心肌兴奋-收缩偶联、变力性调节及心力衰竭表现课件.ppt

1、心力衰竭心力衰竭表现表现 交感儿交感儿茶酚胺茶酚胺 1受体受体GsACcAMPPKA氨力农氨力农茶碱茶碱(-)PDE失活失活两种Ca2+通道的磷酸化Ca2+释放心缩力受磷蛋白和肌钙蛋白的磷酸化钙瞬变降支速率舒张功能舒张功能钙瞬变幅度、速率 心力衰竭心力衰竭( (心衰心衰) )时心脏结构和功能改变的时心脏结构和功能改变的研究已经历了相当长的时间研究已经历了相当长的时间, ,直至直至2020世纪世纪9090年年代中期代中期, ,已经认识到心衰发生发展的基础是心已经认识到心衰发生发展的基础是心室重构室重构, ,心室重构是心衰患者发病率和死亡率心室重构是心衰患者发病率和死亡率的决定因素的决定因素, ,

2、而且不一定与病因有关。而且不一定与病因有关。 四四.心力衰竭心力衰竭（四）四）.心衰发展的心衰发展的三个阶段三个阶段 心衰是一种慢性和发展性的过心衰是一种慢性和发展性的过程，促发心衰的因素有很多，在程，促发心衰的因素有很多，在其发展过程中必须有心功能障碍，其发展过程中必须有心功能障碍，心衰发展是连续性心衰发展是连续性三个阶段三个阶段。第一阶段第一阶段 功能受到保护阶段功能受到保护阶段 心肌受到损伤或心脏负荷加重心肌受到损伤或心脏负荷加重, ,心心脏的泵功能开始下降脏的泵功能开始下降, ,各种适应性代偿各种适应性代偿机制开始激活机制开始激活, ,这种代偿机制主要为神这种代偿机制主要为神经内分泌介

3、导经内分泌介导(SNS RAS )(SNS RAS )。部分患者。部分患者可出现不同程度局灶性损伤和功能失可出现不同程度局灶性损伤和功能失调，但心肌整体功能正常或轻度降低。调，但心肌整体功能正常或轻度降低。第二阶段第二阶段 心功能代偿阶段心功能代偿阶段 心脏超负荷心脏超负荷, ,心肌损伤和最初阶段的适心肌损伤和最初阶段的适应性代偿机制在短期是有利的，长期使左应性代偿机制在短期是有利的，长期使左心室功能进一步恶化心室功能进一步恶化, , 左心室出现结构和左心室出现结构和形状的改变，心肌肥厚和扩张，出现临床形状的改变，心肌肥厚和扩张，出现临床症状，神经激素和炎症细胞因子进一步激症状，神经激素和炎症

4、细胞因子进一步激活，促进心室重构，加重心肌损伤，又进活，促进心室重构，加重心肌损伤，又进一步激活神经内分泌因子形成恶性循环。一步激活神经内分泌因子形成恶性循环。治疗的关键是阻断神经内分泌激活。治疗的关键是阻断神经内分泌激活。第三阶段第三阶段 心功能失代偿阶段心功能失代偿阶段 左心功能失代偿伴严重心衰，是左心功能失代偿伴严重心衰，是心衰终末阶段，左心结构、形状和心衰终末阶段，左心结构、形状和大小明显异常，室壁变薄，心功能大小明显异常，室壁变薄，心功能严重受损，病人预后差，死亡率高。严重受损，病人预后差，死亡率高。 初始心肌损伤初始心肌损伤 心肌梗死心肌梗死 血血流流动力负荷过重动力负荷过重 炎症

5、炎症继发性介导因素继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激炎症性细胞因子、氧化应激 心室重塑心室重塑 心肌细胞肥大心肌细胞肥大 心肌细胞心肌细胞凋凋亡亡 胚胎基因表达胚胎基因表达 细胞外基质变细胞外基质变 疾病进展疾病进展 症状症状 并发症并发症 死亡死亡（五）（五）.心室重构是心力衰竭发心室重构是心力衰竭发生、生、发展的基础发展的基础 心室重构是由一系列复杂的分子和细胞心室重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一种自身不断的发展的过程，一旦起始以

6、后，即种自身不断的发展的过程，一旦起始以后，即使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段，仍使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段，仍可自身不断发展。可自身不断发展。心室重构（心肌细心室重构（心肌细胞心肌间心肌间质）质）心肌细胞肥大压力超负荷压力超负荷：肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚 向心性向心性心室肥厚心室肥厚容量超负荷容量超负荷：肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长 心室扩张心室扩张病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征：病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征： 胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变

