种结缔组织病表现可有很大差异，同一种结缔组织病表现可有很大差异，而不同的结缔组织病又有相似的表现而不同的结缔组织病又有相似的表现（同病异质，异病同质）（同病异质，异病同质）。病变累及多。病变累及多个系统，以个系统，以血管和结缔组织慢性炎症血管和结缔组织慢性炎症为为病理基础。病理基础。4 4 都是自身免疫性疾病，在内在和外来的都是自身免疫性疾病，在内在和外来的因素作用下，机体丧失了正常

4、的免疫耐因素作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，以致淋巴细胞不能正确的识别其受性，以致淋巴细胞不能正确的识别其自身组织，从而引起自身组织，从而引起自身免疫性自身免疫性疾病。疾病。2022-7-128 5 5可检出多种可检出多种自身抗体自身抗体： 抗细胞核物质抗体：对诊断价值最高。抗细胞核物质抗体：对诊断价值最高。抗细胞浆物质抗体：抗核糖体抗体，抗细胞浆物质抗体：抗核糖体抗体，抗心磷脂抗体。抗心磷脂抗体。 抗血细胞膜抗原抗体：淋巴细胞毒抗抗血细胞膜抗原抗体：淋巴细胞毒抗体；红细胞抗体；抗血小板抗体。体；红细胞抗体；抗血小板抗体。2022-7-129 抗核抗体谱抗核抗体谱：抗核抗体（：抗核抗体（A

5、NAsANAs）是所有是所有抗细胞核成分的抗体总称，其敏感性高抗细胞核成分的抗体总称，其敏感性高而特异性差。作为而特异性差。作为CTDCTD的筛选试验，其滴的筛选试验，其滴度达到度达到1 1：8080以上需考虑以上需考虑CTDCTD可能，要进可能，要进一步作一步作ANAANA谱检查以决定属哪种谱检查以决定属哪种CTDCTD。 2022-7-12102022-7-1211（1 1）抗）抗DNADNA抗体：抗抗体：抗DNADNA抗体有抗抗体有抗ssDNAssDNA和和抗抗dsDNAdsDNA之分，抗之分，抗ssDNAssDNA无特异性，临床无特异性，临床价值不大。抗价值不大。抗dsDNAdsDNA

6、对诊断对诊断SLESLE有较高的有较高的特异性，尤其与特异性，尤其与SLESLE的活动度有关，抗的活动度有关，抗dsDNAdsDNA效价随疾病的活动或缓解而升降，效价随疾病的活动或缓解而升降，所以常被作为所以常被作为SLESLE活动期指标。活动期指标。2022-7-1212抗抗dsDNAdsDNA：绿蝇短膜虫绿蝇短膜虫 2022-7-1213（2 2）抗组蛋白抗体：组蛋白是一种碱性蛋）抗组蛋白抗体：组蛋白是一种碱性蛋白质，抗组蛋白抗体无特异性，可在多白质，抗组蛋白抗体无特异性，可在多种种CTDCTD，尤其在药物性狼疮时出现。尤其在药物性狼疮时出现。2022-7-1214HEp-2HEp-2细胞

7、细胞/ /灵长类肝脏：抗组蛋白抗体灵长类肝脏：抗组蛋白抗体2022-7-1215抗组蛋白抗体抗组蛋白抗体（酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法 X X 2SD)2SD)系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 50%50%其他结缔组织病其他结缔组织病 23-30%23-30%服异烟肼服异烟肼1212月以上月以上 53%53%服苯妥因钠服苯妥因钠6 6月以上月以上 18%18%服他巴唑服他巴唑6 6个月个月 0 0活动期活动期SLE 90.2%SLE 90.2%阳性阳性2022-7-1216（3 3）抗盐水可提取核抗体（）抗盐水可提取核抗体（ENAENA）：共同）：共同特点是不含组蛋白，效价与疾病的严重特点是不含

8、组蛋白，效价与疾病的严重程度及活动度无关。程度及活动度无关。 抗抗SmSm抗体：以病人抗体：以病人SmithSmith而命名而命名, ,来源来源于脾脏。抗于脾脏。抗SmSm被视为被视为SLESLE的标记性抗体，的标记性抗体，其阳性率为其阳性率为30%30%左右。对早期，不典型的左右。对早期，不典型的SLESLE或经治疗后回顾性诊断有极大的帮助。或经治疗后回顾性诊断有极大的帮助。2022-7-1217 抗抗SSASSA和抗和抗SSBSSB抗体：又分别称抗体：又分别称RoRo抗体和抗体和LaLa抗体，同干燥综合征（抗体，同干燥综合征（SSSS）有关。抗）有关。抗SSASSA的阳性率为的阳性率为60

