肿瘤的化学治疗1课件.ppt
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- 肿瘤 化学 治疗 课件
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1、 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 复旦大学上海医学院肿瘤学系 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤化疗的发展历史肿瘤化疗的发展历史 20世纪40年代,揭开了恶性肿瘤化学治疗的序幕: 1946年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤取得了短暂的疗效; 1948年抗叶酸剂氨喋呤治疗急淋白血病。 50年代: 发现药物:5-Fu、6MP、MTX、CTX、ActD等; MTX治疗绒癌取得成功。 60年代: 发现了大部分常用的化疗药物:VLB、ADM、Ara-C、BLM、DDP等 细胞动力学和抗癌药药代动力学研究取得了成绩;
2、儿童急淋白血病、霍奇金淋巴瘤通过联合化疗已能治愈,证明了联合化疗优于单药; 探索其他实体肿瘤的化疗。 70年代 肿瘤的联合化疗方案更趋成熟。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤化疗的发展历史肿瘤化疗的发展历史 80年代 从植物中提取的抗癌药物异长春花碱、紫杉醇应用于临床; 耐药机制研究、通过生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。 90年代 G-CSF应用于临床,使化疗的剂量强度得以提高; 大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术,应用于淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗。 21世纪 分子靶向药物成为研究的新热点。 单克隆抗
3、体,如利妥昔单抗和曲妥珠单抗; 小分子酪氨酸激酶抑制剂,如EGFR酪氨酸激酶抑制剂等。 循证医学在肿瘤学中的地位得到确认,肿瘤治疗已经从经验治疗走向了循证治疗。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤细胞增殖动力学和细胞毒药物肿瘤细胞增殖动力学和细胞毒药物 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期细胞周期(cell cycle ) 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间(cell cycle time)。 细胞周期可分为四个时相: G1(DNA合成前期) S(DNA合成期) G
4、2(DNA合成后期) M(有丝分裂期) FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期细胞周期 G1期所需要的时间不等,从数小时到数月。 G0期: 有些细胞由于缺乏营养或机体免疫抑制的影响,G1期延长,暂时处于非增殖的静止状态,称为G0期。 G0期细胞仍有细胞代谢及分化功能。 对通常启动DNA合成的刺激信号无反应。 作为储备细胞,在一定条件下可重新进入增殖状态。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期特异性药物与细胞周期非特
5、异性药物细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物:只作用于细胞周期的某一时相,这类药物对G0期细胞无效。 仅作用于S期细胞抑制DNA合成:氟尿嘧啶 仅作用于M期细胞抑制有丝分裂:长春花碱 细胞周期非特异性药物:对细胞周期的各个时相,包括G0期细胞都有效 直接破坏DNA:烷化剂。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 只对细胞群中的一部分细胞有作用,持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。 细胞周期非特异性药物 对肿瘤细胞杀伤作用在一定
6、范围内与剂量呈正相关,大剂量间断给药优于小剂量连续给药。 肿瘤细胞的增殖并不同步,细胞群中的细胞处于细胞周期的不同时相。作用于各时相的有效药物不同,因此为联合化疗提供了理论依据。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 增殖比例和倍增时间增殖比例和倍增时间 增殖比例:指处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例。肿瘤生长越快,增殖比例越大。 倍增时间:指细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间。 快速增殖的肿瘤倍增时间短,增殖比例高,对化疗较敏感。 增长缓慢的肿瘤有相当一部