7、如如 -MyHc -MyHc 向向-MyHc-MyHc转变转变 心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“量量”的增加，的增加， 更关键的是更关键的是“质质”的变化（胚胎基因再表达）的变化（胚胎基因再表达） 收收缩功能受损、寿命缩短缩功能受损、寿命缩短心肌细胞心肌细胞凋凋亡亡NarulaNarula、Olivetti Olivetti 于于19961996年首次证明年首次证明: :人体终人体终末期衰竭心脏有心肌细胞末期衰竭心脏有心肌细胞凋凋亡亡心肌细胞心肌细胞凋凋亡是使心衰从亡是使心衰从“代偿代偿”向向“失代偿失代偿”转折的关键因素转折的关键因素心肌细胞外基质（心肌细胞外基质（

8、ECMECM）的变化）的变化纤维胶原的过度沉积：纤维胶原的过度沉积：如心肌梗死的非梗死区如心肌梗死的非梗死区高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室胶原降解增加：胶原降解增加：如梗死区的延展（如梗死区的延展（expansionexpansion）和扩张型心肌病）和扩张型心肌病临床表现临床表现 心肌质量、心室容量增加和心室形心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变，可引起心脏机械性损伤，室状的改变，可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重，心内膜下灌壁应力增加，后负荷过重，心内膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代偿机制启动注不足，心肌耗氧增加，代偿机制启动障碍，心肌电机

9、械不同步。障碍，心肌电机械不同步。心肌重构的特征：心肌重构的特征：心肌细胞肥大心肌细胞肥大 胚胎基因再表达胚胎基因再表达 心肌细胞凋亡坏死心肌细胞凋亡坏死 心肌细胞外基质的变心肌细胞外基质的变化化（六六） 心力衰竭治疗决策的演变心力衰竭治疗决策的演变.心衰的药物治疗历史心衰的药物治疗历史 （1 1）50506060年代年代 纠正血流动力学异常纠正血流动力学异常 洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。 利尿剂：减轻水肿。利尿剂：减轻水肿。（2）60607070年代年代 血管扩张剂：降低后负荷血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰阻断心衰 的正反馈机制的正反馈机制心输出量

10、心输出量；降低前负荷降低前负荷减轻肺淤血减轻肺淤血（3 3）70708080年代年代 CAMPCAMP依赖的正依赖的正性肌力药性肌力药体激动剂和磷酸二酯酶体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂抑制剂 心肌损伤心肌损伤 心功能心功能 肥大肥大 重塑重塑凋凋亡亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化应激的激活氧化应激的激活急性急性(适应适应)ACE,醛固酮醛固酮,肾上肾上素素,AT1,ETA,ENF-受体的阻断受体的阻断. 心衰药物治疗心衰药物治疗 （1）改善血流动力学为主的药物：）改善血流动力学为主的药物：洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，洋地黄，利尿剂，血管扩张剂， 受体激动剂，受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂。

11、磷酸二酯酶抑制剂。（2）以改善神经体液调节为主的药物：）以改善神经体液调节为主的药物：ACEI ，ARB， 受体阻滞剂，受体阻滞剂， Ald拮抗剂。拮抗剂。. 心衰药物治疗心衰药物治疗 1 1）. . ACEI 是治疗心衰的基石，被证明能是治疗心衰的基石，被证明能降低心衰患者死亡率。对于有症状降低心衰患者死亡率。对于有症状心衰患者，心衰患者，ACEI能显著减低死亡能显著减低死亡率、住院率和再梗死率。率、住院率和再梗死率。 ACEI 有益于慢性心衰的治疗机制：有益于慢性心衰的治疗机制： 抑制抑制RAAS ； 作用于激肽酶作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽的水平；高缓

12、激肽的水平； 阻断血管紧张素（阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素（增加，从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。2 2）.受体阻滞剂受体阻滞剂 交感神经过度激活交感神经过度激活NE心率心率耗氧量耗氧量小静脉收缩小静脉收缩回心血量回心血量前负荷前负荷小动脉收缩小动脉收缩外周阻力外周阻力后负荷后负荷心肌重塑心肌重塑心肌内胎儿心肌内胎儿基因再表达基因再表达(-肌球蛋白肌球蛋白)氧化过程氧化过程凋亡凋亡心律失常心律失常心肌自律性心肌自律性 以上就是应用以上就是应用受体阻滞