9、%60%，抗，抗SSBSSB为为40%40%，并与，并与口、眼干燥症状有关。抗口、眼干燥症状有关。抗SSASSA敏感性高于敏感性高于抗抗SSBSSB，但抗但抗SSBSSB的特异性则优于的特异性则优于SSASSA，两两者同时测定，可提高者同时测定，可提高SSSS的诊断率。的诊断率。 2022-7-1218抗抗Scl-70Scl-70抗体：因该抗体多出现在系统抗体：因该抗体多出现在系统性硬化症（性硬化症（SScSSc）病人，且分子量为）病人，且分子量为7070KDKD，故得名。其为故得名。其为SScSSc的标记性抗体，阳性率的标记性抗体，阳性率为为2020-60%-60%，其它疾病极少阳性。，其它

10、疾病极少阳性。2022-7-1219 抗抗Jo-1Jo-1抗体：以病人命名，约抗体：以病人命名，约25%25%的的PMPM病人阳性，合并肺间质病变的病人阳性，合并肺间质病变的PMPM的阳性的阳性率达率达60%60%。DMDM病人阳性率病人阳性率10%10%。其他均阴。其他均阴性。性。 2022-7-1220抗着丝点抗体（抗着丝点抗体（ACAACA）：）：其抗原为紧附于其抗原为紧附于分裂时相时染色体着丝点的分裂时相时染色体着丝点的DNADNA蛋白质，蛋白质，此抗体多见于此抗体多见于SScSSc的的CRESTCREST型（软组织钙型（软组织钙化、雷诺现象。食管功能低下、指端硬化、雷诺现象。食管功能

11、低下、指端硬化、毛细血管扩张），阳性率达化、毛细血管扩张），阳性率达7070-80%-80%，被称为被称为CRESTCREST的标记性抗体。特发性雷诺的标记性抗体。特发性雷诺现象的病人现象的病人25%25%也有此抗体。也有此抗体。2022-7-1221(4) (4) 抗核仁抗体抗核仁抗体 病例数病例数 阳性率阳性率正常人正常人100100 0 0系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 9090 6 6类风湿关节炎类风湿关节炎 2525 15 15硬皮病硬皮病 7575 3939多发性肌炎多发性肌炎 5050 10 10干燥综合症干燥综合症 6060 9 9非结缔组织病非结缔组织病 100100 0 0

12、2022-7-1222 6 6CTDCTD是一种免疫复合物病：是一种免疫复合物病：ICIC激活补激活补体后是体后是CTDCTD导致组织损伤的主要机理。在导致组织损伤的主要机理。在SLESLE病人的肾脏，皮肤，血清，胸水，心病人的肾脏，皮肤，血清，胸水，心包积液和脑脊液中都可检出包积液和脑脊液中都可检出ICIC。CTDCTD的的ICIC主要由自身主要由自身DNADNA和抗和抗DNADNA抗体构成。抗体构成。2022-7-1223 7.7.免疫调节异常：免疫调节异常：CTDCTD病人的免疫系统丧病人的免疫系统丧失了对自身组织的耐受性，以致其淋巴失了对自身组织的耐受性，以致其淋巴细胞对自身细胞产生免

13、疫反应，细胞对自身细胞产生免疫反应，T T细胞活细胞活化并产生大量细胞因子，其后果为化并产生大量细胞因子，其后果为B B淋巴淋巴细胞高度活化增殖，产生大量自身抗体。细胞高度活化增殖，产生大量自身抗体。 8. 8.治疗上往往都可以用非甾类抗炎镇痛药、治疗上往往都可以用非甾类抗炎镇痛药、激素和免疫抑制剂，但个体差异性很大。激素和免疫抑制剂，但个体差异性很大。2022-7-1224二二. . 分类分类 （一）类风湿关节炎（一）类风湿关节炎（RARA） RARA是一组侵及关节及其周围软组织，是一组侵及关节及其周围软组织，以慢性、对称性、多关节炎为主要以慢性、对称性、多关节炎为主要临床表现的全身性自身免