7、分细胞处于非增殖状态,对化疗不敏感,特别是G0期细胞可成为复发的根源。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER Gompertzian增殖曲线增殖曲线 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞数增殖到109时,需经过了30次左右的倍增,形成直径约1cm的肿块,成为临床可诊断的肿瘤。此后肿瘤细胞的增殖比例降低。大部分化疗药物在临床上发挥作用是通过干扰DNA合成或干扰其功能。这些药物对增殖细胞的毒性更大,而对非增殖细胞或G0期细胞作用小。如果通过手术或放疗减瘤,残留细胞的增殖
8、比例会明显提高,原来处于G0期的细胞重新进入增殖周期。此时若给予有效的化疗,应该可以获得更好的疗效。这也是辅助化疗的部分理论依据。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER “一级动力学一级动力学”杀灭杀灭 抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学”杀灭的规律 一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞,而不是相同数目的细胞。一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞,而不是相同数目的细胞。假设肿瘤细胞全部对抗癌药物敏感,并且化疗期间无耐药性的发生,也需多疗程的化疗才能杀灭所有肿瘤细胞。当临床上达完全缓解时,即肿瘤细胞数109时,并不等于治愈。对于有可能治愈的肿瘤,如
9、霍奇金病,在临床达完全缓解后还需巩固2疗程化疗,以杀灭处于亚临床状态的残留肿瘤细胞。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 生物利用度:指相对于静脉给药而言药物被吸收入血的相对量或吸收程度。临床上用来反映药物吸收的程度。 可用口服给药曲线下面积(AUC)与静脉给药AUC的比值表示。 吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度。 肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素。吸吸 收收 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 抗癌药物
10、在组织中分布广泛,但对肿瘤细胞选择性分布较差。 博莱霉素给药后广泛分布于各组织。由于易被肽酶水解而肺、皮肤、鳞癌细胞中肽酶活力很低,使这些组织中药物相对浓度高。 亚硝脲类药物亚硝脲类药物脂溶性强能透过血脑屏障透过血脑屏障,可用于治疗肿瘤脑转移或脑膜转移。 抗癌药全身给药时胸、腹膜腔内药物分布很少,可经胸、腹腔穿刺后腔内局部给药。分分 布布 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学寻找某些载体,可以使抗癌药物选择性地进入肿瘤细胞,并在肿瘤细胞内积聚,提高抗肿瘤作用,同时减少药物对人体正常细胞的杀伤作用。目前已经成功地
11、研制出将药物包埋在脂质体内、白蛋白包裹等。脂质体包裹的细胞毒药物: 具有被动靶向性而向肿瘤细胞内富集的特点。进入肿瘤细胞后,药物在细胞内释放而发挥作用。 多柔比星脂质体,除可以增加多柔比星在肿瘤细胞内的浓度,增强抗肿瘤作用外,脂质体包裹后可以减少游离多柔比星的心脏毒性,脱发、呕吐等副反应亦减少。分布分布- -新药物载体新药物载体 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER Brentuximab vedotin 抗体药物偶联物抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugate,ADC)monomethyl auristatin E (MMAE)
12、,强效抗微管药物易被蛋白酶裂解的连接体抗CD30单克隆抗体细胞凋亡G2/M 细胞周期停滞brentuximab vedotin11. Adapted from Ansell SM. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:99105 and Younes A, et al. N Engl J Med 2010;363:181221 supplement ADC 结合到CD30抗原MMAE破坏微管系统ADCCD30复合物 转移到溶酶体MMAE 被释放 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗体药物偶联物抗体药物偶联物 :Br