13、剂治疗心衰的受体阻滞剂治疗心衰的理论基础，已有理论基础，已有2020多个安慰剂对照随机试验，多个安慰剂对照随机试验，超过超过20,00020,000例慢性心衰患者应用例慢性心衰患者应用受体阻滞受体阻滞剂治疗。剂治疗。 3 3）. .利尿剂利尿剂 利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐量。量。 通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。 袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠过滤负荷的袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠

14、过滤负荷的20202525，且能加强游离水的清除。相反，作，且能加强游离水的清除。相反，作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄分数仅为钠过滤负荷的分数仅为钠过滤负荷的5 51010，而且有肾功能，而且有肾功能中度损害（肌酐清除中度损害（肌酐清除30ml/min30ml/min）时就失效。）时就失效。 许多对照试验表明，对所有液体储留的心衰许多对照试验表明，对所有液体储留的心衰 患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可 缺少的组成部分，合理使用利尿剂是治疗心衰缺少的组成部分，合理使用利尿剂是治疗心衰 取得成功的关

15、键因素之一。取得成功的关键因素之一。 4 4）. .洋地黄制剂洋地黄制剂 洋地黄抑制心肌细胞膜洋地黄抑制心肌细胞膜 Na+/K+-ATP酶，使细胞内酶，使细胞内Na+水平升高，促进水平升高，促进Na+Ca2+ 交换，细胞内交换，细胞内Ca2+水平提高，水平提高，从而发挥正性肌力作用。从而发挥正性肌力作用。 抑制副交感传入神经的抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，恢复心脏压酶，恢复心脏压力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性减弱。此外，肾脏的减弱。此外，肾脏的Na+/K+-ATP酶受抑制，可减少肾小酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸

16、收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。分泌肾素减少。5 5）. .醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 醛固酮有独立于醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的以外的对心肌的不良作用，可引起低镁、低钾、不良作用，可引起低镁、低钾、SNS激活，激活，心肌纤维化。现有证据表明醛固酮水平持续心肌纤维化。现有证据表明醛固酮水平持续增高在慢性心衰的病理生理过程中起着重要增高在慢性心衰的病理生理过程中起着重要作用。作用。 已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通和依普利酮治疗慢性心衰研究，可显著减少和依普利酮治疗慢性心衰研究，可显

17、著减少死亡率和心衰住院率。死亡率和心衰住院率。 6 6）. .血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARBARB） ARB在理论上可阻断经和不经在理论上可阻断经和不经ACE途径途径生成的生成的Ang和和AT1 受体结合，从而阻断或受体结合，从而阻断或改善因改善因AT1 受体过度兴奋导致许多不良作用，受体过度兴奋导致许多不良作用，如血管收缩、水钠储留、心脑血管组织增生、如血管收缩、水钠储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和调亡等可能在心胶原沉积、促进细胞坏死和调亡等可能在心衰发生发展中起作用的因素，在与应用衰发生发展中起作用的因素，在与应用ACEI 的对照研究中，无统计学差异。的

18、对照研究中，无统计学差异。 ARB 还可能通过加强还可能通过加强Ang与与AT2受体受体结合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，结合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，近年来随着近年来随着ARB临床观察资料的累计，临床观察资料的累计， ARB可预防房颤发生，可预防房颤发生， ARB对糖尿病肾病对糖尿病肾病的影响，有效降低蛋白尿和发展为终末期肾的影响，有效降低蛋白尿和发展为终末期肾病的危险，提高了它在心衰治疗的地位。病的危险，提高了它在心衰治疗的地位。对症对症交感神经交感神经RAAS NPsETs -受体阻断剂受体阻断剂ACEI利钠利钠利尿利尿扩血管降压扩血管降压半衰期很短半衰期很短ET-R 阻断剂阻断剂 强心药对因对因低氧使肺血管收缩维持通气/血流比值的恒定低氧性肺动脉高压的原因EDRFEDRFPGIPGI2 2AchAch、扩张胃扩张胃EDRFEDRFPGIPGI2 2除极L-型Ca2+通道开放SRCa2+通道(大量Ca2+释入胞质)血管收缩剂PKCPKCCa2+iKca(负反馈)K+外流Ca2+通道关闭血管舒张ATPKATP开放超极化Clca开放Cl外流膜除极和血管收缩超极化超极化