14、疫性疾病临床表现的全身性自身免疫性疾病。2022-7-1225 1 1病因：不明，认为感染是其诱发或启病因：不明，认为感染是其诱发或启动因素，而某些遗传因素和易感因素是动因素，而某些遗传因素和易感因素是发病的内因。发病的内因。 2 2机理：自身免疫性疾病，被活化的病机理：自身免疫性疾病，被活化的病原体抗原沉积在关节的滑膜等部位，并原体抗原沉积在关节的滑膜等部位，并诱导产生抗体，从而激活补体，在免疫诱导产生抗体，从而激活补体，在免疫反应中导致反应中导致滑膜炎滑膜炎。2022-7-1226 3 3病理：基本改变是滑膜炎，早期滑膜病理：基本改变是滑膜炎，早期滑膜充血水肿，浆液渗出及以淋巴细胞为主充血

15、水肿，浆液渗出及以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，中期滑膜增生，滑膜的炎症细胞浸润，中期滑膜增生，滑膜绒毛变粗大，肉芽组织形成和毛细血管绒毛变粗大，肉芽组织形成和毛细血管增生使滑膜高度增生变厚形成肉芽血管增生使滑膜高度增生变厚形成肉芽血管翳，并侵入到骨骼中，破坏骨质，后期翳，并侵入到骨骼中，破坏骨质，后期关节纤维化，骨质疏松和破坏，关节僵关节纤维化，骨质疏松和破坏，关节僵直畸形。直畸形。2022-7-1227 4 4临床：女性多见，多数临床：女性多见，多数慢性慢性起病，以起病，以对称对称性性关节炎为主要表现的全身性疾病。关节炎为主要表现的全身性疾病。 受累的关节以双手关节，尤其以近端指间关节、受累

16、的关节以双手关节，尤其以近端指间关节、腕、膝、足关节最为多见。典型早期的体征是腕、膝、足关节最为多见。典型早期的体征是近端指关节的近端指关节的梭形肿胀梭形肿胀，关节晨僵现象持续一，关节晨僵现象持续一小时，到晚期可出现关节半脱位和尺侧偏斜，小时，到晚期可出现关节半脱位和尺侧偏斜， “天鹅颈天鹅颈”或或“钮扣孔钮扣孔”样畸形。样畸形。 部分病人尚有关节外症状如皮下结节，血管炎，部分病人尚有关节外症状如皮下结节，血管炎，心脏损害等。心脏损害等。2022-7-12282022-7-12292022-7-12302022-7-12312022-7-12322022-7-12332022-7-1234 5

17、 5特殊类型：特殊类型：（1 1）FeltyFelty综合症：综合症：RARA、脾肿大、中性粒、脾肿大、中性粒减少三联症，并多伴有淋巴结肿大、贫减少三联症，并多伴有淋巴结肿大、贫血、血小板减少和发热。血、血小板减少和发热。（2 2）成人起病的）成人起病的StillStill病：发热和关节炎病：发热和关节炎为主要表现，伴皮疹和白细胞增加。为主要表现，伴皮疹和白细胞增加。2022-7-1235 6 6诊断（诊断（19871987年分类标准）年分类标准） (1) (1)晨僵：关节内或关节周围晨僵，每日持续晨僵：关节内或关节周围晨僵，每日持续至少至少 1 1小时，持续至少小时，持续至少6 6周。周。

18、(2)3 (2)3个或个或3 3个以上关节炎：个以上关节炎：1414个关节区中至少个关节区中至少有有3 3个同时出现肿胀，持续至少个同时出现肿胀，持续至少6 6周。周。 (3) (3)手部关节关节炎：腕、掌指关节和近端指手部关节关节炎：腕、掌指关节和近端指间关节至少间关节至少1 1处肿胀，持续至少处肿胀，持续至少6 6周。周。 (4) (4)对称性关节炎：身体两侧相同关节区同时对称性关节炎：身体两侧相同关节区同时受累受累( (近端指间关节近端指间关节/ /掌指关节掌指关节/ /跖趾关节区受跖趾关节区受累时可不是完全对称累时可不是完全对称) )。 2022-7-1236 (5)(5)类风湿结节：