13、entuximab vedotin 抗体药物偶联物(ADC),由三个部分组成:1) 针对人CD30抗原的特异性抗体 cAC10; 2) 抗微管药物monomethyl auristatin E (MMAE); 3) 共价连接MMAE与cAC10、 可被蛋白酶裂解的连接体InternalizationMMAEreleased insidetarget cell FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 抗癌药物可在肝脏经肝微粒体酶代谢而解毒或活化为活性物质。 CTX在体外无活性,经肝微粒体酶作用后转变为具有抗肿瘤活性
14、的磷酰胺氮芥。 卡培他滨原药在体外无活性。在体内经羧酸酯酶、胞嘧啶核苷脱氨酶和胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP)三级代谢后产生具抗肿瘤活性的5-FU。而TP在某些肿瘤组织中的活性明显高于正常组织,因此5-FU的浓度在肿瘤细胞中选择性地增高。代代 谢谢 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢,其中细胞色素P450 酶(CYP)在生物转化过程中起着重要作用。大多数抗肿瘤药物的代谢与CYP3A有关。在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱,或酶抑制引起药物代谢减
15、少,药效作用延长、毒副反应增加。例如:甾体类激素、苯巴比妥、或异环磷酰胺(IFO)诱导CYP3A使长春新碱、足叶乙甙清除率增加;酮康唑、伊曲康唑、红霉素抑制CYP3A4,使长春新碱、足叶乙甙清除率降低。代代 谢谢 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学抗癌药物主要经肝脏或肾脏排泄。经肝脏代谢后由胆汁排泄的药物有ADM、Act-D、长春花生物碱等。主要经肾脏排泄的药物有CTX、IFO、MTX、VP16等。 MTX的排泄与尿液的PH值有关,PH呈碱性时排泄增加,因此大剂量MTX化疗时应碱化尿液(静滴碳酸氢钠)。当肝肾
16、功能有损害时,药物排泄受影响,使药物毒性增加,特别是有些抗癌药物本身具有肝或肾毒性,此时应慎用或减少剂量。排排 泄泄 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药物分类法抗肿瘤药物分类法 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 烷化剂:烷化剂:HNHN2 2、CTXCTX、IFOIFO、CBCB13481348、TSPATSPA、CCNUCCNU、MeCCNUMeCCNU、BCNUBCNU抗代谢类药物:抗代谢类药物:MTXMTX、5-FU5-FU、AraAra-C-C、双氟胞苷、双氟胞苷( (Gemcitabi
17、neGemcitabine) )、6MP6MP、 氟达拉滨氟达拉滨抗癌抗生素:抗癌抗生素:ACTDACTD、MMCMMC、ADMADM、EPIEPI、THPTHP、MxMx、BLMBLM植物类药物:植物类药物:VLBVLB、VCRVCR、VDSVDS、NVBNVB、VPVP1616、VMVM26 26 、HCPTHCPT、CPT-11CPT-11、 紫杉醇(紫杉醇(PaclitaxelPaclitaxel)激素类:激素类:强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、阿
18、那曲唑、依西美坦、阿那曲唑、依西美坦、氟他胺氟他胺杂类:杂类:DDPDDP、CBPCBP、L-OHPL-OHP、PCBPCB、L-ASPL-ASP、DTICDTIC、替莫唑胺替莫唑胺传统分类法传统分类法 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 作用机制分类法作用机制分类法 直接破坏DNA的结构或与DNA结合影响其功能。 包括HN2、CTX等烷化剂,BCNU、CCNU等亚硝脲类药物,MMC、BLM等抗生素和DDP等金属化合物。 影响核酸合成进而影响DNA合成。 包括叶酸拮抗剂MTX,嘌呤类拮抗剂6-MP、6-TG,嘧啶类拮抗剂5-FU、Ara-c、双氟胞苷
19、。MTX在体内与二氢叶酸还原酶结合,阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,导致嘌呤与嘧啶核苷酸合成所需还原型叶酸缺乏。 影响RNA转录。 如Act-D插入DNA,抑制RNA聚合酶的活力,影响RNA的合成。ADM嵌入DNA后使DNA链裂解,阻碍DNA及RNA的合成。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 作用机制分类法作用机制分类法 影响蛋白质的合成。 门冬酰胺是细胞蛋白质合成不可缺少的氨基酸,某些肿瘤细胞如淋巴细胞性白血病细胞不能自行合成门冬酰胺,必须从细胞外摄取。左旋门冬酰胺酶能水解门冬酰胺,使肿瘤细胞蛋白质合成时缺乏门冬酰胺。正常细胞自身能合成门冬酰胺。 影
20、响微管蛋白。 长春花生物碱能抑制微管蛋白的聚合,纺锤丝形成受阻,使有丝分裂停止于中期。 紫杉醇使微管蛋白过度聚合成团块和束状,抑制纺锤丝形成,阻碍有丝分裂。 拓扑异构酶抑制剂。 羟基喜树碱、伊立替康等为拓扑异构酶I抑制剂。DNA复制时,此类药物与拓扑异构酶拓扑异构酶I和DNA形成稳定复合物,而使DNA单链断裂无法重新连接,DNA复制受阻,细胞死亡。 鬼臼毒素类药物如VP16作用于拓扑异构酶拓扑异构酶II,使DNA双链断裂,阻碍DNA复制。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞动力学分类法细胞动力学分类法 细胞周期特异性药物 主要包括抗代谢类药物和
21、有丝分裂抑制剂,如MTX、5-FU、VCR、紫杉醇等。 细胞周期非特异性药物 主要包括烷化剂和抗癌抗生素,如CTX、ADM等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 靶向治疗药物靶向治疗药物 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 化疗的适应证化疗的适应证对化疗敏感的全身性恶性肿瘤,化疗为首选治疗,且部分通过化疗可治愈,如白血病。化疗是综合治疗的重要组成部分,如恶性淋巴瘤、绒癌。在综合治疗中用化疗控制远处转移,提高局部缓解率,如肾母细胞瘤已部分可获治愈。辅助化疗,如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率;新辅助化疗已
22、应用于多种实体瘤的治疗,对缩小手术和放疗的范围,早期控制远处转移都有好处。无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。姑息性治疗,如用化疗缓解上腔静脉综合征。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 化疗化疗禁忌证禁忌证 明显衰竭或恶液质。 骨髓储备功能低下,治疗前白细胞低于3.5109/L、血小板低于80109/L者。 心血管、肝肾功能损害者,禁用大剂量MTX、DDP,肝功能明显障碍者禁用MTX和ADM。如临床上必须使用,则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用ADM,肺功能明显减退者禁用BLM。 严重感染、高热、严重水电解质、酸碱
23、平衡失调者。 胃肠道梗阻者。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择根治性化疗的目的:完全杀灭肿瘤细胞,使患者获得治愈。有效的根治性化疗分两个阶段:第一阶段诱导缓解诱导缓解,达临床完全缓解;第二阶段巩固与强化巩固与强化,继续杀灭肿瘤细胞直达完全治愈。巩固强化后给予免疫治疗可能有助于提高治愈率。根治性化疗应选择: 联合化疗联合化疗。足够的剂量强度足够的剂量强度。足够的疗程足够的疗程。积极预防及处理毒副作用,并给予支持治疗。主要用于经积极化疗有望治愈的肿瘤患者,如绒癌、急淋白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤
24、、睾丸癌等。根治性化疗根治性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择 姑息性化疗:化疗无法根治的恶性肿瘤,化疗目的是延长患者的生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗阻症状。 对化疗部分敏感的肿瘤,治疗后能够延长生存期延长生存期,但不能治愈,可以适当给予积极的化疗:晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等。 如患者体力状况及对化疗的耐受性较差,应权衡治疗与毒副反应的利弊关系(不应追求剂量强度)。过度治疗甚至造成治疗相关的死亡。姑息性化疗姑息性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CE
25、NTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择 化疗敏感性差的肿瘤,化疗能使部分病人获短暂的缓解,生存期延长不明显。姑息治疗以改善生活质量改善生活质量为主,减轻疼痛,缓解压迫或梗阻等并发症,带瘤生存。如原发性肝癌、晚期食管癌、胰腺癌等。 化疗不敏感的晚期肿瘤病人给予最佳支持治疗。 研发新药,改善疗效。 生物靶向治疗药物的研发成功,使晚期非小细胞肺癌、大肠癌患者生存时间延长,而治疗毒性可以耐受。姑息性化疗姑息性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择明确肿瘤的病理诊断和临床分期。肿瘤的诊断要
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