19、医生观察到在关节伸侧、类风湿结节：医生观察到在关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。关节周围或骨突出部位的皮下结节。 (6) (6)类风湿因子阳性，该方法在正常人类风湿因子阳性，该方法在正常人群中的阳性率小于群中的阳性率小于5 5。 (7) (7)影像学改变：手及腕部前后位摄片有影像学改变：手及腕部前后位摄片有骨质侵蚀或骨质疏松。骨质侵蚀或骨质疏松。 符合以上符合以上7 7项中的项中的4 4项者，即可诊断为项者，即可诊断为RARA。2022-7-12371个肿胀关节目前不能分类为RA用别的疾病解释更合理？放射学平片发现典型RA骨侵蚀？目前不能分类为RA分类为RANoYesNoNoYesYe

20、s20102010年年RARA新分类标准新分类标准2022-7-1238关节受累 (0-5)1个中/大关节02-10个中/大关节11-3个小关节24-10个小关节310个关节(包含1个小关节)5血清学 (0-3)RF和CCP均阴性01项低滴度阳性21项高滴度阳性3滑膜炎持续时间 (0-1)0.50.5g/dg/d或细胞管型；或细胞管型；（8 8）神经系统异常：抽搐或精神异常；）神经系统异常：抽搐或精神异常；（9 9）血液学异常：溶血性贫血，白细胞减少或）血液学异常：溶血性贫血，白细胞减少或血小板减少；血小板减少；（1010）免疫学异常：）免疫学异常：LELE细胞阳性，细胞阳性，dsDNAdsD

21、NA抗体阳抗体阳性或抗性或抗SMSM抗体阳性；抗体阳性； (11)ANA (11)ANA阳性阳性2022-7-12762022-7-12772022-7-1278EULAREULAR系统性红斑狼疮专家共识系统性红斑狼疮专家共识一般治疗一般治疗无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和/ /或糖皮质激素或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，酯，MTXMTX神经精神性狼神经精神性狼疮疮加用免疫抑制剂加用免疫抑制剂抗磷脂综合征抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二

22、醇类药物增加血栓的风险雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6 6个月无效患者需考虑强化治疗个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮妊娠与狼疮羟氯喹安全；羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、避免使用霉酚酸酯、CTXCTX和和MTXMTX重视伴发病重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Ann Rheum Dis 2008;67:1952022-7-1279狼疮肾病

23、治疗的首个指南：狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011ACR2011活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度疾病活动度均应接受均应接受HCQHCQ治疗治疗均应接受均应接受ACEIACEI或或ARBARB的治疗的治疗BpBp应控制在应控制在130/80130/80一下，一下，LDL100mg/lLDL100mg/l应使用他汀应使用他汀类药物类药物ACR 20112022-7-1280狼疮肾病治疗的首个指南：狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011ACR2011 III/IVIII/IV型诱导：型诱导：MMF(2-3g/d)MMF(2-3g/

24、d)和和CTXCTX疗效相当，疗效相当，+MP+MP在冲击在冲击3 3天随后激素天随后激素0.5-1.0mg/kg/d0.5-1.0mg/kg/d数周，数周，渐减至安全有效剂量维持渐减至安全有效剂量维持NIHNIH或或EULAREULAR方案，方案，CTXCTX疗效相当疗效相当维持期：维持期：MMF(1-2g/d)MMF(1-2g/d)或或AZA(2mg/kg/d)AZA(2mg/kg/d)ACR 20112022-7-1281轻症狼疮的诱导缓解轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（轻症肾病（IIII和部分和部分IIIIII型型LNLN） IIIIII型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指型：无新月体和纤维

25、素样坏死、慢性指数数33、 肾功能无损伤、蛋白尿肾功能无损伤、蛋白尿2g/d25%25%肾小球、慢性指数肾小球、慢性指数44或慢性指数或慢性指数33但活动指数但活动指数1010、肾功能有损伤、蛋白尿、肾功能有损伤、蛋白尿4g/d4g/d严重的血象改变（如血小板减少严重的血象改变（如血小板减少20 Iv CTXMMF Iv CTXAZA Iv CTXAZA Iv CTXMMF = AZAMMF = AZA长期维持：长期维持：MMFMMF优于优于AZAAZA羟基氯喹是基础用药羟基氯喹是基础用药2022-7-1285狼疮肾病治疗的首个指南：狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011ACR2011V V型

26、诱导：型诱导：MMF(2-3g/dMMF(2-3g/d，6 6月月) )和激素和激素0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，6 6月后渐减至安全有效剂量维持月后渐减至安全有效剂量维持有效有效MMFMMF或或AZAAZA维持维持无效者用无效者用CTX+MPCTX+MP治疗治疗ACR 20112022-7-1286 3 3妊娠：妊娠： 妊娠可诱发或加重妊娠可诱发或加重SLESLE，在活在活动期严格避孕，但不易用避孕药。病情动期严格避孕，但不易用避孕药。病情稳定半年后可允许妊娠。在妊娠前三月稳定半年后可允许妊娠。在妊娠前三月停用除激素以外其它药物，妊娠期按病停用除激素以外其它药物，妊娠期按病情需要

27、给予激素治疗。情需要给予激素治疗。2022-7-1287 预后预后 以往一向认为以往一向认为SLESLE是不治之症，近年来由是不治之症，近年来由于诊断和治疗技术的提高，病人的缓解于诊断和治疗技术的提高，病人的缓解率和治愈率有很大提高，率和治愈率有很大提高，5 5年生存率达年生存率达85%85%，1010年生存率达年生存率达75%75%，2020年年68%68%。 SLE SLE的主要死亡原因为：半数死于本身病的主要死亡原因为：半数死于本身病变如：肾功衰竭和中枢神经系统损害和变如：肾功衰竭和中枢神经系统损害和心衰。半数死于并发症，主要是各种感心衰。半数死于并发症，主要是各种感染。染。 2022-

28、7-1288( (三三) )强直性脊柱炎（强直性脊柱炎（Ankylosing Ankylosing spondylitis,ASspondylitis,AS）2022-7-12891. 以累及中轴关节为主以累及中轴关节为主2. 可影响外周关节及多个器官可影响外周关节及多个器官3. 是血清阴性脊柱关节病的原型是血清阴性脊柱关节病的原型2022-7-1290病因和发病机制病因和发病机制1、与环境有关、与环境有关-细菌或微生物感染细菌或微生物感染 克雷白杆菌、克雷白杆菌、TBTB、肠道泌尿系、肠道泌尿系 G G阴性杆菌等阴性杆菌等 分子模拟学说分子模拟学说-细胞壁表面有与人体结构细胞壁表面有与人体结

29、构类似的氨基酸序列类似的氨基酸序列2 2、与遗传有关、与遗传有关- HLA-B27- HLA-B27 HLA-BHLA-B2727 与与 ASAS的家族聚集性的家族聚集性2022-7-1291病病 理理腱端附着点炎腱端附着点炎滑膜炎滑膜炎关节外病理：结缔组织炎症关节外病理：结缔组织炎症2022-7-1292临床表现临床表现1 1 炎性腰背痛炎性腰背痛2 2 晨僵：病情活动晨僵：病情活动3 3 肌腱、韧带骨附着点炎症肌腱、韧带骨附着点炎症4 4 外周关节炎外周关节炎2022-7-1293起病年龄3个月，活动改善，休息不能缓解 2）腰椎在矢状面和额状面活动受限 3）胸廓活动度低于相应年龄和性别的正

30、常人 2、放射学标准 双侧 2级或单侧3-4级（二）分级 1、肯定的AS：符合放射学标准和1项以上临床标准 2、可能的AS： 1）符合3项临床标准 2）符合放射学标准而不具备任何临床标准2022-7-12951. Rudwaleit M,et al. Arhritis & Rheumatism. 2005;52(4):1000-1008.2. M Rudwaleit , et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:25-31. doi:10.1136/ard.2010.133645腰背痛3个月且发病年龄小于45岁的患者(无论是否有外周临床表现)影像学显示骶髂关节炎且具有1个脊柱

31、关节病特征HLA-B27阳性且具有2个脊柱关节病特征或脊柱关节病特征p克罗恩病/溃疡性结肠炎pNSAID治疗有效p具有脊柱关节病家族史pHLA-B27阳性pCRP升高p炎性腰背痛p关节炎p肌腱附着点炎(足跟)p葡萄膜炎p指(趾)炎p银屑病2022-7-1296ASAS/EULARASAS/EULAR推荐推荐ASAS治疗流程治疗流程 (2006)(2006)教育教育锻炼锻炼物理治疗物理治疗康复康复病友会病友会自助组自助组NSAIDs中轴为主中轴为主外周关节外周关节SASP局部皮质激素局部皮质激素TNFTNF拮抗剂拮抗剂镇痛药镇痛药外科手术治疗外科手术治疗J Zochling, et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52